WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Карпычев Юрий Владимирович «Реакции 1,2-дитиолов с изонитрилами и пирролопиразинами» 02.00.03 химические наук

и Д 002.222.01 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского Российской академии наук 119991, Москва, Ленинский проспект, тел. 8(499) 137-13-E-mail: sci-secr@ioc.ac.ru Предполагаемая дата защиты диссертации: 30 октября 2012 года Дата размещения автореферата: 11 сентября 2012 года ФЕД НОЕ ГОС СТВЕННО ДЖЕТНО ДЕРАЛЬН СУДАРС ОЕ БЮД ОЕ УЧРЕ ИЕ НАУК ЕЖДЕНИ КИ ИНСТ ОРГАНИ ОЙ ХИМИ ТИТУТ О ИЧЕСКО ИИ ИМ. Н. Д. ЗЕЛИ О РОССИ Й АКАДЕ НАУК ИНСКОГО ИЙСКОЙ ЕМИИ Н На рукописи а правах р и Ка Юрий Вла вич арпычев Ю адимиров Реакци с изонитр опиразин ии 1,2-дитиолов с рилами и пирроло нами 02 еская хими 2.00.03 – органиче ия АВТ РАТ ТОРЕФЕР диссерт соискание тации на с е ученой степени кандидат к к та химических наук Мос сква – 2012 г.

Работа выполнена тории поли стых гетеро а в лаборат исераазотис оциклов Ин рганической м. Н. Д. Зел РАН нститута ор й химии им линского РА НАУЧНЫ Ь: Доктор хим наук, профе лаб.

ЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ мических н ессор, зав.л Лаборатор раазотисты рии полисер ых гетероцикл й ИОХ РАН лических соединений Н Ракитин О Олег Алексеевич ОФИЦИА ОППОНЕНТ мических н рии АЛЬНЫЕ О ТЫ Доктор хим наук, в.н.с. Лаборатор кинетики т ого разложе Ф РАН термическо ения ИПХФ Шастин А ладимиров Алексей Вл вич Доктор хим наук, в.н.с Л мических н Лаборатории гетероцикл й ИОХ РАН лических соединений Н Ширинян Зармикови н Валерик З ич ВЕДУЩА ИЗАЦИЯ Новосибир титут орган АЯ ОРГАНИ рский Инст нической химии им. Н. Н. Воро бирского о ожцова Сиб отделения Российской Академи ии Наук

Защита ди и состоится 30 октября а в 10 : 00 н ии диссерт о иссертации я 2012 года на заседани тационного совета Д 0 уте органич мии им. Н. Д. Зелинс у 002.222.01 в Институ ческой хим ского РАН по адресу Москва, 119991, Лен роспект, д. нинский пр 47.

С диссертацией мож миться в би ИОХ РАН.

жно ознаком иблиотеке И Авторефер ан 12 сентя года.

рат разосла ября 2012 г Ученый се екретарь диссертац овета ционного со Д 002.222.01 ИОХ РА АН доктор хим наук Л. А. Ро я мических н одиновская

Актуальность проблемы.

Сера относится к весьма распространённым химическим элементам, среднее содержание в земной коре 0,05 % по массе, в воде морей и океанов 0,09%, и участвует в кругообороте в природе, проходя последовательные превращения неорганических соединений в органические.

1,2-Дитиолы являются ценными синтонами для получения широкого ряда других серосодержащих гетероциклических систем. Сложная химия этих соединений, выступающих в качестве электрофилов и 1,3-диполей, позволяет получать производные, как с сохранением 1,2-дитиольного цикла, так и с трансформацией его в другие гетероциклические системы и ациклические производные. Известно, что 1,2-дитиол-3-тионы способны вступать в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения в качестве диполярофилов. На основе этого был получен ряд новых серосодержащих гетероциклических систем. В то же время для изонитрилов и пирролопиразинов, имеющих в своем составе C=N кратную связь, характерно циклоприсоединение к 1,3-диполям и соединениям, содержащим кратные связи. При этом изонитрилы вступают в реакции циклоприсоединения как по кратной C=N связи, так и в качестве карбена с вовлечением в образование цикла только атома углерода.

Пирролопиразины, содержащие C=N кратную связь, можно рассматривать как циклические имины, а для иминов также свойственны реакции циклоприсоединения.

Однако до наших работ реакции 1,2-дитиолов с изонитрилами и пирролопиразинами оставались практически не изученными. В случае взаимодействия 1,2-дитиол-3-тионов, -3онов и -3-иминов с изонитрилами мы предполагали получить соединения, содержащие четырёхчленные гетероциклы: 1,3-дитиетаны, 1,3-оксатиетаны и 1,3-тиазетидины, соответственно, а с пирролопиразинами - соединения, содержащие пятичленные гетероциклы: 1,4,2-дитиазолы, 1,3,4-оксатиазолы и 1,2,4-тиадиазолы, соответственно. В связи с этим, исследование реакций 1,2-дитиолов с изонитрилами и пирролопиразинами для синтеза новых серосодержащих гетероциклических соединений, обладающих полезными физическими и биологическими свойствами, безусловно, является важной и актуальной задачей.

Цель работы.

Основная цель диссертационной работы состояла в исследовании реакций 1,2дитиолов с изонитрилами и пирролопиразинами и создании на их основе новых гетероциклических систем, полезных в синтетическом и прикладном плане.

Научная новизна и практическая ценность работы.

Систематически исследованы превращения 1,2-дитиолов, содержащих в третьем положении тионную, кетонную или иминную группу, с изонитрилами и пирролопиразинами, и показано, что эти реакции приводят к неизвестным ранее гетероциклическим систем.

В результате изучения взаимодействия 1,2-дитиол-3-тионов и 1,2-дитиол-3-иминов с изонитрилами разработан метод синтеза труднодоступных 1,3-дитиетанов и 1,3тиазетидинов. Изучена термическая стабильность данных соединений и показано, что 1,3дитиетаны являются устойчивыми в твердом виде, а в растворе склонны к диссоциации на исходные соединения при нагревании, в то время как 1,3-тиазетидины термически устойчивы.

Впервые показано, что 1,2-дитиол-3-оны вступают во взаимодействие с изонитрилами и при этом происходит внедрение атома углерода изонитрильной группы вместо атома серы S(2) в дитиольном кольце с образованием 2-иминотиофен-3-(2Н)-онов.

Исходя из результатов исследований, предложены механизмы взаимодействия 1,2дитиол-3-тионов, -3-онов и -3-иминов с изонитрилами.

Открыто неизвестное ранее превращение 1,2-дитиол-3-тионов и 1,2-дитиол-3-онов под действием 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина в соответствующие 1,3-тиазин-4-тионы и 1,3-тиазин-4-оны. Показано, что в этих реакциях 1,2-дитиол-3-оны более реакционноспособны, чем 1,2-дитиол-3-тионы.

Установлено, что при взаимодействии конденсированных 1,2-дитиол-3-тионов с 1метил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразином или 2-метилпиридинами образуются 1,2-дитиол3-илидены.

Реакцией неконденсированных 1,2-дитиол-3-тионов с 1-метил-3,4дигидропирроло[1,2-а]пиразином получена новая гетероциклическая система – 5,6-дигидро8Н-пиридо[1,2-a]пирроло[2,1-c]пиразин.

Апробация работы Результаты диссертационной работы были представлены на IX Научной школеконференции по органической химии (Москва, 2006), 23 Международном симпозиуме по химии серы (ISOCS-23) (Москва, 2008), III Молодежной конференции ИОХ РАН, (Москва, 2009), Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н. Д. Зелинского, (Москва, 2009), IV Молодежной конференции ИОХ РАН, (Москва, 2010), 24 Международном симпозиуме по химии серы (ISOCS-24) (Флоренция, 2010), Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011), Международном конгрессе по гетероциклической химии (ICHC-23) (Глазго, 2011).

Публикации Содержание диссертации изложено в шести статьях и девяти тезисах в сборниках докладов научных конференций.

Структура и объём работы Диссертация изложена на 181 странице и состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы, приложения. Первая глава представляет собой литературный обзор и посвящена свойствам 1,2-дитиолов. Во второй главе обсуждаются результаты исследования реакций 1,2-дитиолов с изонитрилами и пирролопиразинами. Третья глава содержит описание эксперимента. Список литературы включает 133 наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Настоящий раздел диссертации посвящен анализу результатов, полученных при исследовании реакций 1,2-дитиолов с изонитрилами и пирролопиразинами, а также изучению некоторых свойств полученных соединений.

1. Реакции 1,2-дитиолов с изонитрилами.

1.1. Реакции 1,2-дитиол-3-тионов с изонитрилами.

Ранее было показано, что реакция кетотиона 1 с изонитрилом 2d приводит к имино1,3-дитиетану 3d. Однако точно строение продукта 3d доказано не было, кроме того не были получены данные по области применения этой реакции и по устойчивости имино-1,3дитиетанов.

В связи с этим кетотион 1 был исследован нами в реакции с изонитрилами различного строения. Оказалось, что успех этой реакции зависит от строения изонитрила, так изонитрилы 2a-e легко вступают в реакцию с кетотионом 1, образуя соответствующие имино-1,3-дитиетаны 3a-e с выходами от умеренных до высоких.

Следует отметить, что все заместители R в изонитрилах 2a-e имеют константу Тафта I со значениями от 0.12 до 0.23. В то же время изонитрил 2f (R=CH2Ph), содержащий более донорный заместитель - бензильную группу (I = 0.03), не реагирует с дитиолтионом 1.

Мы ввели во взаимодействие с изонитрилами 2a-e ряд 1,2-дитиол-3-тионов (Рис. 1).

Оказалось, что строение 1,2-дитиол-3-тиона также влияет на возможность образования из него 1,3-дитиетана, причем главным фактором для успешного протекания реакции является наличие в исходной молекуле электроноакцепторных групп и сохранение ее ароматичности.

Рисунок 1.

Моноциклические дитиолтионы 4 и 5, содержащие в молекуле электроноакцепторные атомы хлора (I=0.47) и фенилтиогруппу (I=0.31), взаимодействуют с изонитрилами 2a-d с образованием 1,3-дитиетанов 17a-d и 18a-d, соответственно.

Интересные результаты были получены с дитионом бис[1,2]дитиоло[1,4]тиазина 11: в реакцию могли вступить оба 1,2-дитиол-3-тионных цикла. Однако, исследование реакции показало, что образуются продукты присоединения только одной изонитрильной группы - 1,3-дитиетаны 19b,d,e с выходами 39-61%.

Дитиолтионы 6 и 7, содержащие в молекуле менее электроноакцепторную фенильную группу (I=0.12), не взаимодействуют с изонитрилами 2b, d, e. Конденсированные дитиолтионы 8 - 10, 12 - 16 также не взаимодействуют с изонитрилами 2a-e. Эти результаты вполне коррелируют с описанными выше. Так, дитиолтион 8 содержит электронодонорный метиленовый фрагмент (I= – 0.02) у дитиольного кольца. 1,2-Дитиол-3-тионы 9, 10, 12, не реагируют, по-видимому, из-за потери ароматичности циклов.

Нами было обнаружено необычное поведение 1,3-дитиетана 18d в растворах. В ИКспектре раствора 1,3-дитиетана 18d в хлороформе была отмечена полоса поглощения ________________________ Соединения 14-16 любезно предоставлены проф. ВГУ, д.х.н. Х. С. Шихалиевым, за что автор выражает ему глубокую благодарность.

изонитрильной группы (2148 см–1) изонитрила 2d, которая отсутствовует в ИК-спектре 18d в твердом виде в KBr. Оказалось, что при выдержке 0,05M раствора 18d в хлороформе при 25 °C в течение 24 ч образуется равновесная смесь исходных - тиона 5 и изонитрила 2d в количестве 14% каждый и остается 72% дитиетана 18d. При охлаждении этого раствора до – 20 °C и выдерживании при этой температуре в течение 1 недели равновесие полностью смещается в сторону 1,3-дитиетана 18d. Вместе с тем, по данным ТСХ при кипячении раствора дитиетана 18d в хлороформе его пятно исчезает в течение 10 мин, и равновесие полностью смещается в сторону образования соединений 5 и 2d.

Данное равновесие было изучено с помощью метода ЯМР 1Н в условиях аналогичных 18d и для ряда других 1,3-дитиетанов (Таблица 1). Анализ полученных данных показывает, что чем выше значение константы Тафта I имеет заместитель в изонитриле, тем устойчивее получается 1,3-дитиетан.

Таблица 1. Количество 1,3-дитиетана в равновесной смеси 1,2-дитиол-3-тион (1, 4, 5)изонитрил (2)-1,3-дитиетан (3, 17, 18) после 24 часов при 25 °C в хлороформе.

Исходные соединения Количество Продукт Изонитрил(I) дитиолтион 1,3-дитиетана (%) 1 3a 2a (0.20) 4 17a 5 18a 1 3b 2b (0.12) 4 17b 5 18b 1 3c 2c (0.12) 4 17c 5 18c 1 3d 2d (0.23) 4 17d 5 18d Для подтверждения образования 1,2-дитиол-3-тионов из 1,3-дитиетанов мы исследовали реакцию дитиетана 3d с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД). Известно, что дитиолтион 1 взаимодействует с ДМАД, давая 1,3-дитиол 20a. Мы показали, что 1,3-дитиетан 3d реагирует с ДМАД аналогично 1,2-дитиол-3-тиону 1 с образованием того же продукта 20a.

CO2Me CO2Me e N Tos S S S O O CO2Me N N N S S , 10мин н N S S + :C + + CO2Me e S S Tos S S S S S S ДМАД 2d 3d 20a O S ДМ МАД N S S S S S Структура о одного из 1,3ди была ончательно итиетанов, 18d, б око о ус а ощью А становлена с помо данных РСА (Р 2 ь е Рисунок 2). Стоит отметить наличие пр в екулярного контакта рочного внутримоле о а S...S (2.901(4) ), связ о атом S(4) зывающего ) с S(3) атомо иетанового цикла (см.

ом 1,3-дити.

Ри ис. 2). ** Мы предполага что об е п аем, бразование 1, нов a кает к,3-дитиетан 23a протек как со ное соединение атома огласованн прис е а уг ной ы - глерода изонитрильн группы по эндо Рисунок 2. Общий вид соединения 8d, и экзо-цикл з лическим атомам серы через иллюстрир образовани рующий ие че тровое пе е етырехцент ереходное состояние внутримол го S...S- кон лекулярног нтакта.

2.

N S S R:C N RR1 R1 S R S :C N R3 S :

+ R2 S R2 S R 22 23a Так образ изуче нам реакция 1,2-дити ов нитрилами ким зом, енная ми я иол-3-тионо с изон и позволяет сравнител прост получать малодост ы, е м т льно то ь тупные 1,3-дитиетаны которые при этом являются достаточно ными в твер, но склонн оциации на е о стабильн рдом виде, ны к диссо а исходные соединени ре при нагр ия в раствор ревании.

_________ _______ __________ ** РСА вып рудниками И Н им А.Н. Н к.х.н., н.с. Не Ю.В. и полнен сотр ИНЭОС РАН Несмеянова к Нелюбиной Ю д.х.н., в.н.с. К.А., за что автор выра лубокую бла ь.

. Лысенко К ажает им гл агодарность 1.2. Реакции 1,2-дитиол-3-онов с изонитрилами.

Нами была детально исследована реакция 1,2-дитиол-3-она 20a с изонитрилом 2c.

Проведение процесса в полярных растворителях таких, как этанол, ДМСО и ацетонитрил приводило к разложению исходных веществ. Кипячение в малополярных растворителях - СCl4 и бензоле, приводило к продукту 24ac с выходом 73% и 51%, соответственно. Таким образом, СCl4 оказался наиболее подходящим растворителем для проведения реакции между 1,2-дитиол-3-онами и изонитрилами. Соединение 24aс имеет брутто формулу C22H18N2O6S5, и является продуктом присоединения изонитрила 2с к дитиолону 20a с отщеплением атома серы в виде изотиоцианата 25с.

С целью выяснения влияния строения изонитрилов на возможность образования молекулы иминотиофенона из 1,2-дитиол-3-онов, мы ввели во взаимодействие с 1,2-дитиол3-онами ряд изонитрилов. Было показано, что изонитрил 2c, содержащий электронодонорную метоксигруппу наиболее быстро реагирует с 1,2-дитиол-3-онами 20a-c, время реакции составило 1 час, в то время как реакция между 1,2-дитиол-3-онами 20a-c и изонитрилом 2a, содержащим электроноакцепторную NO2-группу, идет в 30 раз дольше.

Таким образом, показано, что присутствие электронодонорной группы в бензольном кольце арилизонитрила существенным образом ускоряет реакцию (Таблица 2).

Таблица 2. Выходы соединений 24aa-24cc, 24ag при реакции в CClR, выход, % X Условия реакции -OMe -OEt -Ph 4-NO2C6H4 24aa, 75 24ba, 72 24ca, 66 Кипячение, 30 ч Ph 24ab, 71 24bb, 71 24cb, 73 Кипячение, 6 ч 4-MeOC6H4 24ac, 73 24bc, 69 24cc, 72 Кипячение, 1 ч С(CO2Et)=CHNMe2 24ag, 79 — — 25 °C, 1ч На примере 1,2-дитиол-3-она 20a мы изучили также реакционную способность неароматических изонитрилов 2d-g. Показано, что только изонитрил 2g, у которого изонитрильная группа сопряжена с двойной связью, также как и ароматические изонитрилы, взаимодействует с 1,2-дитиол-3-оном 20a при комнатной температуре в CCl4 за 1 час с образованием продукта 24ag с высоким выходом (79%) (Таблица 2). Алифатические изонитрилы 2d-f (X=CH2Tos (d), CH2CO2Et (e), CH2Ph (f)), в отличие от ароматических изонитрилов 2a-c и изонитрила 2g, оказались инертными по отношению к 1,2-дитиол-3-ону 20a при комнатной температуре в CCl4. Кипячение смеси изонитрилов 2d-f с 1,2-дитиол-3оном 20a в CCl4, в течение нескольких часов приводит к разложению исходных соединений.

Нами установлено, что строение 1,2-дитиол-3-онов также влияет на исход реакции.

Так, 1,2-дитиол-3-он 26 не взаимодействует с изонитрилом 2c при 25 °C, реакция идет только при кипячении в CCl4 и приводит к иминотиофенону 28. 1,2-Дитиол-3-он 27 реагирует с изонитрилом 2с уже при 25 °C и в течение 30 часов образует иминотиофенон 29.

Проведение реакции дикетона 30 с двумя эквивалентами изонитрила 2c до исчезновения изонитрила по ТСХ за 20 часов приводило к смеси монотиофенона 31c (41%), бис(тиофенона) 32c (7%) и исходного бис(1,2-дитиол-3-она) 30 (7%). При реакции монотиофенона 31c с двумя эквивалентами изонитрила 2c за 48 часов образуется продукт бис-замещения 32c с умеренным выходом (45%). Аналогичным образом реагирует дион 30 и изонитрилом 2g. При введении в реакцию с бис-дитиолоном 30 четырёх эквивалентов изонитрила 2c образуется продукт бис-замещения 32c с низким выходом (18%), но сопоставимым с общим выходом 32c при двустадийном синтезе.

Структура им нона c минотиофен 31c бы ательно по на методом ыла оконча одтвержден м РСА (Рисунок 3).

Аром е изонитрил b матические лы 2a и 2b пр реакции с бис(1,2, ри и 2-дитиол-3-оном) 30, ка чае с 1,2-ди нами 20a-c, ак и в случ итиол-3-он, ок тивными. Так, при казались менее акт и пр между нитрилами роведении реакции м изон и Рис М ная 2a 2b и бис(1,2-дит м) и сунок 3. Молекулярн a, б тиол-3-оном 30 при структура c 25 бразование продук е а иминотиофенона 31c 5 °C, об е ктов не наблюдало к с(1,2-дитио 0 с двумя м зонитрилов ось. При кипячении в ССl4 бис ол-3-она) 30 молями из в 2a, 2b обр ись только п монозамещ и 31b, соотв о.

разовывали продукты м щения 31a и ветственно O O O O O N N 2a,b (2моля) CCl4 кипячение 4, S S S N N a -NO2C6HR=4S S S -S R SCN S S R S S b R=Ph 25a,b, 95-98% 31a 30, 1моль, 3ч, 9% % 31b, 1ч, 6% Так образо можно сказать, что реак с ть ошению к ким ом, о кционная способност по отно к изонитрил ктов монопр ния 31a-c, g ниже, чем а 30.

лам продук рисоединен м дикетона Сра еакционной способно 1,2-дитиол-3-ти и со ющих авнение ре й ости ионов оответствую 1,2дитиол-3-о пока то роявляют схожие за ности, яющие на онов азывает, чт они пр акономерн влия а способнос их взаи ия итрилами. Так, 3H-бензо-1,2-ди н сть имодействи с изони итиол-3-он 33 и 3H[1,2]-дитиоло[3, ин-3-он 34 (Рису 4), как и,4-b]пириди унок и соотв ие тиол-3-тион 9 и 1 не вст о ветствующи 1,2-дит ны 10, тупают во взаим е рилами. В то же вре 1,2-дит ы модействие с изонитр емя тиол-3-оны 30 и 26, соответ е ол-3-тионам 1, 11 и 5, которые тствующие 1,2-дитио м 5 е Рисунок 4 образуют дитиет ируют с изонитрилам т отметить, 4 таны, реаги ми. Следует, что 1,2-ди оны легче в лами, чем 1 -3-оны.

итиол-3-тио вступают в реакции с изонитрил 1,2-дитиолЭти данные позволили нам пред ция тиол-3-тионов и 1,2и п дположить, что реакц 1,2-дит дитиол-3-о с изонитрилам несмотр на разн конеч проду мож носить онов ми, тря ные чные укты, жет ь общий хар п адии. Мы с то 1,2-дити рвом этапе рактер на первой ста считаем, чт иол-3-оны 21b на пер е реакции с лами модействую аналоги итиол-3-тио путё реакции с изонитрил взаим ют ично 1,2-ди онам, ём и циклоприс я ованием че нного роцикла (в данном случае 1,3соединения с образо етырехчлен гетер в с оксотиетана 23b), который, по-видимо являе несто и, в свою очередь, в ому, ется ойким о в результате отрыва молекулы изотиоц 2 т щаться в ключевой е ы цианата 25, может превращ й интермедиат – кетен 35. Взаимодействие кетена 35 со второй молекулой изонитрила приводит к образованию иминотиофенонов 36 путём [4+1] циклоприсоединения.

Таким образом, нами впервые было показано, что при взаимодействии 1,2-дитиол-3онов как конденсированных 20a-с и 30, так и моноциклических 26 и 27 c ароматическими изонитрилами 2a-c, а также с 2g, у которого изонитрильная группа сопряжена с двойной связью, происходит необычное, не описанное ранее, внедрение атома углерода изонитрильной группы вместо второго атома серы дитиольного цикла с образованием 2иминотиофен-3(2Н)-онов.

1.3. Реакции 1,2-дитиол-3-иминов с изонитрилами.

Продолжая изучение реакции 1,2-дитиолов с изонитрилами, мы исследовали взаимодействие 1,2-дитиол-3-иминов с изонитрилами. 1,2-Дитиол-3-имин 37 был исследован нами в реакции с различными изонитрилами. Показано, что результат реакции в значительной мере зависит от строения изонитрила. Так, изонитрил 2c содержащий в бензольном кольце электронодонорную метоксигруппу, вступает в реакцию с 1,2-дитиол-3имином 37 при кипячении в бензоле, образуя имино-1,3-тиазетидин 39 с умеренным выходом. Изонитрилы, не содержащие донорных заместителей, такие как 2a, b (X = 4NO2C6H4 (a) и Ph (b)), и не сопряжённые с бензольным кольцом, такие как 2d-f (CH2Tos (d), CH2CO2Et (e), CH2Ph (f)), оказались менее активными в отношении 1,2-дитиол-3-имина 37 и не взаимодействуют с ним. В свою очередь, строение 1,2-дитиол-3-имина также влияет на возможность его взаимодействия с изонитрилом с образованием 1,3-тиазетидина.

Активными оказались арилимины, содержащие электроноакцепторную нитрогруппу в ароматическом ядре. Так, 1,2-дитиол-3-имин 38 так же, как и 37 реагирует при кипячении в бензоле с изонитрилом 2с с образованием 1,3-тиазетидина 40 с умеренным выходом.

В то же время моноциклические 1,2-дитиол-3-имины 41, 42 и конденсированный 1,2дитиол-3-имин 43 (Рис. 5), у которых ароматическое кольцо при иминной группе не содержит акцепторной группы, не взаимодействуют с изонитрилом 2c ни при комнатной температуре, ни при кипячении в бензоле.

N N Cl O Таким образом, нами впервые показано, что S S S S взаимодействие 1,2-дитиол-3-иминов 37, 38 с R PhO2S 41 R=Cl изонитрилом 2c протекает аналогично взаимодействию 42 R=PhSOРисунок 5. 1,2-дитиол-3-тионов с изонитрилами и приводит к образованию 1,3-тиазетидинов. Следует отметить, что в литературе известно лишь несколько методов синтеза 1,3-тиазетидин-2-иминов, причём все они требуют использования труднодоступных исходных: кетениминов, тиокетенов и диметилдитионоксалата.

Предлагаемая нами реакция успешно дополняет известные методы.

1.4. Общность механизмов реакций 1,2-дитиол-3-тионов, 3-онов, 3-иминов с изонитрилами.

Мы предполагаем, что механизм взаимодействие 1,2-дитиол-3-тионов, -3-онов, -3иминов с изонитрилами имеет общность – реакция во всех случаях идёт путём [1+3] циклоприсоединения изонитрила с образованием четырёхчленных гетероциклов 21a-c 1,3дитиетанов, 1,3-оксатиетанов, 1,3-тиазетидинов, соответственно. Однако, природа заместителя X в положении 3 1,2-дитиольного цикла существенным образом влияет на конечный результат реакции. 1,2-Дитиол-3-тионы (X = S) реагируют с образованием 1,3дитиетанов, причем реакция является обратимой: в растворе устанавливается равновесие между 1,3-дитиетаном, 1,2-дитиол-3-тионом и изонитрилом. 1,2-Дитиол-3-имины (X = NR4) реагируют с изонитрилами необратимо, с образованием 1,3-тиазетидинов. В случае 1,2дитиол-3-онов (X = O) реакция протекает далее с присоединением другой молекулы изонитрила и отщеплением молекулы изотиоцианата с образованием иминотиофенонов 44.

Таким образом, нами впервые изучены реакции 1,2-дитиолов с изонитрилами и показано, что они приводят к различным гетероциклическим соединениям.

2. Реакции 1,2-дитиолов с пирролопиразинами.

Пирролопиразины, так же как и изонитрилы содержат C=N кратную связь, но они не являются скрытыми карбенами и для них свойственно только присоединение по связи C=N.

При изучении реакции 1,2-дитиолов с пирролопиразинами нами впервые показано, что 1,2дитиолы м ировать с соединения жащими им =N фрагмен о могут реаги с ями содерж минный C= нт. Однако получивш укты отлич ых и в отли одуктов ре шиеся проду чаются от ожидаемы ичие от про еакций 1,2дитиолов с изонитри вляются пр реакций ци единения.

илами не яв родуктами р иклоприсое 2.1. Реакции 1,2-дитиол в с пиррол ами.

л-3-тионов лопиразина 2.1.1. Реакци 1,2-дит онов пирроло[1,2 ином с ии тиол-3-тио с 3,4-дигидроп 2-а]пирази 45 с образова анием 1,3-тиазинов.

Нам было исследова взаим а 4-дигидроми ано модействие 1,2-дитиол-3-тиона 9 с 3,4 пирроло[1 П ении в бен и пиридине, или при 1,2-а]пиразином 45. При кипяче нзоле, ацетонитриле и и нагревани C в ДМСО, сульфолан МФА данна Д е ии до 95 °C не или ДМ ая реакция не идёт. Добавление сераотним ентов, таки фенилфосф т, трифенилсурьма, и мающих аге их как триф фин, триметилфосфит и фенилсуль трия также не привел мому продукту. Испо е основных ьфинат нат ло к желаем ользование х триэтилам и пир зина р ствовало успешному мина рролопираз 45 в качестве растворителя способс у у протекани и. Исходя и элементног льных хара, ию реакции из данных э го анализа и спектрал актеристик, продукту р ыла припис тура 1,3-тиазин-4-тиона 46.

реакции бы сана структ I) N(Et)3, 89° 2дня °С, II) N S S N 25°С, 3дня N N I) 40% + S II) 64% N N S S 45 Окон структура 1,3-тиазиннчательно с 1 4- оказана с помощью -тиона 46 была до ю да А (Рисунок 6).

анных РСА Мы показали, что выде 1,2ержка ди иона 9 при 25 °C в итиол-3-ти в пи 45, который ирролопиразине й ис ся естве створителя, спользуетс в каче рас, Рисунок 6. Мол ра лекулярная структур яв о ыми виями я вляются оптимальны услов для тиазинтио она 46.

получения она 46 с ма ым выходом я тиазинтио аксимальны м.

Изу иол-3-тион олопиразин казало, что учение взаимодействия 1,2-дити нов с пирро ном 45 пок о оптимальн ия реакции конечного продукта существенн ом зависят ные услови и и выход к с ным образо т от строен исходн 1,2-ди иона. рованных ( 10, 14- 47) и ния ного итиол-3-ти Ряд конденсир (9, -16, и моноциклических (6, 7) 1, 3-тионов были вве ействие с (,2-дитиол-3 едены во взаимоде с пирролопи ди итиол-3-тио наиб реа пособными иразином 45. Сред 1,2-ди онов более акционносп и оказались соединени содерж элек епторный фрагмент при 1,2-ди м ия, жащие ктроноакце итиольном цикле.

Реакция между 1,2-дитиол-3-тионом 55, в котором акцепторная карбонильная группа сопряжена с 1,2-дитиольным циклом, и пирролопиразином 45 при комнатной температуре завершается всего за один час с образованием конденсированного 1,3-тиазин-4-тиона 56 с выходом 49%. Оказалось, что соединение 55 в отличие от других 1,2-дитиол-3-тионов реагирует с пирролопиразином 45 даже при кипячении в бензоле, образуя конечный продукт 56 с более высоким выходом (61%).

При реакции пирролопиразина 45 с 1,2-дитиол-3-тионами, содержащими в четвёртом положении 1,2-дитиольного цикла атом хлора, при комнатной температуре в среде пирролопиразина 45, происходит разложение исходного 1,2-дитиол-3-тиона. На примере 1,2дитиол-3-тиона 57 нами была исследована реакция с пирролопиразином 45 в присутствии сераотнимающих агентов. Оказалось, что взаимодействие в присутствии трифенилфосфина или триметилфосфита в ацетонитриле – приводит к тиазинтиону 58, хотя и с низкими выходами 31% и 38%, соответственно.

При кипячении в ацетонитриле в присутствии триметилфосфита в качестве сераотнимающего агента 1,2-дитиол-3-тионы 5, 59, 60 в реакции с пирролопиразином образуют 1,3-тиазин-4-тионы 61-63 с низкими выходами.

Полученные данные позволяют сделать предположение, что при проведении реакции 1,2-дитиол-3-тионов с пирролопиразином 45 в разных условиях: без сераотнимающего агента или в его присутствии, отщепление атома серы происходит на разных стадиях и образование 1,3-тиазин-4-тионов протекает по разным механизмам. Возможно, что одним из промежуточных соединений в реакции 1,2-дитиол-3-тионов с пирролопиразином 45 при добавлении сераотнимающих агентов является четырехчленный тиет-2-тион, представитель редкого класса гетероциклических соединений. Следует отметить, что такого рода превращения, как и сами тиет-2-тионы, в литературе ранее описаны не были.

С целью изучения возможности образования тиет-2-тионов нами были исследованы реакции 1,2-дитиол-3-тионов с сераотнимающими агентами, такими как триметилфосфит и трифенилфосфин. Было установлено, что 1,2-дитиол-3-тионы 6-10, 14-16, 47 при кипячении с сераотнимающими агентами остаются без изменений. В реакциях 1,2-дитиол-3-тионов 5, 55, 59, 60 с сераотнимающими агентами происходит разложение исходных веществ. Тиет-2-тион нам удалось выделить только на примере реакции с 1,2-дитиол-3-тионом 57. При реакции с трифенилфосфином выход тиет-2-тиона 64 оказался очень низким (5%), а оптимальным оказалось использование триметилфосфита, в этом случае выход тиеттиона 64 составил 92%, причём тиет-2-тион 64 неожиданно оказался устойчивым соединением.

S Cl S CH3CN, PRCl кипячение, 5ч S S S S -R3PS PPh3 5% S N P(OMe)3 92% N Нами показано, что тиет-2-тион 64 вступает в реакцию с пирролопиразином 45 при кипячении в ацетонитриле с образованием тиазинтиона 58 с выходом 95%. Следует отметить, что 1,2-дитиол-3-тион 57 в данных условиях не вступает в реакцию с пирролопиразином 45.

Специальным опытом показано, что если сначала перевести 1,2-дитиол-3-тион кипячением его с триметилфосфитом в ацетонитриле в тиеттион 64, а затем, не выделяя его, добавить пирролопиразин 45, то конечный тиазинтион 58 образуется с выходом 90%. Таким образом, мы показали, что тиет-2-тион 64 является промежуточным продуктом при образовании 1,3-тиазин-4-тиона 58 из 1,2-дитиол-3-тиона 57.

Мы считаем, что без сераотнимающих агентов реакция начинается с атаки атома углерода в положении 3 1,2-дитиол-3-тиона 21a неподелённой парой электронов атома азота, с дальнейшим отрывом атома серы и образованием тиазинового кольца 68 (путь A). В ряде случаев нуклеофильности имина 45 не хватает для раскрытия 1,2-дитиольного цикла, и в этом случае, при использовании сераотнимающего реагента (Ph3P, (MeO)3P), сначала происходит отщепление атома серы от 1,2-дитиола 21a в виде соответствующего сульфида и образование тиеттиона 69. В дальнейшем может происходить раскрытие тиетана 70 и образование тиазинового цикла соединения 68 (путь B).

2.1.2. Реакции 1,2-дитиол-3-тионов с 1-метил-3,4-дигидропирроло[1,2а]пиразином 71 с образованием 1,2-дитиол-3-илиденов.

С целью расширения ряда тиазинтионов, в реакцию с 1,2-дитиол-3-тионами был введён метилпирролопиразин 71. Однако оказалось, что в этом случае реакция протекает совершенно в другом направлении. При взаимодействии пиридиндитиолтиона 10 с метилпирролопиразином 71 происходит образование нового продукта, сопровождающееся выделением сероводорода, который фиксировали по почернению свинцовой индикаторной бумаги. Соединение 72, исходя из данных элементного анализа и спектральных данных, со 1,2-д лиденовый одержит дитиол-3-ил й фрагмент. Окончат а ф тельно структура со доказана с помощью оединения 72 была д ю да А (Рисунок 7).

анных РСА Ранее ные реакци и е аналогичн ии не были Рис М ная сунок 7. Молекулярн оп л. Детальное изучение писаны в литературе. е структура л-3-илиден а 1,2-дитиол на 72.

эт реакц позв ам и той ции волило на найти оптимальн услов получе дитио а пячение и в в ные вия ения олилидена 72 - кип исходных веществ в ацетонитр сутствии тр на.

риле в прис риэтиламин S N CH3CN, NEt3, кипяч 5ч чение, N N S S + N -H2S S S N N N 10 71 7, 67% Дан усло были распростр а итиол-3-тио Так, нные овия ранены на ряд других 1,2-ди онов., бензодити в ствует с ме лопиразино то заметно иолтион 9 взаимодейс етилпиррол ом 71 за 12 часов, чт о медленней по сравнению с пиридинди ом л-3-тионый й итиолтионо 10, у которого 1,2-дитиол й фрагмент конденсир ктроноакце пиридиновым циклом рован с элек епторным п м.

S N CH3CN, N, кипяче 12ч NEt3 ение, N N S S + N S -H2S S 9 71, 61% С 1,2-дитиол м держащим электрон рную бонильную л-3-тионом 55, сод ноакцептор карб ю группу, м олопиразин 71 реаг г олее ких иях и метилпирро н гирует в гораздо бо мягк услови - при комнатной температ в бензоле с д ламина. Пр проведении этой й туре добавлением триэтил ри й реакции в ацетонитр уется смесь зделимых п риле образу ь труднораз продуктов.

O S O N N C6H6, NEt3, 25°C, 1час ° + N S S N -H2S S S 55 71, 53% При кипячен 1,2-ди она онный фрагмент не и нии итиол-3-тио 14, в котором дитиолтио е сопряжён с электрон рным цикл илпирролоп онитриле в ноакцептор лом, с мети пиразином 71 в ацето в присутств триэти б елены лько щества. Од при вии иламина были выде тол исходные вещ днако и длительно выдерж 1,2-ди иона в ирролопира 71, который ой жке итиол-3-ти 14 в метилпи азине й используе створитель, образуетс иол-3-илиде ходом 40%.

ется как рас ся 1,2-дити ен 75 с вых 2.1.2.1. Реакции 1,2-дитиол-3-тионов с 2-метилпиридинами с образованием 1,2-дитиол-3-илиденов.

Мы предположили, что данная реакция является характерной для соединений, содержащих метильную группу в -положении к атому азота гетероцикла, например 2метилпиридинов. Действительно, нами впервые показано, что 2-метилпиридины могут вступать в реакцию с конденсированными 1,2-дитиол-3-тионами 9 и 10, при кипячении в соответствующем метилпиридине, который использовался в качестве растворителя.

Пиридинодитиолтион 10 в реакции с 2,4,6-коллидином 76a, также как и в реакции с метилпирролопиразином 71, оказался более активным, чем бензодитиолтион 9 (Таблица 3).

Таблица 3. Условия реакции 1,2-дитиол-3-тионов 9 и 10 с 2-метилпиридинами и выходы 1,2-дитиол-3-илиденов 77 и 78.

X R1 R2 Условия реакций Выход CH Me Me 171 °С, 32 часа 77a, 65% Me Me 171 °С, 7 часов 78a, 60% N Me H 144 °С, 59 часов 78b, 76% H H 127 °С, 90 часов 78c, 53% В случае 4-пиколина, когда метильная группа находится не в -положении пиридинового цикла, целевой продукт не образуется, а происходит разложение исходного 1,2-дитиол-3-тиона 10.

Таким образом мы показали, что при реакции конденсированных 1,2-дитиол-3-тионов с соединениями содержащими метильную группу в -положении к атому азота гетероцикла, такими как метилпирролопиразин 71 и 2-метилпиридины 76a-c, образуются 1,2-дитиол-3илидены.

Данные РСА для продуктов 72, 73 и 78a показывают, что расстояние между атомами N1 и S2 (1.778 (72), 1.770 (73), 2.433 (78a)) значительно меньше суммы Ван-дерВаальсовых радиусов (3.34 ), и близко к длине одинарной связи N-S. Это указывает на то, что между атомами N1 и S2 есть существенное взаимодействие близкое к образованию связи N-S.

Таким образом, нами открыто не описанное ранее превращение 1,2-дитиол-3-тионов в 1,2-дитиол-3-илидены при реакции с соединениями, содержащими активированную метильную группу.

Образование 1,2-дитиол-3-илиденов можно объяснить тем, что для метилпирролопиразина и метилпиридинов возможно существование енаминой формы (71’ и 76a’-c’) и в качестве нуклеофила может выступать не только атом азота, но и атом углерода метильной группы.

Ключевой стадией так же, как и в случае образования 1,3-тиазинов, является, повидимому, нуклеофильная атака по атому углерода в положении 3 дитиольного цикла, в данном случае атомом углерода метильной группы, с дальнейшим отщеплением сероводорода из промежуточного соединения 81 и образованием 1,2-дитиол-3-илиденового фрагмента. Тот факт, что 4-пиколин, для которого возможно образование енаминой формы, не образует 1,2-дитиол-3-илиден в реакции с 1,2-дитиол-3-тионом 10 указывает на то, что, по-видимому, взаимодействие между атомом азота азина и атомом серы в положении 2 1,2дитиольного цикла, является в данном случае определяющим моментом для образования 1,2дитиол-3-илидена.

2.1.3. Реакции 1,2-дитиол-3-тионов с 1-метил-3,4-дигидропирроло[1,2а]пиразином 71 с образованием пиридин-2-тионов.

При кипячении монозамещённого 5-фенил-1,2-дитиол-3-тиона 6 с метилпирролопиразином 71 помимо продукта, который по спектральным данным соответствовал 1,2дитиол-3-илидену 83, также образовывался новый продукт 84. Соединение 84 исходя из данных э го а ктральных данных содержит пиридин-2-тионный элементног анализа и спек й фрагмент.

.

S S N N N CH3CN + + N + 6, 60% N N N N S S Ph кипячение, 21ч S S Ph P Ph 83, 10% % 84, 21% Стр п а 6 ещённые 1,2-дитиол-3-тионы 7 и 85, при руктурно похожие на дитиол 6 монозаме и кипячении в ацетон еагируют з ют тствующие и нитриле ре значительно быстрее и образую соответ е пиридинти 8, причём в этих случ ия доходит ионы 86, 87 с более высокими выходами, чаях реакци т до полной и исходных й конверсии х веществ.

S S S N RR+ CH3CN кипячение N, N N 6, 86 R1 = H R2 =Ph 4 ч, 69% H S 85, 87 R1 = M R2 = H 6 ч, 41% 8 Me N R1 S R7, 86, Структура полу й ученных соединений со х нтионный фрагмент одержащих пиридин т бы ана с помощ ых РСА на ыла доказа щью данны а пр иридопирро нтиона римере пи олопиразин (Р ) е Рисунок 8). Следует отметить, что ранее ст щие допирролотруктуры содержащ пирид пи ный гмент опи е иразинтион фраг исаны не Рисунок 8. Мол ра лекулярная структур бы ыли.

пиридопир рролопиразинтиона 2.2. Реакции 1,2-дитиол пиразинами.

л-3-онов с пирролоп 1,2-Дитиол-3- такж как и соответст л-3-тионы, оказались -оны, же твующие 1,2-дитиол ь активными лопиразина имере 1,2-д на 33 было о и в реакции с пиррол ами. На при дитиол-3-он о подробно исследова его вза вие ролопирази 45. Оказалось, что без добавления ано аимодейств с пирр ином О д я сераотним гента при кипячении в бензоле 1,2-дитиол не взаимод с мающего аг к л-3-он 33 н действует с пирролопи ция одит ензоле пр комнат температуре в иразином 45. Реакц прохо в бе ри тной в присутств трифен на ри нии иметилфосф бразование вии нилфосфин или пр кипячен с три фитом. Об е конечного продукта 88 проис кже в п атной пературе в о а сходит так при выдержке при комна темп в пирролопи 5, й уется астворител Во все случаях иразине 45 который использу в качестве ра ля. ех х образуется и дные спектр анные с 1,3 -тионом я продукт, который имеет сход ральные да 3-тиазин-4- и ему был ана структу зин-4-она 88. Оконча руктура 1,3 ла приписа ура 1,3-тиаз 8 ательно стр 3-тиазин-4онов была с помощью РСА на примере 1,3-ти а 93 (см. ни а доказана с ю данных Р иазин-4-она иже).

Мы установили, что оптимальной является методика с применением трифенилфосфина, и она была распространена на другие 1,2-дитиол-3-оны. Оказалось, что влияние структуры исходных 1,2-дитиол-3-онов на ход реакции, в отличие от структуры соответствующих дитиолтионов, не является существенным.

Неожиданно для нас оказалось, что реакция бис-дитиолопиррола 12 с пирролопиразином 45 идёт даже в бензоле в отсутствии трифенилфосфина при комнатной температуре и приводит к образованию монозамещённого пиррола 93. Бис-дитиолотиазин также реагирует с пирролопиразином 45 без добавления сераотнимающих агентов, но при кипячении в бензоле, и при этом, помимо образования 1,3-тиазин-4-она, происходит вылет атома серы из 1,4-тиазинового цикла бис[1,2]дитиоло[1,4]тиазина 1, что приводит к образованию монозамещённого пиррола 93. Использование трифенилфосфина позволило провести реакцию тиазина 1 и пирролопиразина 45 при комнатной температуре с сохранением 1,4-тиазинового цикла и образованием продукта 94.

O S O N N C6H6, 25°С, 3ч, 88% N N N S + S S -1/8 SN S S S S S O S O S N C6H6,PPh3, 25°С, 3ч, 47% N N N N + S S S -Ph3PS N S S S S S S 1 Соединение 94 оказалось неустойчивым при хранении в растворах органических растворителях даже при комнатной температуре. При выдержке раствора в хлороформе или бензоле в течение четырёх дней происходит отщепление атома серы и образуется пиррол с выходом близким к количественному. Следует отметить, что превращение 1,4-тиазина в пиррол в столь мягких условиях является беспрецедентным.

%, ч, е и н е ч я п и к, H C S / O O S N N C6H6, CHC, 25°С, 4д Cl3 дня N N S S N N -1/8 SS S S S S S S, 92-5% Для ждения строения соед 4 мы исслед о в реакции.

я подтверж динения 94 довали его и с ДМАД.

Было пока модействует анием 1,3-д азано, что соединение 94 взаим т с ДМАД с образова дитиола с выходом о подтверж л 1 реагирует с пирр ином 45 по м 73%. Это ждает, что бис-дитиол ролопирази о 1,2-дитиол у фрагмент тиол-3-тио ётся незатр л-3-онному ту, а 1,2-дит онный остаё ронутым.

MeO2C O S O S CO2Me MeO2C M N N N Yb(OTf)3 S N N S + N N 2 CH2Cl2, 30мин 25°С, S S S S S S S CO2Me 94, 73% ДМАД Д Есл провес реакци между соедине олопиразин 45 в ли сти ию у ением 93 и пирро ном в пирролопи 5, р ле, р ступает та и 1,2 иразине 45 как в растворител то в реакцию вс акже 2-дитиол-3тионный ф что привод ованию бис(1,3-тиази ысоким вых фрагмент, ч дит к образо ина) 95 с вы ходом.

O N O S N N N N N S N 25°С, 4дня N N N + N 1/8 S+ S S S S S N N, 74% % Сра еакционной способно 1,2-дитиол-3-ти и со ющих авнение ре й ости ионов оответствую 1,2дитиол-3-о реакциях с пирролопи 45 показыва 2-дитиол-3- е онов в их р иразином 4 ает, что 1,2 -оны более ре способны, чем 1,2 еакционнос 2-дитиол-3ти Мы предполаг что 1,2-дитиолионы. гаем, 1 3- взаи уют минами по -оны имодейству с им о ан измам, чт и 1,2налогичным механи то ди ионы. Сто отмет что итиол-3-ти оит тить, о ра подоб замещ атом серы в анее бное щение ма в 1, х не было и,2-дитиолах известно.

Окон структура 1 нчательно с 1,3-тиазин-онов бы доказ на примере 4- ыла азана е Рис М ная сунок 9. Молекулярн пи инона 93 с помощью ирролопиразинотиази с ю структура иразинотиа а пирролопи азинона 93.

да А (Рисунок 9).

анных РСА 2.3. Реакция бис-дитиола 12 с N-бензилиденметанамином 96.

На примере N-бензилиденметанамина 96 нами показана принципиальная возможность образования 1,3-тиазинов при реакции 1,2-дитиолов с нециклическими иминами. Реакция идёт в более жёстких условиях по сравнению с пирролопиразином 45 и протекает только при добавлении трифенилфосфина с образованием 1,3-тиазин-4-она 97 с умеренным выходом.

3. Биологическая активность синтезированных соединений.

С целью изучения биологических свойств ряд синтезированных нами соединений был предложен в Национальный Институт Рака (National Cancer Institute) (США). Для проведения испытаний специалистами Национального института рака были выбраны следующие соединения: 24ac, 24cb, 31c, 46, 49, 53, 56, 88, 92 и 94. Исследования проводились в два этапа. На первой стадии противораковую активность соединения определяют при единственной концентрации (1.00*10-5 М) на шестидесяти линиях раковых клеток. Если ингибирующая активность вещества превышает установленный порог, то оно подвергается дальнейшим испытаниям. Второй этап включает в себя определение противораковой активности при пяти различных концентрациях соединения на шестидесяти линиях раковых клеток.

Иминотиофеноны 24ac, 24cb (Рисунок 10) проявили высокую противораковую активность и были выбраны для испытаний на второй этап.

Рисунок 10.

Было установлено, что соединение 24ac проявляет наибольшую цитостатическую и цитотоксическую активность в отношении клеток SNB-75 (рак ЦНС) и SK-MEL-(меланома), а соединение 24cb в отношении культур клеток LOX IMVI (меланома), SW-6(рак позвоночника) и NCl-H522 (рак легких).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что синтез новых соединений на основе 1,2-дитиолов является перспективным направлением при поиске новых фармакологически активных соединений.

Выводы 1. Впервые систематически исследовано поведение 1,2-дитиол-3-тионов, 3-онов и 3-иминов в реакциях с соединениями, содержащими C=N кратную связь – изонитрилами и пирролопиразинами, и показано, что эти реакции приводят к широкому кругу разнообразных гетероциклических систем.

2. Показано, что взаимодействие 1,2-дитиол-3-тионов и 1,2-дитиол-3-иминов с изонитрилами приводит к малодоступным 1,3-дитиетанам и 1,3-тиазетидинам, соответственно. Установлено, что 1,3-дитиетаны являются стабильными в твердом виде, но склонны к диссоциации на исходные соединения в растворе при нагревании.

3. Открыта неизвестная ранее реакция внедрения атома углерода изонитрильной группы в дитиольное кольцо 1,2-дитиол-3-она вместо атома серы в положении 2 с образованием производных 2-иминотиофен-3-(2Н)-онов.

4. Впервые показано, что при взаимодействии 1,2-дитиол-3-тионов и 1,2-дитиол3-онов с 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразином образуются соответствующие 1,3-тиазин-4тионы и 1,3-тиазин-4-оны.

5. Разработан новый удобный метод синтеза 1,2-дитиол-3-илиденов из 1,2дитиол-3-тионов и 1-метил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина и 2-метилпиридинов.

6. Получена новая гетероциклическая система, 5,6-дигидро-8Н-пиридо[1,2a]пирроло[2,1-c]пиразин, при реакции неконденсированных 1,2-дитиол-3-тионов с 1-метил3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразином.

Основное содержание работы

изложено в следующих публикациях:

1. В. А. Огурцов, Ю. В. Карпычев, О. А. Ракитин / Новое превращение 1,2дитиол-3-тионов в 1,3-тиазин-4-тионы / Изв. АН, Сер. хим., 2008, № 8, 1756-1757.

2. В. А. Огурцов, Ю. В. Карпычев, П. А. Беляков, Ю. В. Нелюбина, К. А.

Лысенко, О. А. Ракитин / Синтез и термическая устойчивость имино-1,3-дитиетанов.

Влияние структурных факторов / Изв. АН, Сер. хим., 2009, № 2, 422-428.

3. V. A. Ogurtsov, Yu. V. Karpychev, D. A. Pestravkina, P. A. Belyakov, Yu. V.

Nelyubina, O. A. Rakitin / Synthesis of 2-iminothiophen-3(2H)-ones from 3H-1,2-dithiol-3-ones / Mendeleev Commun., 2010, No. 20, 282-284.

4. V. A. Ogurtsov, Yu. V. Karpychev, A. A. Smolentsev, O. A. Rakitin / Unexpected and Rich Chemistry of 4,5-Dichloro-1,2-dithiole-3-thione / Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, 2011, 186, No. 5, 1201-1204.

5. В. А. Огурцов, Ю. В. Карпычев, О. А. Ракитин / Тиет-2-тионы в синтезе 1,3тиазин-4-тионов из 1,2-дитиол-3-тионов / Изв. АН, Сер. хим., 2012, № 2, 476-477.

6. В. А. Огурцов, Ю. В. Карпычев, О. А. Ракитин / Синтез 1,3-тиазетидин-2иминов из 3H-1,2-дитиол-3-иминов / Изв. АН, Сер. хим., 2012, № 3, 677-678.

7. В. А. Огурцов, Ю. В. Карпычев, О. А. Ракитин / Необычное превращение в ряду конденсированных 1,4-тиазинов / Тезисы IX научной школы-конференция по органической химии, 11 – 15 декабря 2006 г., Москва, стр. С-218.

8. Ю. В. Карпычев, В. А. Огурцов, О. А. Ракитин / Взаимодействие 1,2-дитиол-3тионов с изонитрилами / Тезисы IX научной школы-конференции по органической химии, – 15 декабря 2006 г., Москва, стр. С-129.

9. V. A. Ogurtsov, Yu. V. Karpychev, O. A. Rakitin / Novel conversion of 1,2-dithiol3-thiones into 1,3-thiazin-4-thiones / Abstracts of the 23nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Moscow, Russia, 2008, June 29 – July 4, P 117.

10. Ю. В. Карпычев, Д. А. Пестравкина, В. А. Огурцов, О. А. Ракитин / Новые реакции 1,2-дитиолов с изонитрилами и иминами / Тезисы III Молодежной конференции ИОХ РАН, 23 – 24 апреля 2009 г., Москва, стр. 54-56.

11. В. А. Огурцов, Ю. В. Карпычев, О. А. Ракитин / Новые реакции внедрения в 1,2-дитиольный цикл / Тезисы Всероссийской конференции по органической химии посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н. Д.

Зелинского, ИОХ РАН, 25 – 30 октября 2009 г., Москва, стр. 327.

12. O. A. Rakitin, V. A. Ogurtsov, Yu. V. Karpychev / Unexpected and rich chemistry of 4,5-dichloro-1,2-dithiole-3-thione / Abstracts of the 24thInternational Symposium on the organic chemistry of sulfur, ISOCS-24, Florence, Italy, 2010, July 25 – 30, P 41.

13. Ю. В. Карпычев, Д. А. Пестравкина, В. А. Огурцов, О. А. Ракитин / Синтез 2(3Н-1,2-дитиол-3-илиденметил)пиридинов из 1,2-дитиол-3-тионов / Тезисы IV Молодежной конференции ИОХ РАН, 11 – 12 ноября 2010 г., Москва, стр. 117-118.

14. В. А. Огурцов, Ю. В. Карпычев, Д. В. Цыганов, О. А. Ракитин / Синтез 1,3тиазетидинов из 1,2-дитиол-3-иминов / Тезисы Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», 25-30 апреля 2011 г., Железноводск, стр. 216.

15. V. A. Ogurtsov, Yu. V. Karpychev, D. A. Pestravkina, O. A. Rakitin / A new routes from fused 1,2-dithiole-3-ones to 1,3-thiazin-4-ones / Abstracts of the 23rd International Congress on Heterocyclic Chemistry (ICHC-23), Glasgow, Scotland, 31 July - 4 August 2011, p. 351.







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.