WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития
Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор

Суздальцев Алексей Александрович

Официальные оппоненты:

Жданов Константин Валерьевич

доктор медицинских наук профессор, ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» МО РФ, начальник кафедры инфекционных болезней;

Сологуб Тамара Васильевна

доктор медицинских наук профессор,

ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И.Мечникова» Минздравсоцразвития России, профессор кафедры инфекционных болезней.

Ведущая организация ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации 

Защита состоится «17» сентября 2012 года в 13-00 часов на заседании
диссертационного совета Д 215.002.01 на базе ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» МО РФ (194044,  Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ.

  Автореферат разослан «___ » июня  2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

Пономаренко Геннадий Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Хронический гепатит С (ХГС) - одна из наиболее актуальных медико-социальных проблем здравоохранения во всем мире, что связано с его широкой распространенностью (более 3% населения планеты), тяжестью исходов и недостаточной эффективностью современных схем лечения [Жданов К.В., 2000, Онищенко Г.Г., 2002; Лобзин Ю.В. и соавт., 2006]. Социальная значимость хронического гепатита С определяется продолжающимся увеличением в последние годы  больных хронической формой  HCV-инфекции [Шахгильдян И.В. и соавт., 2009; Михайлов М.И., 2009].

Несмотря на достижение значительных успехов в лечении HCV-инфекции, сохраняются больные, не отвечающие на стандартную комбинированную противовирусную терапию [Сологуб Т.В. и др, 2006, 2007; Фазылов В.Х, 2009]. Наличие жировой инфильтрации печени у больных ХГС неблагоприятно отражается на скорости прогрессирования HCV-инфекции и снижает эффективность и переносимость противовирусной терапии [Sanyal A.J., 2005; Буеверов А.О., Богомолов П.О., 2006].

Частота обнаружения стеатогепатита составляет по данным различных авторов 20-30% в популяции, а у тучных людей – до 90% [Dharancy S.,2005; Muzzi A.,2005]. У пациентов с хроническим гепатитом С распространенность стеатоза может доходить до 40-80%% в зависимости от наличия факторов риска ЖБП [Leandro G., 2006]. У значительной части больных ХГС при отсутствии сопутствующих метаболических нарушений нередко выявляется жировая инфильтрация печени, что позволяет обсуждать также роль вируса в развитии стеатоза печени – так называемый «вирусный» стеатоз [Patel K., 2004]. 

По результатам некоторых исследований у пациентов с ХГС выявлены значительные нарушения липидного обмена [Никитин И.Г., 2000; Попова Л.Л.,2001; Сильверстова С.Ю., 2006; Константинов Д.Ю., 2007;  Petit J.M., 2003; Myers R.P., 2008] .Однако проблема стеатогепатита в сочетании с ХГС остается недостаточно изученной. Изучение нарушений липидного обмена у больных ХГС в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом позволит расширить наши  представления о взаимном влиянии сочетанной патологии и обосновать новые подходы к патогенетической терапии.

Интерес к исследованию клинико-патогенетических особенностей стеатогепатита у больных ХГС обусловлен поиском четких критериев ранней диагностики заболевания, доступных способов динамического контроля и необходимостью повышения эффективности терапии хронического гепатита С.

Цель исследования: Изучить клинико-лабораторные, инструментальные и морфологические изменения у больных с хроническим гепатитом С в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом.

Задачи исследования

1. Провести комплексное клинико-лабораторное обследование больных хроническим гепатитом С в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом.

2. Оценить изменения показателей липидного спектра, в том числе аполипопротеинов (Апо-А1, АпоВ) сыворотки крови, у больных хроническим гепатитом С в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом в зависимости от наличия метаболического синдрома.

3. Провести сравнительный анализ информативности ультразвуковых и морфологических изменений в ткани печени у больных хроническим вирусным гепатитом  С в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом.

4. Оценить эффективность комплексной патогенетической терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом.

Научная новизна. Показано что, липидный спектр, в том числе аполипопротеины(Апо А1, Апо В)  является дополнительным биохимическим критерием диагностики неалкогольного стеатогепатита у больных ХГС. Выявлены корреляционные связи между выраженностью нарушений липидного обмена и показателями активности аланиновой трансаминазы (АлАТ).

Выявлено соответствие степени стеатоза у больных ХГС в сочетании с НАСГ по данным УЗИ и результатам морфологического исследования биоптата печени.

Установлено, что применение патогенетической терапии у больных ХГС с НАСГ снижает частоту рецидивов ХГС на 22,2%.

Практическая значимость работы. Разработан информативный диагностический модуль, включающий комплексное применение ультразвукового исследования печени с использованием цветного допплеровского картирования, импульсноволнового допплера, тканевой гармоники, показателей липидного спектра крови (ОХ, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, индекса атерогенности) для диагностики стеатогепатита у больных ХГС.

Предложен способ ранней диагностики стеатогепатита у больных ХГС с использованием аполипопротеинов (АпоА и АпоВ). 

Комплексная патогенетическая терапия (адеметионин, фишант, энтеросан, эссливер форте, порошок плодов расторопши) у больных ХГС в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом позволяет значительно повысить эффективность лечения.

Личное участие автора в получении результатов. Автор выполнял  клиническое обследование и лечение больных, проводил ряд диагностических тестов, организовал проведение лабораторных и инструментальных исследований. Диссертантом разработана формализованная история болезни для больных хроническим гепатитом С в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом и проведен анализ медицинской документации, формирование базы данных и статистическая обработка материала с обобщением полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинические проявления у больных хроническим гепатитом С в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом характеризуются наличием астеновегетативного синдрома, гепатомегалии, холестатического и мезенхимально-воспалительного синдромов, цитолиза (повышение активности трансаминаз).

2. Изменения параметров липидного спектра крови (ХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП, Апо-А1, АпоВ) у больных ХГС в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом имеют высокую диагностическую значимость. Установлено умеренное соответствие степени стеатоза по результатам ультразвукового и гистологического исследования.

3. Комплексная метаболическая терапия в сочетании с противовирусной терапией восстанавливает метаболизм липидов и значимо уменьшает степень стеатоза печени.

Реализация и внедрение результатов исследования. Комплексное обследование больных хроническим гепатитом С в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом с исследованием липидного спектра (ОХ, ТГ, ЛПНП, ЛПВП, АпоА-1, АпоВ) и УЗИ гепатобилиарной системы, включающее допплерографию сосудов печени с использованием цветного допплеровского картирования, проводится в клинике инфекционных болезней ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития РФ.

Разработана методика комплексной патогенетической терапии хронического гепатита С в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом внедрена в практику работы клиники инфекционных болезней ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития РФ, Областного гепатологического центра Самарской области.

Апробация и публикация материалов работы Основные положения диссертации доложены и  обсуждены на Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2004), на 1-м Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки» (г. Самара, 2005), на 6-й Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты – проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики (Москва, 2007), на Юбилейной научно–практической конференции, посвященной памяти заведующих кафедрой инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета (Казань, 2007), на 14-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2008), на 15-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2010), на 4-м Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология – 2010» (Москва, 2010). Материалы диссертационной работы доложены на заседании Самарского областного общества инфекционистов  (г. Самара, 2010).

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки Российской Федерации. Получен патент на изобретение № 2347226 «Способ диагностики неалкогольной жировой болезни печени у больных хроническим вирусным гепатитом С».

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 172 страницах, снабжена 32 таблицами и 26 рисунками. Список литературы включает 282 источника, в том числе 87 отечественных и 155 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Настоящее исследование состоит из двух частей.  Для характеристики  эпидемиологических, клинико-лабораторных и инструментальных данных у больных хроническим гепатитом С в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом сформированы следующие группы:

0 группа (контрольная, n=95 ) – здоровые лица (доноры).

1 группа (основная, n=140) – больные сочетанной патологией ХГС+НАСГ. Данная группа разделена на 2 подгруппы: 1-я (n=73) – больные ХГС только с наличием дислипидемии по данным биохимического исследования крови, без других компонентов метаболического синдрома; 2-я (n=67) – больные ХГС с наличием дислипидемии и других компонентов метаболического синдрома (артериальная гипертензия, ожирение, сахарный диабет). 2 группа (n=54) – больные ХГС. 3 группа (n=51) – больные НАСГ.

В группе больных ХГС с НАСГ мужчин было 76 (54,2%), женщин — 64 (45,7%), в возрасте от 25 до 48 лет, средний возраст составил 36,04±4,1 лет, при этом значительных различий по возрасту у мужчин и женщин установлено  не было.

Во второй части исследования, посвящённой оценке эффективности комплексной патогенетической терапии у больных ХГС в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом, изучены следующие группы. 1 группа (n=36) – пациенты получали только ПВТ. 2 группа (n=34) – ПВТ+ патогенетическая терапия по схеме: на 1-ом, 4-ом, 8-ом, 12-ом месяцах ПВТ дополнительно препарат гептрал – по 1таб. 3 раза в день в течение месяца. 3 группа (n=36) – терапия сопровождения была непрерывной: 1-й месяц – гептрал по 1 таб. 3 раза вдень; 2-й месяц – МПЭ Фишант-С и энтеросан по 1кап.3 раза в день до еды; 3-й месяц – эссливер форте – по 1 капсуле 3 раза в день; 4-й месяц – порошок плодов расторопши по 1 ч.л. 3 раза в день до еды. Всего 3 цикла за год.

Биохимические исследования крови (показатели белкового и пигментного обмена, а также активность ферментов печени) проводили на автоматическом биохимическом анализаторе «Hitachi–902» производства Японии с помощью коммерческого набора реактивов фирмы «Roche-Diagnostics» (Швейцария). Липидный спектр сыворотки крови определяли набором реактивов серии «Ольвакс Европа». Содержание аполипопротеинов Апо А-1 и Апо В в сыворотке крови определяли иммунотурбидиметрическим методом.

Для подтверждения вирусной этиологии хронического гепатита использовались серологические и молекулярно-биологические методы. Специфические иммуноглобулины классов М и G в сыворотке крови больных определяли с помощью тест-систем иммуноферментного анализа НПО «Диагностические системы» (г. Нижний Новгород) и «Вектор-Бест» (г. Новосибирск) с фотометрированием на многоканальном спекрофотометре Мультискан МХ «Labsystems» (Финляндия). Определение РНК HCV проводили методом ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме реального времени с помощью комплекта реагентов «АмплиСенс HCV-Мониторинг-FRT» (ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора —  Москва). Вирусная нагрузка определялась количественным методом. Линейный диапазон измерения тест-систмы соствляет 500–50 000 000 МЕ/мл. Проведение реакции амплификации, анализ и учёт результатов проводили при помощи прибора IQ iCyber (BioRad, США), либо полуколичественным методом по степени разведения сыворотки с детекцией в агарозном геле, также с помощью комплекта реагентов «АмплиСенс» вариант 100R для ПЦР-амплификации к РНК HCV.

Всем обследуемым было проведено УЗИ органов брюшной полости. (УЗИ) выполняли на сканере Меdison Х8 с использованием мультичастотного датчика (конвексный 3,0–7,0 МГц). Исследование параметров печеночной гемодинамики выполнено в режиме триплексного сканирования, с применением цветового допплеровского картирования, импульсноволнового допплера. Часть исследований проводилось с применением технологии Dynamic MRTM и тканевой гармоники, представляющей базовое двумерное изображение в реальном времени с оптимальной контрастностью, четкостью изображения, максимально улучшающей визуализацию контуров объектов и границы тканей с разной акустической плотностью с частотой от 2,5 до 5,0 МГц (обычно 3,5–4,2 МГц).  Степень выраженности фиброза оценивалась по данным УЗИ, согласно рекомендациям В.Ф. Учайкина [2000], а степень жировой дистрофии печени по классификации Бацкова С.С.

Для определения степени активности и стадии хронического гепатита, а также для уточнения особенностей поражения печени использовались данные морфологического исследования с определением индекса гистологической активности (ИГА) Knodell и гистологического индекса склероза (ГИС) Desmet полуколичественным методом оценок, полученные при пункционной биопсии.

Статистическую обработку данных выполняли в среде статистического пакета SPSS 11.5. Закон распределения изучаемых данных оценивали по гистограммам распределения, по показателям асимметрии и эксцесса, а также с помощью критерия Шапиро–Уилки. Сравнения разных групп больных проводили с помощью критерия t Стьюдента и с помощью критерия Манна–Уитни–Вилкоксона.  Исследования одновременного влияния двух неблагоприятных факторов  выполняли с помощью двухфакторного дисперсионного анализа. Сравнения до и после лечения проводили с помощью парного критерия t Стьюдента и  в случае отличного от нормального закона распределения с помощью парного критерия Вилкоксона. Исследование взаимосвязей выполняли с помощью рангового корреляционного анализа Спирмена.

В работе представлены среднее арифметическое и его ошибка (M±m). На графиках типа «boxplot»показаны медиана (средняя линия), квартили (границы прямоугольников), минимальное и максимальное значения (границы «усов», либо в случае выбросов кружки и звёздочки). Критическое значение уровня значимости принимали равным 0,05.

Результаты исследований и их обсуждение

В клинике инфекционных болезней ГБОУ ВПО СамГМУ Росздрава за период 2003–2010 под наблюдением находилось 140 больных ХГС с неалкогольным стеатогепатитом. По данным анамнеза у 95 больных (67%) удалось установить вероятные факторы риска инфицирования HCV. Наибольшее значение имели медицинские манипуляции (23,6%), гемотрансфузии (9,8%), профессиональный контакт с кровью (9,4%), инъекционная наркомания (8,9%). В меньшем числе зарегистрированы такие факторы как, немедицинские манипуляции (пирсинг, татуаж, посещение косметологических кабинетов — 7,8%), половой путь (6,6 %), контакт в семье (4,7 %). Предположительный срок инфицирования HCV инфекцией был установлен у 85 (60,7%) пациентов ХГС с НАСГ и составил менее трех лет у 21,2%, от трех до пяти лет у 32,9%, а более пяти лет у 45,9% обследованных. В исследование включены только пациенты ХГС (RNA HCV+). Генотип 1b зарегистрирован у 64 человек: в I подгруппе — у 37, во II — у 27; генотип 2 у 13 человек: в I подгруппе — у 9, во II — у 4; генотип 3а у 63 человек: в I подгруппе — у 28, во II — у 35.

Анализ клинической симптоматики и данных объективных исследований (табл.1) больных из группы ХГС+НАСГ в сопоставлении с признаками стеатогепатита и ХГС не выявили специфических симптомов, позволяющих дифференцировать НАСГ с другими заболеваниями печени. У 11,2% больных из группы ХГС без признаков жировой болезни печени признаки заболевания отсутствовали. Напротив, при наличии НАСГ у больных с ХГС не было ни одного пациента с абсолютным отсутствием признаков заболевания. 

  Таблица 1

Основные клинические симптомы у больных различных групп

Симптомы и
синдромы

ХГС+НАСГ

n=140

абс. / %

ХГС n=54

абс. / %

НАСГ n=51

абс. / %

p 1–2

p 1–3

p 2–3

Повышенная
утомляемость

140 / 100%

42 / 77,7%

27 / 52,9%

Снижение аппетита

87 / 62,1%

18 / 53,3%

7 / 13,7%

0,252

<0,001

<0,001

Головная боль

23 / 16%

40 / 70,4%

11 / 21,5%

0,142

<0,001

<0,001

Лихорадка

9 / 6,4%

5 / 9,2%

2 / 3,9%

0,513

0,511

0,263

Тошнота

52 / 37,1%

8 / 14,8%

7 / 13,7%

0,003

0,002

0,872

Горечь во рту

51 / 36,4%

19 / 35,1%

6 / 11,7%

0,866

0,001

0,005

Отрыжка

8 / 14,8%

4 / 7,8%

<0,001

0,001

0,259

Изжога

28 / 20%

10 / 18,5%

9 / 17,6%

0,813

0,710

0,905

Рвота

8 / 5,7%

3 / 5,5%

0,957

0,082

0,015

Метеоризм

62 / 44,2%

31 / 57,4%

23 / 49%

0,099

0,556

0,389

Сухость слизистых оболочек

7 / 5%

6 / 11,1%

14 / 27,4%

0,128

<0,001

0,033

Тяжесть в эпигастрии

37 / 26,4%

8 / 14,8%

7 / 13,7%

0,086

0,065

0,872

Дискомфорт в животе

97 / 69,2%

43 / 79,6%

11 / 21,5%

0,148

<0,001

<0,001

Боль в правом
подреберье

59 / 42,1%

23 / 42,5%

8 / 15,6%

0,960

0,001

0,003

Тяжесть в правом подреберье

130 / 92,8%

48 / 88,8%

11 / 21,5%

0,366

<0,001

<0,001

Нарушение стула

44 / 31,4%

17 / 31,4%

9 / 17,6%

1,000

0,059

0,101

Кожный зуд

2 / 1,4%

1 / 1,8%

0,838

0,147

0,336

Боли в суставах

59 / 42,1%

6 / 11,1%

5 / 9,8%

<0,001

<0,001

0,828

Боли в мышцах

22 / 15,7%

2 / 3,7%

2 / 3,9%

0,023

0,029

0,957

Кровоточивость

49 / 35%

9 / 16,6%

2 / 3,9%

0,012

<0,001

0,033

Гепатомегалия

133 / 95,0%

40 / 70%

37 / 72,5%

0,108

0,222

0,777

Спленомегалия

53 / 37,8%

11 / 20,3%

4 / 7,8%

0,020

<0,001

0,067

Желтуха

4 / 2,8%

0,036

0,227

1,000

Билиарные знаки

94 / 67,1%

22 / 40,7%

5 / 9,8%

0,001

<0,001

<0,001

У пациентов всех трех групп сравнения наблюдались изменения биохимических показателей в виде повышения уровня активности АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, тимоловой пробы. Более выраженными изменения были у больных с жировой инфильтрацией печени (группы 1 и 3). Среди больных ХГС  в сочетании с НАСГ активность АлАТ <1,5 норм отмечена только у 8,6% человек, у 48,6% повышение находилось в диапазоне 1,5–3 норм и у 42,9% в диапазоне 3–5 норм, активность АлАТ в данной группе в среднем составила 120,12±4,15 Е/л. Для АсАТ картина оказалась аналогичной при несколько меньшей активности данной аминотрансферазы у обследованных, соотношение АлАТ/АсАТ не превышало 2 у всех больных.

Оценка основных показателей липидного обмена по результатам биохимического анализа крови в различных группах больных выявила следующие характерные особенности: изменения метаболизма в виде повышения концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов наблюдались у пациентов всех трех групп сравнения. Более выражены они оказались у больных неалкогольным стеатогепатитом.

Особенностью липидного профиля сыворотки крови больных ХГС с жировой инфильтрацией печени (табл. 2) является менее выраженное повышение концентрации триглицеридов и холестерина ЛПНП, что может быть связано со снижением синтетической функции печени в результате цитолиза гепатоцитов. В группе больных НАСГ зарегистрирован самый высокий уровень общего холестерина сыворотки крови, достоверно отличающийся от обследованных всех остальных групп. Концентрация общего холестерина превысила референтные границы нормы более чем у 80% больных, в то время как в остальных группах аналогичные изменения  наблюдались не более чем в 10% случаев.

Содержание Апо А в сыворотке крови больных ХГС без жировой инфильтрации печени статистически не отличалось от группы контроля, в то время как в обеих группах больных НАСГ (без HCV инфекции и на её фоне) концентрация Апо А оказалось сниженной, а концентрация Апо В, напротив, повышенной. У больных ХГС без жировой инфильтрации печени, так же, как и в группе здоровых людей, концентрация Апо В имела статистически не различающиеся значения, а у больных НАСГ вне зависимости от наличия или отсутствия ХГС, концентрация Апо В оказалась на треть выше. Наличие выраженных различий показателей липопротеинов делает принципиально возможным создание способа выявления НАСГ у больных ХГС.

Характерной особенностью липидного профиля в рассмотренных группах оказалось то, что наиболее серьёзные нарушения выявлены в группе НАСГ без ХГС. В группе ХГС + НАСГ отмечены те же тенденции, однако изменения биохимических показателей  менее выражены.

У всех пациентов, наблюдаемых групп, были детально проанализированы проявления метаболического синдрома. Метаболический синдром по критерию IDF — центральное ожирение плюс два любых других признака (артериальная гипертензия, повышенные триглицериды сыворотки крови, сниженная концентрация ХС ЛПВП или повышенный уровень глюкозы) выявлен у 46% больных группы ХГС + НАСГ и у 78% больных НАСГ. Оказалось, что центральное ожирение чаще всего встречалось в группе НАСГ— у двух третей обследованных, в то время как в группе ХГС+НАСГ — только у половины. Артериальная гипертензия отмечена у половины больных НАСГ, как изолированно, так и в сочетании с ХГС и почти не встречалась у больных только ХГС. Повышенная концентрация глюкозы чаще всего была в группе НАСГ без HCV-инфекции (60%) и только в 27% случаев в группе ХГС+НАСГ. С целью более углубленного изучения мы разделили группу больных ХГС + НАСГ на две подгруппы: без метаболического синдрома и с его проявлениями и сравнили биохимические показатели в выделенных подгруппах. Маркёры цитолиза, мезенхимально-воспалительного синдрома и холестаза, в выделенных по метаболическому синдрому подгруппах, не различались.

Таблица 2

Показатели липидного обмена сыворотки крови в различных группах обследованных

больных и у здоровых лиц (M±m)

Показатель липидного обмена

Значения показателей у обследованных лиц

Контроль,
n=100 чел

(0)

ХГС+НАСГ,

n=140 чел

(1)

ХГС

n=54 чел

(2)

НАСГ

n=51 чел

(3)

Общий холестерин, ммоль/л

4,50±0,10

5,39±0,04

4,81±0,09
p1–2<0,001

7,12±0,13
p2–3<0,001
p1–3<0,001

Триглицериды, ммоль/л

1,55±0,02

2,32±0,03

1,48±0,03
p1–2<0,001

2,67±0,05
p2–3<0,001
p1–3<0,001

Холестерин ЛПВП, ммоль/л

1,30±0,02

0,87±0,02

1,21±0,03
p1–2<0,001

1,09±0,03
p2–3=0,002
p1–3<0,001

Холестерин ЛПНП, ммоль/л

2,50±0,10

3,47±0,04

2,93±0,10
p1–2<0,001

4,83±0,11
p2–3<0,001
p1–3<0,001

Коэффициент атерогенности

2,52±0,09

5,38±0,09

3,11±0,13
p1–2<0,001

5,66±0,17
p2–3<0,001

Апо А, г/л

1,45±0,03

1,02±0,02

1,45±0,04

p1–2<0,001

1,18±0,03

p2–3<0,001
p1–3<0,001

Апо В, г/л

1,00±0,02

1,35±0,03

1,04±0,04

p1–2<0,001

1,39±0,06

p2–3<0,001

Соотношение Апо В/А

0,73±0,02

1,40±0,04

0,77±0,05

p1–2<0,001

1,23±0,06

p2–3<0,001

p1–3=0,035

В то же время, у больных ХГС с жировой инфильтраций печени и метаболическим синдромом зарегистрирована более выраженная дислипидемия, как по фракциям холестерина (ЛПВП и ЛПНП) и триглицеридам, так и по аполипопротеинам, в первую очередь Апо В (табл. 3).

Таблица 3

Показатели липидного обмена сыворотки крови у больных ХГС и НАСГ
в зависимости от наличия метаболического синдрома

Показатели

ХГС+НАСГ
– МС,
n=75

ХГС+НАСГ
+МС,
n=65

Уровень значимости отличий, р

Общий холестерин, ммоль/л

5,18±0,06

5,62±0,05

<0,001

Триглицериды, ммоль/л

2,22±0,05

2,44±0,03

<0,001

Холестерин ЛПВП, ммоль/л

0,89±0,02

0,85±0,02

0,319

Холестерин ЛПНП, ммоль/л

3,30±0,05

3,68±0,05

<0,001

Коэффициент атерогенности

5,02±0,11

5,81±0,13

<0,001

Апо А, г/л

1,08±0,03

0,95±0,03

0,002

Апо В, г/л

1,28±0,04

1,42±0,05

0,024

Соотношение Апо В/А

1,26±0,05

1,58±0,07

<0,001

Для оценки степени выраженности стеатоза по данным УЗИ учитывали следующие показатели: размеры печени, контуры печени, звукопроводимость, углы печени, эхо-структура, эхогенность, сосудистый рисунок (печеночных вен), перипортальный рисунок, размеры селезенки, скорость кровотока в воротной вене. Чтобы внести в оценку степени стеатоза  объективность,были  присвоены баллы основным эхографическим параметрам стеатогепатита. При сумме баллов менее 5 стеатоз оценивали как мягкий (1 степень тяжести), от 5-10 – как умеренной выраженности (2 степень тяжести) и, наконец, 10 баллов и более трактовали как выраженный стеатоз (3 степень тяжести). Сонографическое обследование гепатобилиарной зоны у 140 больных ХГС+НАСГ выявило ту или иную степень жировой инфильтрации печени: мягкая степень стеатоза отмечена у 31,4% обследованных, умеренная – у 40,7% и выраженная – у 27,9%

Результаты гистологического исследования биоптатов печени, проведенного  у трети обследованных, также позволили выделить три группы пациентов по степени выраженности жировой инфильтрации печени согласно классификации E. Brunt, 2002. Сравнительный анализ соответствия степени стеатоза печени у больных ХГС с жировой инфильтрацией печени на стадии стеатогепатита по данным УЗИ и результатам морфологического исследования биоптата печени установил умеренное соответствие результатов двух методик: коэффициент ранговой корреляции Кендалла равен 0,69.. Случаев грубых диагностических расхождений нами не отмечено. Выявление методом УЗИ умеренно выраженного стеатоза по сравнению со слабо выраженным обладало чувствительностью 73,3%, специфичностью 70,6%, Операционные характеристики УЗИ–диагностики выраженного стеатоза по сравнению с умеренным оказались несколько более высокими: чувствительность — 85,7%, специфичность — 76,9%. 

Во второй части работы проведено изучение эффективности различных схем лечения больных ХГС в сочетании с НАСГ. В данное исследование включены больные c генотипом HCV 1b. Критерием исключения были цирроз печени или метаболический синдром. Основные клинические синдромы, биохимические параметры и вирусная нагрузка больных оценивались перед началом ПВТ, через 3, 6, 9, 12 месяцев от начала терапии.

Методом случайного подбора больных разделили на 3 группы, сопоставимые между собой по полу, возрасту, индексу массы тела, степени фиброза, стадии НАСГ и сопутствующей патологии. В I группу вошли пациенты, которые получали только противовирусную терапию (ПВТ). Во II группе больные наряду с этиотропным лечением получали патогенетическую терапию сопровождения по поводу НАСГ в виде препарата гептрал в 1-ом, 4-ом, 8-ом и 12-ом месяцах ПВТ. У пациентов III группы схема терапии сопровождения была непрерывной и включала помимо ПВТ последовательно (по месяцу) гептрал, МПЭ фишант-С и энтеросан, эссливер форте, порошок плодов расторопши пятнистой. Последовательность назначения препаратов терапии сопровождения включала 3 цикла за год.

Через 3 месяца лечения у большей части пациентов во всех изучаемых группах отмечено уменьшение частоты диспепсического синдрома, у четверти больных отсутствовала тяжесть в правом подреберье. К концу наблюдения эти синдромы сохранились не более чем у одной десятой части больных независимо от вида лечения. Астеновегетативный синдром и увеличение печени, характерные для всех больных в начале наблюдения, спустя год от начала терапии отмечались лишь у 20% больных. Более выраженное улучшение состояния произошло у пациентов, получавших метаболическую терапию.

Благоприятные изменения произошли не только в самочувствии больных, но и в биохимических показателях сыворотки крови. До начала лечения биохимические показатели во всех группах практически не различались.

Под действием ПВТ во всех группах происходило снижение маркёров цитолиза — активности АлАТ и АсАТ — независимо от особенностей лекарственной терапии примерно с одинаковой скоростью. Выраженные изменения отмечены уже после первых 3х месяцев лечения, а к концу 6 месяца активность АлАТ и АсАТ не превышала порога в 1,5 нормы у двух третей пациентов в каждой из групп. К концу наблюдения аналогичные результаты зарегистрированы у 80–90% больных различных групп.

На протяжении первого полугодия отмечено снижение активности ЩФ в сыворотке крови у 70–80% больных во всех группах. К этому моменту времени стало проявляться антихолестатическое действие адеметионина: самая низкая активность ЩФ выявлена в группе II. Данная тенденция наблюдалась и в последующие 6 месяцев лечения: к концу наблюдения у больных, получавших метаболическую терапию, выявлены достоверно более низкие, чем в I группе значения активности ЩФ.

Через 6 месяцев после лечения повышенные значения активности ГГТП свыше 2 норм встречались не более чем у 1–2 человек в каждой группе независимо от терапии сопровождения. Через год от начала лечения в обеих группах с метаболической поддержкой две трети пациентов имели активность ГГТП в пределах нормы, а в группе больных , получавших ПВТ— не более половины.

Динамика белковоосадочных проб во всех группах была одинаковой: в ответ на введение альфа- интерферона происходил кратковременный подъём значения тимоловой пробы с последующим снижением до нормы. Концентрация билирубина в сыворотке крови до начала лечения у большинства больных не отличалась от нормы.

Углубленно изучались показатели липидного обмена сыворотки крови, поскольку именно они служат лабораторными маркёрами  стеатогепатита.

За год лечения отмечено снижение концентрации общего холестерина сыворотки крови, причем более выраженное у больных из группах с метаболической поддержкой — на 8–9% относительно исходного уровня.

Исходное содержание фракции ХС ЛПВП у всех больных было невысоким, в каждой из групп доля сниженных значений составляла около 70% наблюдений. За первые 3 мес лечения положительные сдвиги выявлены только в группе III. Через 9 месяцев повышение уровня ХС ЛПВП произошло у 64–78%  во II и III группе соответственно. По окончании лечения, доля больных с физиологически нормальными значениями ХС ЛПВП оказалась 22% в I группе и 68–69% — во II и III группах соответственно.

Показатели динамики ХС ЛПНП существенно не измененялись в первые 3 мес лечения. С 6-го мес лечения статистически значимые изменения произошли только в группе непрерывной метаболической поддержки. По окончанию лечения самые низкие показатели отмечены также в III группе. Коэффициент атерогенности снизился у больных всех групп; наиболее существенные изменения произошли у пациентов III группы.

Содержание триглицеридов в сыворотке крови на протяжении 6 месяцев лечения во всех трёх рассматриваемых группах в той или иной степени снизилось. При этом в I группе выявлены нормальные концентрации триглицеридов (не выше 1,7 ммоль/л) у 20% больных, в то время как в группах с метаболической терапией сопровождения доля больных с физиологическими уровнями триглицеридов составила почти половину. По завершению лечения концентрация триглицеридов в крови больных, получавших только противовирусное лечение, практически не изменилась, а в группах с метаболической терапией продолжала снижаться, наибольший процент нормальных значений (у 72% больных) достигнут в III группе.

Анализ содержания аполипопротеинов сыворотки крови выявил повышение концентрации Апо А и снижение концентрации Апо В в процессе лечения. На протяжении первых трёх месяцев лечения данные изменения происходили в III группе, в последующем динамика показателей в группах была однотипной, но  разной степени выраженности. В дальнейшем уровень Апо А равномерно повышался на 15% и 20%  в I и II группах соответственно, наиболее выраженные изменения зарегистрированы в III группе — на 27% (рис.2). В этой же группе через 12 месяцев лечения выявлено снижение Апо В  на 30%. Наиболее информативно характеризует дислипидемию соотношение аполипопротеинов В и А. Через год лечения в группе III выявлено самое низкое — близкое к единице — соотношение Апо В/А — в полтора и почти в два раза меньшее, чем в группах II и I.

Исследование взаимосвязей между белковыми и липидными фракциями липопротеинов с помощью корреляционного анализа позволило выявить следующие закономерности. Положительные корреляции, характеризующие прямые взаимосвязи характерны для пар Апо А и ХС ЛПВП; Апо В  и ХС ЛПНП, общего холестерина или триглицеридов с другой. И наоборот, отрицательные корреляции, характеризующие обратные связи, отмечены между парами Апо В и холестерином ЛПВП; Апо А и холестерином ЛПНП, общим холестерином, триглицеридами. По силе и тесноте эти связи можно охарактеризовать как слабые (абсолютное значение коэффициента корреляции 0,3–0,4) или умеренные (абсолютное значение коэффициента корреляции 0,6–0,7). В различные периоды наблюдения и в группах с разной  патогенетической терапией характер и сила взаимосвязей несущественна.

Рис. 2. Динамика концентрации аполипопротеинов А (слева) и В (справа) при различных схемах лечения. По оси абсцесс – сроки лечения, мес, по оси ординат – уровень апобелков,г/л

На протяжении лечения больным проводили мониторинг состояния гепатобилиарной зоны методом УЗИ. В зависимости от ультразвуковой картины жировой инфильтрации печени и воспалительного компонента оценивали степень выраженности стеатоза как слабовыраженный, умеренный или выраженный. До начала лечения во всех сравниваемых группах больные с различной выраженностью стеатоза были представлены в сопоставимых соотношениях. Через год лечения независимо от схемы терапии в каждой группе больных отмечено уменьшение числа пациентов с выраженной степенью стеатоза. При этом у больных, получавших метаболическую терапию поддержки, не только уменьшилось число случаев с выраженной степенью стеатоза, но и возросла доля пациентов со слабовыраженным стеатозом за счет уменьшения доли пациентов со стеатозом умеренной степени выраженности.

По результатам вирусологического мониторинга, проведенного через 24 недели после завершения ПВТ, наименьший процент рецидивов (RNA HCV+) отмечен в III группе (30,5%), в то время как в I и II группах RNA HCV+ выявлены почти у половны больных (52,7% и 44,1% соответственно) (табл. 4).

Таблица 4

Отдалённые результаты лечения  (24 недели) после завершения ПВТ)

Группы больных

Ремиссия (RNA HCV–)
абс, %

Рецидив (RNA HCV+)
абс, %

I

17 (47,2%)

19 (52,8%)

II

19 (55,9%)

15 (44,1%)

III

25 (69,4%)

11 (30,6%)

Результаты ПЦР по выявлению РНК вируса гепатита С сохранялись отрицательными спустя 24 недели после окончания терапии у 69,4% больных в группе, с непрерывной метаболической терапией сопровождения, что на 22,2% больше чем в группе только противовирусной терапии по стандарту.

Таким образом патогенетическая терапия  сопровождения существенно снижает процент рецидивов RNA HCV и позволяет значительно повысить эффективность лечения.

ВЫВОДЫ

1. Хронический гепатит С в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом протекает тяжелее, чем моноинфекция HCV и характеризуется наличием астеновегетативного синдрома у всех обследованных, гепатомегалии (у 95%), холестатического и мезенхимально-воспалительного синдромов (у 80%), цитолиза (повышение активности трансаминаз, в диапазоне 1,5-3N)  у всех пациентов.

2. Липидный спектр сыворотки крови у больных ХГС в сочетании с НАСГ характеризуется увеличением содержания ОХ, ТГ, ХС ЛПНП, снижением концентрации ХС ЛПВП, повышением коэффициента атерогенности. Снижение концентрации Апо А (1,02±0,02 г/л) и повышение концентрации Апо В (1,35±0,03 г/л) является ранним критерием нарушения липидного профиля. Выраженность нарушений липидного обмена коррелирует с показателями активности трансаминаз.

3. Метаболический синдром выявлен у 46% пациентов ХГС в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом, при этом отмечается более выраженная дислипидемия по фракциям холестерина (ЛПНП, ЛПВП), триглицеридам и аполипопротеинам (АпоА и АпоВ).

4. У больных ХГС с неалкогольным стеатогепатитом по данным ультразвукового  исследования с применением цветного допплеровского картирования, импульсноволнового допплера, с выделением тканевой гармоники в 31,4% выявлена легкая степень стеатоза, у 40,7% - умеренно выраженная, у 27,9% - выраженная. Ультразвуковое исследование позволяет оценить степень выраженности стеатоза с чувствительностью и специфичностью 73% и 70% соответствено при умеренно выраженном стеатозе и 86% и 77% при  выраженном стеатозе. Установлено умеренное соответствие степени стеатоза по результатам ультразвукового и морфологического исследования.

5. Высокая эффективность  патогенетической терапии (адеметионин, фишант-С, энтеросан, эссливер, порошок плодов расторопши пятнистой) при ХГС в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом заключается в восстановлении липидного обмена, уменьшении степени выраженности стеатоза, снижении частоты рецидивов вирусного гепатита С на 22,2%.  Гиполипидемический эффект патогенетической терапии проявляется через 6 мес и достигает максимума через год после начала лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для комплексной оценки степени выраженности неалкогольного стеатогепатита у больных ХГС рекомендуется исследование липидного спектра крови (ОХ, ТГ, ХСЛПВП, ХСЛПНП, индекс атерогенности); ультразвуковое исследование с применением цветного допплеровского картирования, импульсноволнового допплера, тканевой гармоники.

2. На основании разработанного способа с использованием информативных биохимических показателей: Апо А и Апо В рекомендуется проведение ранней диагностики неалкогольного стеатогепатита у больных ХГС.

3. В комплексную терапию хронического гепатита С в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом рекомендуется включать патогенетическую терапию сопровождения (адеметионин, фишант-С, энтеросан, эссливер форте, порошок плодов расторопши пятнистой). Терапия сопровождения непрерывна: 1-й месяц – гептрал по 1 таблетке 3 раза в день; 2-й месяц – МПЭ Фишант-С по 200 гр. 1 раз в неделю и энтеросан по 1 капсуле 3 раза в день; 3-й месяц- эссливер форте по 1 капсуле 3 раза в день; 4-й месяц –  порошок плодов расторопши пятнистой по 1 чайной ложке 3 раза в день. Последовательность назначения препаратов повторяется еще дважды – всего 3 цикла за год.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ АВТОРОМ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Шульженко О.О. Результаты применения препарата «панавир» при затяжной форме острого вирусного гепатита [Текст] / О.О.Шульженко, А.А. Суздальцев, Н.Г. Юрченко // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатологии, колопроктологии. – М., - 2004. – Т. 14, Приложение №1. – С. 25.
  2. Шульженко О.О.  Изменения липидного обмена у больных вирусным гепатитом С при наличии жирового гепатоза и холестаза [Текст] / О.О.Шульженко, Д.Ю. Константинов, А.А. Суздальцев, Н.Г. Юрченко // Мат. 6-й Рос.научн-практ. конф. с междунар. участием «Вирусные гепатиты–эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика». – М., 2005. – С. 18-19.
  3. Шульженко О.О. Гепатосан в лечении гепатитов различной этиологии [Текст] / О.О. Шульженко, Н.Г. Юрченко, Н.И. Русинова и др. // Мат. 6-й Рос.научн-практ. конф. с междунар. участием «Вирусные гепатиты –эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика». – М., 2005. – С. 402-403.
  4. Шульженко О.О. Генотипическая структура вирусного гепатита С в Самарской области [Текст] / О.О. Шульженко, Д.Ю. Константинов, А.А. Суздальцев и др. // Мат. юбилейной научн-практ. конф. Казанского гос.мед. университета. -  Казань, 2007. – С. 20-21.
  5. Шульженко О.О. Результаты клинико-лабораторных исследований при различных генотипах хронического гепатита С [Текст] / О.О. Шульженко, Е.Я. Глазкова, Е.А. Мельникова и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатологии, колопроктологии.- М., 2007. - Т.17, №5.- С.76.
  6. Шульженко О.О. Содержание аполипопротеинов в сыворотке крови у больных хронической HCV-инфекцией с холестерозом желчного пузыря [Текст]  / О.О. Шульженко, А.А. Суздальцев, Д.Ю. Константинов // Рос. журн. Гастроэнтерол., гепатологии, колопроктологии. – М.,2007. - Т.17,  №1.- С.30.
  7. Шульженко О.О. Состояние липидного обмена у больных с жировой инфильтрацией печени при HCV-инфекции [Текст] / О.О. Шульженко, А.А. Суздальцев, Д.Ю. Константинов и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатологии, колопроктологии. – М., 2008. – Т. 18, №5.- С.104
  8. Голик О.О. Характеристика взаимосвязей отдельных параметров липидного профиля и функциональных проб печени у больных хроническим гепатитом С в Самарской области [Текст] / О.О. Голик // Известия Самарского научного центра Российской Академии наук- Самара, 2009. - Т.11, №1. - С. 941-943.
  9. Голик О.О. Показатели липидного спектра у больных хроническим гепатитом С со стеатозом печени в зависимости от выраженности цитолиза [Текст]  / Суздальцев А.А,  О.О. Голик, Д.Ю. Константинов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатологии, колопроктологии. – М., 2010. – Т. 20, № 1. – С. 32.

10 Голик О.О. Результаты применения трансабдоминального ультразвуко  вого сканирования с эходенситометрией в диагностике жирового гепатоза и холестероза желчного пузыря у больных хроническим гепатитом С [Текст] / О.О. Голик, Е.А. Мельникова, Д.Ю. Константинов // Мат. 4-го Всерос. конгр. лучевых диагностов и терапевтов. – М., 2010. - С. 220.

11. Голик О.О.Характеристика взаимосвязей отдельных параметров липидного профиля и функциональных проб печени у больных хроническим гепатитом С со стеатозом печени [Текст] / О.О.Голик, Д.Ю. Константинов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатологии, колопроктологии. М, 2010. – Т. 20, № 1. – С.21.

  1. Голик О.О. Сравнительная характеристика данных ультразвукового и гистологического исследования при определении степени стеатоза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С [Текст] / О.О. Голик, Д.Ю. Константинов, Л.Л. Попова, А.А. Суздальцев, Е.В. Литвинова, Е.В. Семенная //  Уральский медицинский журнал. 2010. - №7. - С.69-72
  2. Голик О.О. Особенности дислипидемии при стеатогепатите и хроническом вирусном гепатите С [Текст] / О.О. Голик //  Уральский медицинский журнал. 2010. - №10. - С.92-96
  3. Голик О.О. Метаболическая терапия сопровождения в комплексном лечении хронического вирусного гепатита С [Текст] / О.О. Голик // Аспирантский вестник Поволжья.- С.,2011. - № 1-2. -  С.12-17.
  4. Голик О.О. Характеристика больных ХГС по результатам молекулярно-биологического исследования сыворотки крови  [Текст] / О.О. Голик, Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов, Е.А. Сокова // Инфекционные болезни – Казань, 2011. Т.9. – С. 180.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Апо – аполипопротеин

ИГА – индекс гистологической активности

МПЭ – масляно-пектиновая эмульсия

МС – метаболический синдром

НАСГ – неалкогольный стеатогепатит

ОХ – общий холестерин

ПВТ – противовирусная терапия

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РНК – рибонуклеиновая кислота

ТГ – триглицериды

ХГС – хронический гепатит С

ХС – холестерин

ХСЛПВП – холестерин липопротеиды высокой оптической плотности

ХСЛПНП – холестерин липопротеиды низкой оптической плотности







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.