WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ФРАЙ ИНЕССА ВИТАЛЬЕВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНТЕНСИФИЦИРОВАННЫХ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО И ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

(14. 01. 12 – онкология)

А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук

Директор

академик РАН и РАМН, профессор        Давыдов Михаил Иванович

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор        Горбунова Вера Андреевна

доктор медицинских наук, профессор        Летягин Виктор Павлович

Официальные оппоненты:

Стенина Марина Борисовна доктор медицинских наук, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, ведущий научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии

Петерсон Сергей Борисович  доктор медицинских наук, профессор,  ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» МЗ и СР РФ, заведующий кафедрой онкологии лечебного факультета

Ведущая организация: ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» МЗ и СР РФ

Защита диссертации состоится «___»________2012 г. в «__» часов

на заседании диссертационного совета (Д001.017.01) при ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук (115478, Москва, Каширское шоссе, 24).

Автореферат разослан  «___»________201__г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор  Шишкин Юрий Владимирович

Актуальность работы.

Наиболее распространенной формой злокачественных новообразований  у женщин является рак молочной железы (РМЖ), он занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости и смертности женского населения в мире (26% всех случаев рака в развитых странах). Российский показатель заболеваемости на 100000 населения за 2009 год составил 68.8, 58.0-европейский, 42.9- мировой. Каждый год в мире регистрируется более 1 млн. новых случаев РМЖ, погибает более 400.000 женщин. По приблизительным подсчетам ежегодно в Европе заболеваемость раком молочной железы составляет 109,9 на 100 000 женщин, смертность – 38,4 на - 100 000 женщин.  В России в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения РМЖ к 2008 году занимал 20 %. В  2008 году в России рак молочной железы диагностирован у 52 469  женщин, умерло от рака молочной железы 23 167 [Давыдов, Аксель, 2009]. Показатель смертности в России в 2008 году  составил 17,3 на - 100 000 женщин.

Пятилетняя выживаемость больных раком молочной железы зависит от стадии. При 1  стадии –  84-100%, при  2  стадии –  65-80%,  3  стадии –  45-50%, 4  стадии  – 15-26 % [ESMO, 2009].

Около 11% больных уже на момент установления диагноза имеют метастатическую болезнь. Медиана выживаемости больных метастатическим процессом составляет около 20 месяцев (от 18 до 24 месяцев по разным источникам) [Everardo D Saad, 2010].

Местно-распространенный рак молочной железы является системной и быстроразвивающейся болезнью. При наихудшем сценарии развития событий в зависимости от прогностических факторов примерно у 30 % больных с N0 и у 70 % с N+ возникает прогрессирование болезни. Микрометастазы реализуются в метастазы быстрее (в среднем за 19-21 месяц), чем при раннем раке (в среднем за 37-42 месяца).

Особое место занимает отёчно-инфильтративная форма (ОИФ) РМЖ, которая сопровождается отёком и/или гиперемией кожи молочной железы. При первичной ОИФ РМЖ развивается диффузное распространение опухоли по тканям молочной железы, для нее характерны отсутствие выявляемого первичного опухолевого узла и плохой прогноз [Muller C, 2007]. Сходный прогноз наблюдается и при вторичной ОИФ, то есть узловой форме РМЖ, сопровождающейся вторичным отёком кожи.

Наличие  ОИФ РМЖ у больных без системной терапии имеет нулевую десятилетнюю БРВ, 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) равна 23%. С появлением отёка кожи молочной железы РМЖ на 100% становится системной болезнью и его лечение невозможно без системной терапии.

Факт метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов и их число существенно влияют на прогноз. Так, десятилетняя БРВ больных МР РМЖ с отсутствием метастазов составляет около 55%; с поражением 1-3 узлов –40%; с поражением 4-10 узлов – 20%; с поражением >10 узлов – 8,0%.

Единого представления об оптимальном режиме неоадъювантной терапии нет. Как правило, используются терапевтические режимы, эффективность которых доказана при лечении метастатического РМЖ. Следовательно, разработка новых схем комбинированной химиотерапии является актуальной задачей.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось улучшение как непосредственных так и отдаленных результатов лечения, улучшение качества жизни больных местно-распространенным и диссеминированным РМЖ с использованием новых схем комбинированной химиотерапии. 

Задачи исследования.

  1. Разработка уплотненных режимов химиотерапии с сокращением интервалов между введениями цитостатических препаратов до 2 недель.
  2. Оценка эффективности и токсичности 2-х недельных уплотненных режимов химиотерапии у больных местно-распространенным и диссеминированным РМЖ.

3. Определение влияния различных медико-биологических характеристик опухоли на эффективность лечения.

4. Определение доли больных местно-распространенным раком молочной железы, у которых используемые режимы химиотерапии позволили перевести опухоль в операбельное состояние.

Научная новизна.

Впервые в России при лечении больных диссеминированным и местно-распространенным РМЖ использованы интенсифицированные уплотненные 2-х недельные режимы современных цитостатиков– паклитаксела и гемцитабина и показана их эффективность у 69% больных МР РМЖ и у 74% -при диссеминированном РМЖ.  Также представлены результаты лечения больных местно-распространенным РМЖ с использованием  доцетаксела в комбинации с доксорубицином в уплотненном режиме с эффективностью у 64% больных. Изучена  токсичность данных схем химиотерапии.

Практическая значимость

Полученные данные позволили определить место и значение новых лекарственных режимов химиотерапии – паклитаксела с гемцитабином, доцетаксела с доксорубицином, вводимых каждые 2 недели,  в лечении диссеминированного и местно-распространенного РМЖ.

В широкую клиническую практику может быть рекомендован режим паклитаксела и гемцитабина при проведении химиотерапии как больным с диссеминированным опухолевым процессом, так и больным с местно-распространенным в качестве предоперационной химиотерапии.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены 23 декабря 2011г. на совместной научной конференции с участием сотрудников отделения химиотерапии, отделения химиотерапии  и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения опухолей молочных желез, отделения диагностики опухолей,  отделения реконструктивной хирургии,  отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения радиохирургии

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Объем и структура диссертации.  Диссертация изложена на  124 страницах печатного текста, состоит из введения, главы 1 «Обзор литературы» и 4-х глав собственных материалов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, списка использованной литературы, включающего 20 отечественных и 102 иностранных источника. Работа содержит 46  таблиц и  26 рисунков.

Содержание работы

Материалы и методы исследования. Диссертационная работа выполнена на базе отделения химиотерапии РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина в рамках клинического нерандомизированного исследования. В общей сложности лечение проведено 82 пациенткам с местно-распространенным и метастатическим РМЖ с 2007 по 2011 гг.

Все больные ранее не получали химиотерапию и имели морфологически подтвержденный местно-распространенный (стадия РМЖ- IIB- IIIС) или местастатический РМЖ. Всем иммуногистохимически (ИГХ) был определен рецепторный статус, Her2/neu. Функциональный статус по ECOG (ФС) был от 0 до 2. Все больные имели измеряемые/оценимые проявления болезни, достаточный резерв костного мозга, нормальные функции почек и печени,  удовлетворительные показатели общего и биохимического анализов крови (лейкоциты 3.5 х 109/л, нейтрофилы 2.0 х 109/л, гемоглобин 9 г/дл, не допускались гемотрансфузии в течение последних двух недель, тромбоциты 100 х 109/л, креатинин 130 мкмоль/л, общий билирубин 1.5 верхней границы нормы (ВГН), АЛТ и АСТ 1.5 ВГН).

Больные, имевшие серьезную сопутствующую патологию, выраженное нарушение функции внутренних органов, метастатическое поражение головного мозга, вторые опухоли со сроком ремиссии после первичного лечения <5 лет, не включались в исследование.  Все больные были ознакомлены с планом лечебно-диагностических мероприятий и дали согласие на лечение.

51 больная с местно-распространенным РМЖ получали один из 2-х режимов лечения: 26- паклитакселом и гемцитабином каждые 2 недели, 25- доксорубицином и доцетакселом с поддержкой КСФ. 31 больная с метастатическим РМЖ получала химиотерапию паклитакселом и гемцитабином в уплотненном режиме. В подгруппе больных с местно-распространенным РМЖ, получавших химиотерапию паклитакселом и гемцитабином,  у  25 из 26 больных был первично неоперабельный РМЖ,  у одной больной- условно операбельный (T3N0M0), во второй группе (доцетаксела с доксорубицином)-  у 21 из 25 был первично неоперабельный опухолевый процесс, у одной больной был операбельный процесс,  у трех больных- условно операбельный процесс. Больным с операбельным опухолевым процессом неоадъювантную химиотерапию проводили с целью уменьшения массы опухоли и уменьшения объема выполнения оперативного этапа.

Всем больным перед началом лечения было проведено клиническое обследование, включающее осмотр молочной железы, пальпацию, маммографию, ультразвуковое обследование органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, периферических л/узлов, молочных желез, рентгенологическое исследование грудной клетки, тонкоигольную аспирационную биопсию, кор-биопсию.

До назначения неоадъювантной химиотерапии больным раком молочной железы определялся рецепторный и Her2/neu статус посредством кор-биопсии опухоли молочной железы или лимфатического узла с помощью иммуногистохимического метода исследования (пероксидазно-антипероксидазный метод, с антителами к рецепторам  эстрогенов и рецепторам прогестерону фирмы BIOCARE (ER clone SP1, 1:300; PgR clone SP2, 1:300), фирмы «DAKO» Her2/neu и фирмы «DAKO»  Ki67 (clone MIB1, 1:100).

Для определения гистологического типа опухоли, степени ее злокачественности и распространенности по сосудам изучали парафиновые срезы материала, окрашенные гематоксилин-эозином, в соответствии с Международной гистологической классификацией опухолей молочной железы ВОЗ 2002 г.

Макроскопическое исследование операционного материала молочной железы изучалось по следующей схеме: измерение молочной железы, кожи и регионарной клетчатки, описание патологии кожи и соска, указание топографии патологического участка в молочной железе после перпендикулярных к коже серийных разрезов органа толщиной 1см, размеры и описание патологического очага, описание окружающей паренхимы органа, соотношение патологического очага или узлов к краям операционного материала и выявления лимфатических узлов регионарной клетчатки. 

Количество взятых для исследований кусочков, равно как и их размеры, зависели от особенностей строения узлов и объема патологии. Наименьшее число кусочков, взятых для гистологического исследования, равно 25, наибольшее - 190 на одно наблюдение. В тех случаях, где участок уплотнения молочной железы был размерами до 10см, он исследовался целиком; свыше 10см – изучался через одну прослойку толщиной 1см.

Микроскопическое исследование патологического участка молочной железы: все исследуемые участки ткани молочной железы фиксировались в 10% нейтральном формалине.

В дальнейшем применялся парафиновый метод заливки. С каждого блока готовились и окрашивались различными методами 2- 6 срезов. Во всех случаях применялись следующие гистологические и гистохимические методы окраски: 1) гематоксилином и эозином, 2) пикрофуксином по Ван-Гизону и 3) выявление внутриклеточной слизи по Крейбергу.

Все патоморфологические исследования выполнены в отделе патологической анатомии опухолей человека РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН.

Мультицентричный рост опухоли предполагал рост опухоли в нескольких квадрантах молочной железы, мультифокальный рост- наличие очагов в одном квадранте молочной железы. Процент резорбции опухолевой ткани рассчитывался как соотношение размера опухолевого узла после операции к его размеру до операции.

Эффективность лечения оценивали после каждых двух курсов.

Оценку ответа на лечение проводили путем контрольных клинических обследований, маммографии, ультразвукового обследования органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, периферических л/узлов, молочных желез, рентгена грудной клетки.

Оценка эффективности лечения выполнялась в соответствии с критериями REСIST. Базовый размер опухоли определялся как сумма наибольших диаметров всех измеряемых очагов.

· Полный ответ - исчезновение всех опухолевых очагов на срок не менее 4 нед.

· Частичный ответ - уменьшение измеряемых очагов на 30% или более.

· Прогрессирование - увеличение на 20 % наименьшей суммы всех

очагов поражения, зарегистрированной за время наблюдения, или появление новых очагов.

· Стабилизация - нет уменьшения достаточного для оценки как

частичного эффекта, или увеличения, которое можно расценить как

прогрессирование.

Время до прогрессирования определялось как срок от начала химиотерапии до появления первых признаков прогрессирования заболевания;  у больных, получивших радикальное оперативное лечение, от момента операции до  появления первых признаков прогрессирования заболевания. Частота объективных эффектов рассчитывалась как процент больных с полными и частичными регрессиями от общего числа больных с измеряемыми проявлениями болезни в данной группе.

Выживаемость определялась как время от начала химиотерапии до летального исхода. Токсичность оценивали каждый курс в соответствии с критериями NCI CTC v.3.

У всех прооперированных больных производилась оценка степени лечебного патоморфоза послеоперационного материала (в первичной опухоли и лимфоузлах).

Оценка степени патоморфологического ответа производилась по адаптированной шкале Лавниковой- Miller-Payne. Данная шкала была выбрана в связи с более полным и подробным представлением о степени патоморфологического эффекта лечения.

Также оценивались наличие отека после лечения, патоморфоз неинвазивного внутрипротокового компонента после лечения, процент резидуальной инвазивной опухоли, атипия, структурная атипия, процент резорбции, количество митозов, наличие раковых эмболов, наличие мультифокального, мультицентричного роста, внутриорганных метастазов.

Все морфологические образцы анализировались одной и той же группой патоморфологов.

Выражаю особую благодарность к. м. н. Ануровой Ольге Александровне за пересмотр морфологических образцов  всех больных местно-распространенным РМЖ.

Число циклов химиотерапии составило 4–6. При констатации нарастающего эффекта после проведения 4 циклов лечение продолжали до 6 циклов при приемлемой переносимости.  Число циклов у больных метастатическим раком молочной железы- 4–10. При констатации нарастающего эффекта после проведения 4 циклов лечение продолжали до 6 циклов при приемлемой переносимости, при нарастании ответа после 6 курса- до 8, после 8 курса- до 10 соответственно.

При выявлении клинического ухудшения после любого цикла химиотерапии проводилось внеплановое инструментальное обследование.

Выявление прогрессирования на фоне лечения влекло за собой прекращение использования изучаемого режима  и назначение химиотерапии II линии либо гормонотерапии, либо лучевой терапии. Стабилизация после 4-х циклов: при минимальном частичном ответе, способствовавшем переводу опухолевого состояния в операбельное, следовало выполнение оперативного лечения. В обратном случае проводилось дополнительное медикаментозное или лучевое лечение по усмотрению консилиума врачей.

При переводе опухолевого процесса в операбельное состояние пациенткам производилась операция в виде радикальной мастэктомии или радикальной резекции. Далее в адъювантном режиме назначалась химиотерапия по схеме FAC 4 курса (под контролем ЭхоКГ), лучевая терапия при отсутствии противопоказаний, гормонотерапия при положительном рецепторном статусе, 1 год терапии герцептином при гиперэкспрессии  Her2/neu. Эндокринная терапия проводилась больным с позитивными по рецепторам эстрогенов и/или рецепторам прогестерона опухолями и состояла в назначении тамоксифена по 20 мг в сутки на протяжении 5 лет и выключении функции яичников (у больных репродуктивного периода), больным в постменопаузе а также  при наличии противопоказаний к лечению такмоксифеном- назначались ингибиторы ароматазы III поколения.

Если у больной не было прогрессирующего заболевания, имелась удовлетворительная переносимость цитостатиков, нарастание эффекта, лечение продолжали до шести курсов при местно-распространенном и до десяти курсов у больных метастатическим раком молочной железы. Далее при переведении опухолевого процесса в операбельное состояние проводилось оперативное лечение.

Лечение больных местно-распространенным РМЖ паклитакселом и гемцитабином

26 больных МР РМЖ получали комбинацию паклитаксела с гемцитабином каждые 2 недели, Г-КСФ использовался при проведении последующих курсов химиотерапии для соблюдения 2-недельного интервала между циклами при развитии нейтропении 2-4 степени. Количество курсов варьировало от 2-х до 6-ти.

Пациентки были в возрасте  от 33 до 75 лет (средний возраст 53.2). В пременопаузе было шесть больных (23%). Статус ECOG 0 был у 12-ти больных (46%), ECOG 1- у 14-ти больных (54%). Все больные ранее не получали химиотерапию и имели морфологически подтвержденный РМЖ (стадия РМЖ- IIB- IIIС). Из них у 25 больных опухоль была первично неоперабельна, у одной – условно операбельна (T3N0M0). Инфильтративный протоковый рак был у 20-ти больных (77%), инфильтративный дольковый- у 3 (11.5%), смешанный- у 3 (11.5%), причем у двух из них имелся инвазивный протоковый и микропапиллярный, у одной- инвазивный протоковый и инвазивный дольковый. Ни у одной больной не было мультицентричного роста. У четырех (15.4%) имелся мультифокальный рост, у пяти (19%) внутриорганные метастазы. Отек морфологически был выявлен у 21-ой больной (81%).

По стадиям больные распределялись следующим образом: стадия T2N3M0 была выявлена у 2-х больных (7.7%), T3N0M0- у одной больной (3.8%), T3N1M0- у 2-х больных (7.7%), T4N0M0- у 2-х больных (7.7%), T4N1M0- у 4-х больных (15.4%), T4N2M0- у 5-ти больных (19.2%), T4N3M0- у 10-ти больных (38.5%). Больных с гормоночувствительными опухолями в данной группе было 22 (81%), из них у 2-х (8%) был люминальный В подтип. С трижды негативными опухолями было- 4 (15%), с Her2 позитивным- 1 (4 %). Характеристика данной подгруппы больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика больных, получавших паклитаксел и гемцитабин по поводу местно-распространенного РМЖ.

Характеристика

N больных- 26, (%)

Гистологический вариант:

-инфильтративный протоковый

-инфильтративный дольковый

-смешанный

20 (77)

3 (11.5)

3 (11.5)

Степень злокачественности

1

2

3

1 (4)

16 (62)

9 (34)

Мультицентричный рост

Мультифокальный рост

0 (0)

4 (15)

Внутриорганные мтс

5 (19)

Наличие отека кожи молочной железы

21 (81)

Пременопауза

6 (23)

ECOG

0-

1-

12 (46)

14 (54)

Гормоночувствительный подтип

  -люминальный А

  -люминальный В

Трижды негативный подтип

Her-положительный подтип

22 (81)

19 (73)

2  (8)

4 (15)

1 (4)

* Средний возраст- 53.2, возрастной интервал-33-75

Паклитаксел вводился в дозе 175 мг/м2 в 1-й день в виде 3-часового внутривенного вливания с последующим введением гемцитабина 2000 мг/м2  30-минутной внутривенной инфузией в 1-й день каждые две недели.  Паклитаксел всегда вводили до гемцитабина,  используя стандартную премедикацию и профилактику рвоты дексаметазоном, ондансетроном, димедролом и циметидином.

Для соблюдения интервала межу циклами химиотерапии при развитии лейко- и нейтропении 3-4 степени после 1 курса  применяли лейкостим в дозе 300-480 мкг в сутки непрерывным п/к введением не ранее чем через 24 ч после введения цитостатиков; до нормализации показателей крови. Больным с весом до 65 кг вводили 300 мкг лейкостима, пациенткам с весом более 65 кг вводили 480 мкг. Такое распределение дозы лейкостима было выполнено в связи с имеющейся фасовкой препарата. Однако, лишь у 3-х больных, леченных паклитакселом и гемцитабином, возникла нейтропения, потребовавшая введение Г-КСФ с 3 по 7 сутки курса химиотерапии для соблюдения интервала между введениями цитостатиков. Остальным больным введение Г-КСФ не потребовалось.

Лечение больных местно-распространенным РМЖ доцетакселом и доксорубицином с поддержкой Г-КСФ

25 из 51 больной местно- распространенным РМЖ в возрасте от 27 до 73 лет (средний возраст 49.1) получали химиотерапию доцетакселом с доксорубицином. Всем им вводили КСФ с профилактической целью для соблюдения интервала между 2-х недельными курсами. Доксорубицин  вводили в дозе 60 мг/м2 в 1 день в виде струйного внутривенного вливания с последующей 1-часовой инфузией  доцетаксела в дозе 70 мг/м2. Лечение повторяли каждые две недели. С 3-го по 7-й дни каждого курса применяли лейкостим подкожно по 300-480 мкг в зависимости от веса больной.  Доксорубицин всегда вводили до доцетаксела  с пре- и постмедикацией дексаметазоном. У 21 из 25 больных был первично неоперабельный опухолевый процесс, у одной больной был операбельный процесс, у трех -условно операбельный процесс.

В пременопаузе было девять больных (36%). Статус ECOG 0 был у 14-ти больных (56%), ECOG 1- у 11-ти больных (46%). Все больные ранее не получали химиотерапию и имели морфологически подтвержденный неоперабельный РМЖ (стадия РМЖ- IIB- IIIС). Инфильтративный протоковый рак был у 19-ти больных (76%), инфильтративный дольковый- у 2 (8%), слизистый- у 1 (4%), смешанный- у 3 (12%), причем у одной из них имелся инвазивный протоковый и микропапиллярный, у второй- железисто-плоскоклеточный с ороговением, у третьей- апокриновый, внутрипротоковый и слизистый. У одной (4%) больной был мультицентричный рост. У пяти (20%) имелся мультифокальный рост, у одной (14%)- внутриорганные метастазы (таблица 2).

Таблица 2. Характеристики больных, получавших доцетаксел и доксорубицин по поводу местно-распространенного РМЖ.

Характеристика

N больных- 25, (%)

Гистологический вариант:

-инфильтративный протоковый

-инфильтративный дольковый

-смешанный

-слизистый

19 (76)

2 (8)

3 (12)

1 (4)

Степень злокачественности

1

2

3

5 (20)

17 (68)

3 (12)

Мультицентричный рост

Мультифокальный рост

1 (4)

5 (20)

Внутриорганные мтс

1 (4)

Наличие отека

17 (68)

Пременопауза

9 (36)

ECOG

0-

1-

14 (56)

11 (44)

Гормоночувствительный подтип

-люминальный А

-люминальный В

Трижды негативный подтип

Her-положительный подтип

21 (84)

20 (80)

1 (4)

4 (16)

0 (0)

* Средний возраст- 49.1, возрастной интервал-27-73

Больных с гормоночувствительными опухолями в данной группе было 21 (84%), с трижды негативными- 4 (16%). Среди больных с гормоноположительным подтипом 20 (80%) было- с люминальным А подтипом и одна (4%) с люминальным В подтипом с гиперэкспрессией Her 2. Стадия T2N0M0 была выявлена у 1-ой больной (4%), T2N1M0- у 1-ой больной (4%), T3N0M0- у 2-х больных (8%), T3N1M0- у 2-х больных (8%), T3N3M0- у 2-х больных (8%), T4N1M0-  у 8-ми больных (32%), T4N2M0- у 4-х больных (16%), T4N3M0- у 5-ти больных (20%).

Лечение больных метастатическим РМЖ

В исследование была включена 31 больная диссеминированным РМЖ в возрасте от 31 до 72 лет (средний возраст 53.7). В пременопаузе было трое больных (10%). Статус ECOG 0 был у 4-х больных (13%), ECOG 1- у 19-ти больных (61%), ECOG 2- у 8 (26%). Инфильтративный протоковый рак был у 26-ти больных (84%), инфильтративный дольковый- у 5-х (16%). Восемь пациенток (26%) обратились впервые с диссеминированным процессом, у 17-ти (55%) имелось прогрессирование после радикальной мастэктомии в анамнезе, у 6-ти (19%) – после радикальной резекции (таблица 3).

Таблица 3. Характеристики больных метастатическим РМЖ, получивших паклитаксел с гемцитабином.

Характеристика

N больных-31, (%)

Гистологический вариант:

-инфильтративный протоковый

-инфильтративный дольковый

26 (84)

5 (16)

Первично диссеминированные

8 (26)

После радикальной мастэктомии

17 (55)

После радикальной резекции

6 (19)

Пременопауза

3 (10)

ECOG

0-

1-

2

4 (13)

19 (61)

8 (26)

Гормоночувствительный подтип

трижды негативный подтип

Her-положительный подтип

23 (74)

8 (26)

0 (0)

*Средний возраст-53.7, возрастной интервал-31-72

Больных с гормоночувствительными опухолями в данной группе было 23 (74%), с трижды негативными- 8 (26%), с Her2 -0 (0%). У восьми больных имелись гематогенные метастазы в печень (26%), у 18-ти – в легкие (58%), у 8-ми- в кости (26%), у 10-ти – по плевре (32%), у двух- в мягкие ткани (6.5%), у одной- в надпочечники (3%), у 21-ой- в лимфоузлы (68%). Тотальный двусторонний плеврит был у 6-ти больных (19%).

Для статистической обработки данных использовали пакет программ STATISTICA® 6.0. Достоверность различий оценивали с помощью двустороннего точного критерия Фишера. Различия считали статистически значимыми при p<0.05. Кривые выживаемости были построены по методу Каплан—Майера, для сравнения между группами использовался критерий log rank.

Результаты исследования и обсуждение.

Результаты применения комбинации паклитаксел + гемцитабин  каждые 2 недели при химиотерапии местно-распространенного рака молочной железы.

26 больным с местно-распространенным опухолевым процессом проведено 111 курсов химиотерапии паклитакселом и гемцитабином. Среднее количество курсов на каждую больную  – 4.3 (3-6 курсов). 15-ти пациенткам было проведено по 4 курса химиотерапии.

Эффективность оценена у всех 26-ти больных. Объективный эффект лечения составил 69.2% (из них 65.4% – частичная регрессия, 3.8% – полная). Стабилизация опухолевого процесса наблюдалась у 27% больных, прогрессирование опухолевого процесса – у 3.8 %. У двадцати двух из двадцати пяти первоначально неоперабельных больных (88%) опухолевый процесс переведен в операбельное состояние. При этом из семи больных со стабилизацией у четырех был минимальный эффект (менее 30% по RECIST), который позволил перевести опухолевый процесс в операбельное состояние. Двадцати двум пациенткам выполнена радикальная мастэктомия. В одном случае, в связи с полным эффектом, подтвержденным по данным клинического обследования (маммография + УЗИ) было решено ограничиться последующей лучевой терапией на фоне гормонотерапии в связи с выраженной сопутствующей патологией. У двух пациенток с недостаточным ответом на проведенное лечение (у одной больной- с прогрессированием, у второй – со стабилизацией) дополнительно проведена лучевая терапия. У третьей больной со стабилизацией опухолевый процесс также не был переведен в операбельное состояние, ей было проведено четыре курса второй линии химиотерапии по схеме FAC. Всем 3-м этим больным также была выполнена радикальная мастэктомия. У больной, получавшей дополнительно химиотерапию по схеме FAC, выявлена 4-ая степень лечебного патоморфоза в опухоли и в лимфоузлах. У двух больных, получавших дополнительно лучевую терапию в опухоли и в лимфоузлах выявлена слабая степень лечебного патоморфоза (0-1).

Лечебный патоморфоз в опухоли оценен у 22-х больных: 4-ой степени- выявлен у 2-х больных (9 %), 3-й степени у 3-х больных (14 %), 2 –ой степени  - у 10-ти больных (45 %), 1-ой степени – у 6-ти больных (27 %), 0–ой степени- у 1-й больной (5 %).

Лечебный патоморфоз в лимфоузлах оценен у 20-ти больных: 4-ой степени отмечен у 5-ти (25%) больных, 3-й- у 2-х (10%) больных, 2-ой- у 4-х больных (20%), 1-ой- у 4-х больных (20%), 0-ой степени у 5-ти больных (25%). Отек до лечения, оцениваемый морфологически, выявлен был у 20-ти из 22-х оцененных больных (90%), а после лечения- у 8-ми, следовательно, у 60% больных на фоне проведенной химиотерапии отек перестал определяться.  Обращает на себя внимание лучший патоморфологический ответ в лимфоузлах (3-4 степени – у 35% больных) по сравнению с первичной опухолью (23%).

При анализе зависимости патоморфологических изменений от биологических характеристик опухолей по данным ИГХ установлено, что эффективность представленной комбинации в группе больных с трижды отрицательным РМЖ составила 75%, из 3-х больных с эффектом у одной был выявлен лечебный патоморфоз 4-ой степени и в опухоли и в метастатических лимфоузлах, у еще одной больной- только в лимфоузлах. В группе больных с опухолью с положительными гормональными рецепторами (люминальный А тип) эффективность составила 63.2%, из 12-ти больных с эффектом лишь у одной был выявлен патоморфоз 4-ой степени в опухоли и в метастатических лимфоузлах. У двух больных с люминальным типом В (ЭР/ПР+, HER2/neu+) РМЖ был полный  морфологический ответ в лимфоузлах (Таблица 4).

Таблица 4.  Эффективность в зависимости от  ИГХ типа опухоли в группе паклитаксела и гемцитабина. N=26.

Рецепторы (тип)

ОЭ, N больных,%

пПЭ в опухоли

N больных,%

пПЭ в лимфоузлах

N больных,%

ЭР/ПР HER2- (трижды негативный)

N=4

3 (75)

1 (25)

2 (50)

ЭР/ПР+

HER2- (люминальный А) N=19

12 (63.2)

1 (5.3)

1 (5.3)

ЭР/ПР- HER2+ (HER позитивный) N=1

1 (100)

0 (0)

0 (0)

ЭР/ПР+ HER2+ (люминальный В)

N=2

2 (100)

0 (0)

2 (100)

Всего 26 б-х

18 (69.2)

2(7.7)

5 (19.2)

ОЭ –объективный эффект, пПЭ- полный патоморфологический эффект

Токсичность оценена у всех 26-ти больных. Спектр выявленной гематологической токсичности при проведении данного режима по количеству больных и по количеству курсов представлен в таблицах 24 и 25 соответственно. Лейкопения 2-ой степени была выявлена у 3-х больных (11.5%), лейкопения 3-й степени- у 2-х больных (7.7%). Лишь у  3-х больных потребовалось дополнительное введение КСФ с 3 по 7 сутки курса химиотерапии для соблюдения интервала между введениями цитостатиков. Ни одного случая фебрильной нейтропении не возникло. Однако, у одной больной было инфекционное  осложнение-пневмония, развившаяся через неделю после 3 курса химиотерапии.

Отсрочка курсов химиотерапии была максимально до двух дней  у 3-х больных по техническим причинам.

Наиболее выраженными побочными явлениями данной комбинации явились гепатотоксичность  (3-я степень- 15.4% случаев) и нейротоксичность (2-ая степень – 19.2%). Гепатотоксичность проявлялась чаще всего в виде повышения трансаминаз, нейротоксичность- в виде периферической полинейропатии.  Костно-мышечная боль возникла более чем у половины больных. Увеличить интервал между курсами химиотерапии на неделю вследствие побочных явлений пришлось у 2-х больных, у одной- после 3-го курса, у второй после- 4-го. Редуцировать дозы химиопрепаратов пришлось у 5-ти больных, из них у 4-х (80%) вследствие гепатотоксичности 3-й степени и лишь у одной- из-за периферической нейропатии 2-ой степени. При гепатотоксичности 3-й степени дозы обоих препаратов редуцировались на 25% у двух пациенток при проведении 4-го курса, у двух пациенток- при проведении 5-го курса.

Время наблюдения за больными составило от 11 до 28 месяцев (медиана - 20 месяцев).  За этот период прогрессирование опухолевого процесса отмечено у 3-х больных. У одной из них после лечения гемцитабином и паклитакселом опухоль не была переведена в операбельное состояние, радикальная мастэктомия была выполнена лишь после дополнительного курса лучевой терапии. Прогрессирование у данной больной было отмечено через 19 месяцев после операции в виде мтс в подмышечный лимфоузел с контралатеральной стороны. У второй больной прогрессирование наступило через 15 месяцев после операции в виде метастазов в кости, у третьей больной через 12 месяцев после операции- в виде метастазов в печени. Медиана времени до прогрессирования у всей группы больных не достигнута. Три пациентки выпали из-под наблюдения  вследствие разных причин.

Результаты применения комбинации доксорубицин+ доцетаксел каждые 2 нед +КСФ при химиотерапии местно-распространенного рака молочной железы.

25 больным с местно-распространенным опухолевым процессом было проведено 100 курсов химиотерапии доцетакселом и доксорубицином каждые 2 недели с поддержкой КСФ. Среднее количество курсов на каждую больную  – 4 (2-6 курсов). Большинству пациенток (19-ти) было проведено по 4 курса химиотерапии.

Объективный эффект лечения составил 64%, из них 60%- частичная регрессия, 4% - полная. Стабилизация опухолевого процесса наблюдалась у 36% больных. У 24-х из 24-х исходно неоперабельных больных (100%) опухолевый процесс переведен в операбельное состояние. 23-м пациенткам выполнена радикальная мастэктомия и одной-  радикальная резекция. Больная с полным клиническим эффектом хирургическому лечению не подвергалась. Ей было проведено последующее облучение. У одной больной с недостаточным эффектом в виде стабилизации после дополнительного проведения курса лучевой терапии выполнена радикальная мастэктомия, при исследовании послеоперационного материала выявлена 3 степень лечебного патоморфоза.

Лечебный патоморфоз в опухоли оценен у 24-х больных: 4-ая степень патоморфоза в опухоли выявлена у 4-х больных (16.5%), 3-й степени- у 5-ти больных (21%), 2 –ой степени  - у 11-ти больных (46%), 1 степени – у 4-х больных (16.5%).

Лечебный патоморфоз в лимфоузлах оценен у 21-ой больной: 4-ой степени отмечен у 11-ти (52%) больных, 3-й- у 2-х (10%) больных, 2-ой- у 4-х больных (19%), 1-ой у 3-х больных (14%), 0-ой степени у 1-ой больной (5%).

В этой группе также как и при лечении паклитакселом и гемцитабином лечебный патоморфоз 3-4 степени был достигнут чаще в лимфоузлах (62%), чем в первичной опухоли (37,5%).

У единственной пациентки с гиперэкспрессией Her2/neu и положительными рецепторами (люминальный тип В), со стадией T4N1M0 после 4-х курсов химиотерапии доцетакселом и доксорубицином выявлена 4-ая степень лечебного патоморфоза как в опухоли, так и в лимфоузлах.

Эффективность представленной комбинации химиотерапии в группе больных, имеющих трижды отрицательный РМЖ, составила 75% (3 из 4-х больных), из 3-х больных с эффектом у 2-х был выявлен патоморфоз 4-ой степени и в опухоли и в лимфоузлах. В группе больных с положительными гормональными рецепторами эффективность составила 65%, из 13-ти больных с эффектом у семи был выявлен патоморфоз 4-ой степени в лимфоузлах и лишь у одной из них -в опухоли (таблица 5). Отек до лечения при морфологической оценке выявлен был у 16-ти больных (67%), после лечения- у 8-ми (33%). Раковые эмболы до лечения выявлены были у 23-х из 24-х больных, что составило 96%, а после лечения они сохранились у 19 (80%), у одной больной (4%) остались единичные дистрофические клетки.

Таблица 5. Эффективность в зависимости от рецепторного статуса в группе доцетаксела и доксорубицина. N=25.

Рецепторы (тип)

ОЭ

N больных, %

пПЭ в опухоли

N больных, %

пПЭ в лимфоузлах

N больных, %

ЭР/ПР HER2- (трижды негативный)

N=4

3 (75)

2 (50)

2 (50)

ЭР/ПР+ (люминальный А)

HER2- N=20

13 (65)

1 (5)

7 (35)

ЭР/ПР+ HER2+ (люминальный В) N=1

0 (0)

1 (100)

1 (100)

Всего 25 б-х

16 (64)

4 (16)

10 (40)

ОЭ –объективный эффект, пПЭ- полный патоморфологический эффект

Все больные данной подгруппы получали Г-КСФ профилактически. Побочные эффекты, выявленные при проведении химиотерапии доксорубицином и доцетакселом, у больных местно-распространенным раком молочной железы распределялись следующим образом. Из гематологических наиболее серьезной явилась нейтропения 4-ой степени у 20% больных, 3-ей- у 16%, в том числе фебрильная- у 8%.

Из негематологических побочных реакций наиболее частыми были боли в мышцах и костях 2-ой степени у 24% больных, астения 2-ой степени- у 16% и тошнота 2-ой степени- также у 16%. Стоматит 2-ой степени возник у 8% больных, аллергическая реакция в  виде отека и гиперемии в месте введения отмечена у 8% пациенток.

Увеличение интервала между курсами химиотерапии вследствие побочных явлений произведено у 2-х больных.  Редукция доз химиопрепаратов – у 2-х больных. У 10-ти больных курс введений КСФ пришлось пролонгировать до 7-ми дней, а у одной пациентки- до 10-ти дней. Из них продлевать интервал между введениями цитостатиков, несмотря на дополнительную поддержку КСФ, пришлось у 2-х больных, у одной- после 3-го курса химиотерапии, у второй- после 4-го.  У этих двух пациенток произвели также редукцию доз химиопрепаратов на 25% после 3-го и 4-го курса соответственно.

В группе доцетаксела с доксорубицином время наблюдения составило от 21 до 49 месяцев (медиана- 31 месяцев). За этот период прогрессирование выявлено у 5-ти больных. У одной больной появились метастазы в печени через 13 месяцев, у второй- в легкие через 3 месяцев, у третьей- в легкие через 9 месяцев, у четвертой- в регионарные лимфоузлы через 20 месяцев, у пятой- в легкие, по плевре - через 10 месяцев. Медиана времени до прогрессирования не достигнута.

Не выявилось полной корреляции между степенью лечебного патоморфоза и эффективностью лечения по данным клинического обследования. Эффективность оказалась несколько выше в группе паклитаксела и гемцитабина- 69.2% по сравнению с 64 % в группе доцетаксела и доксорубицина, хотя статистически разница недостоверна. Степень полного лечебного патоморфоза в опухоли составила  9%, в лимфоузлах 25% в первой группе, и 16.5% в опухоли и 52% в лимфоузлах- во второй. Обобщенные данные об эффективности обоих режимов химиотерапии представлены в таблице 6.

Таблица 6. Паклитаксел + Гемцитабин и Доксорубицин + Доцетаксел  в интенсифицированном неоаъювантной режиме химиотерапии местно-распространенного РМЖ. Эффективность.

Режим

Число больных, N

ОЭ,%

Операбельность,%

пПЭ в опухоли, %

пПЭ в лимоузлах, %

ПГ

26

69,2

88

9

25

ДД

25

64

95

16.5

52

ОЭ –объективный эффект, пПЭ- полный патоморфологический эффект, ПГ- Паклитаксел 175мг/м+ Гемцитабин 2000мг/м каждые 2 недели, ДД- Доксорубицин 60мг/м+ Доцетаксел 70мг/м + КСФ каждые 2 недели

В группе доцетаксела и доксорубицина степень полного лечебного патоморфоза составила 16.5%, в группе гемцитабина и паклитаксела- 9%. Различия статистически недостоверны (p= 0.42)

Результаты применения комбинации паклитаксел + гемцитабин  каждые 2 недели при химиотерапии диссеминированного рака молочной железы.

Тридцать одна пациентка с диссеминированным опухолевым процессом получила лечение паклитакселом и  гемцитабином каждые 2 недели. Всего было проведено 185 курсов химиотерапии. Среднее количество курсов на каждую больную  – 6 (2-10 курсов). Эффективность комбинации паклитаксел + гемцитабин  каждые 2 недели при химиотерапии рака диссеминированного молочной железы составила 74%, из них 71% - частичная ремиссия, 3% -полная. Стабилизация опухолевого процесса выявлена у 16% больных, прогрессирование- у 10%.

Переносимость представленного режима была удовлетворительной. Всего у семи из тридцати одной больной дополнительно использовали филграстим. Редукцировать дозы цитостатиков  пришлось у 4-х больных.

Медиана времени до прогрессирования для группы больных диссеминированным РМЖ, получавших паклитаксел и гемцитабин, составила 7 месяцев.

Обсуждение полученных результатов

Результаты проведенной работы показали, что комбинация паклитаксела с гемцитабином в уплотненном режиме в качестве индукционной терапии у 26-ти больных оказалась клинически эффективной и позволила перевести опухоль в операбельное состояние у 22-х из 25-ти больных с первично неоперабельным РМЖ (88%). Объективный эффект составил 69.2%, из них полный- у 1-ой больной (3.8%), частичный у 17-ти (65.4%). Из семи больных, у которых эффект зарегистрирован как стабилизация  (у 4-х имел место минимальный эффект–менее 30% по шкале RECIST). Им также удалось выполнить радикальную мастэктомию. При патоморфологическом исследовании патоморфоз 3-4 степени в опухоли выявлен у 5-ти из 22-х больных (23%), в лимфоузлах – у 7-ми из 20-ти больных (35%). У группы диссеминированных больных частота объективного ответа составила 74%, из них 71% - частичная ремиссия, 3% -полная, стабилизация -у 16% больных, прогрессирование- у 10%. Контроль роста опухоли (ПР+ЧР+СБ) составил 90%.

Лечение доцетакселом с доксорубицином с КСФ каждые 2 недели проводилось 25-ти больным, из них 21 имела исходно неоперабельный РМЖ. Данное сочетание позволило у 20 из 21 больных с исходно неоперабельным РМЖ (95%) перевести опухоль в операбельное состояние. Среди этих больных полный клинический эффект получен у 1-ой больной (4%), частичный у 15-ти (60%). Из девяти больных, у которых зарегистрирована стабилизация,  у 8-ми имел место минимальный эффект (менее 30% по шкале RECIST), им также удалось выполнить радикальную мастэктомию. При патоморфологическом исследовании патоморфоз 3-4 степени в опухоли выявлен у 9-ти из 24-х больных (37.5%), в лимфоузлах – у 13-ти из 21-й больной (62%). Эффективность изученных комбинаций отмечена при различных характеристиках опухоли.

Частота полного патоморфологического эффекта при проведении химиотерапии паклитакселом и гемцитабином составила 9%, в группе доксорубицина и доцетаксела -16.5% . Невысокая частота полных патоморфологических ответов первичной опухоли и метастазов в лимфоузлы, связана с тем, что подавляющее число больных (39 из 51- 76 %) имели люминальный тип опухоли, для которого такой ответ типичен. 

У большинства больных опухоль удалось перевести в операбельное состояние после проведения изученных режимов химиотерапии. Изучение патоморфоза в опухоли является важным прогностическим фактором, который позволяет определить оптимальный подход в назначении адъювантного лечения.

Интенсификация неоадъювантной химиотерапии с сокращением интервала между циклами до 2 недель позволила в 1.5 раза сократить сроки проведения предоперационного лечения, что является немаловажным объективным, а также субъективным и психологическим фактором для пациенток РМЖ.

Наиболее частыми побочными эффектами при проведении химиотерапии паклитакселом и гемцитабином были периферическая нейропатия и гепатотоксичность в виде повышения трансаминаз. Выраженность этих явлений контролировалась проведением дополнительного симптоматического лечения. Мы сделали вывод, что комбинация паклитаксела и гемцитабина  не обладает выраженным миелосупрессивным действием и практически не требует применение КСФ, что также является положительным фактором.

При сопоставлении наших результатов лечения паклитакселом и гемцитабином каждые 2 недели с данными испанского исследования под руководством Colomer статистических различий не выявлено по частоте объективного эффекта (р= 0.43). Наиболее часто встречалась периферическая нейропатия 2 степени и гепатотоксичность 3 степени в виде транзиторного повышения трансаминаз.

Сравнение 2-х режимов химиотерапии МР РМЖ показало отсутствие статистически достоверных различий в их эффективности. Однако сравнение патоморфологических ответов демонстрирует некоторые преимущества режима доксорубицина с доцетакселом, что статистически также недостоверно. Переносимость изученного сочетания паклитаксела и гемцитабина в целом лучше, так как этот режим не вызывает выраженной миелосупрессии и не требует применение КСФ. Этот режим может быть рекомендован в широкую клиническую практику.

ВЫВОДЫ

1. Интенсифицированная химиотерапия в режиме паклитаксел 175 мг/м2 1-й день + гемцитабин 2000 мг/м2 1-й день каждые 2 недели обладает высокой клинической эффективностью (69.2%- при местно-распространенном, 73%- при диссеминированном РМЖ) и удовлетворительной переносимостью с отсутствием выраженного миелосупрессивного эффекта. Дозолимитирующим побочным явлением данной комбинации является периферическая полинейропатия.

2. Интенсифицированная химиотерапия в режиме доцетаксел 70 мг/м2 1-й день + доксорубицин 60 мг/м2 1-й день каждые 2 недели обладает высокой клинической эффективностью (64%) при местно-распространенном РМЖ и обладает выраженным миелосупрессивным действием, что успешно купируется профилактическим использованием КСФ.

3. 2-х недельный режим  химиотерапии по схеме паклитаксел + гемцитабин позволяет перевести  в операбельное состояние 88 % больных, а по схеме доцетаксел + доксорубицин + КСФ -95% больных.

4. Степень полного патоморфологического ответа в опухоли и в лимфоузлах при химиотерапии гемцитабином и паклитакселом каждые 2 недели составила 9%, доксорубицинои и доцетакселом- 16.5%.

5. Степень полного патоморфологического ответа в обеих группах пациенток с местно-распространенным РМЖ была выше в лимоузлах, чем в опухоли, и составила 52% при химиотерапии доцетакселом и доксорубицином каждые 2 недели, 25% при химиотерапии паклитакселом и гемцитабином.

6. При оценке клинической эффективности обоих режимов химиотерапии в зависимости от клинико-биологической характеристики опухолей наибольшая эффективность отмечена у больных с трижды негативными опухолями (у шести из восьми больных-75 %). Более низкая эффективность выявлена у больных с гормонально чувствительным (люминальным А) типом опухоли- у 25-ти из 39-ти- 64 %.

7. Медиана времени до прогрессирования в группе диссеминированных больных, получавших паклитаксел и гемцитабин, составила 7 месяцев, в группах больных с местно-распространенным процессом, получивших предоперационную химиотерапию, - не достигнута.

8. Меньшее миелосупрессивное действие новой комбинации паклитаксела с гемцитабином позволяет рассматривать ее как возможную альтернативу как стандартной, так и уплотненной комбинации доксорубицина с доцетакселом, особенно у больных с противопоказаниями к антрациклинам.

  1. Разработанный режим химиотерапии паклитакселом и гемцитабином с сокращением интервала между циклами до 2 недель позволяет в 1.5 раза сократить сроки проведения предоперационного лечения и может быть изучен далее в неоадъювантной химиотерапии операбельного РМЖ.

Список работ, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК РФ

1. Фрай, И. В. Комбинация паклитаксела с гемцитабином в уплотненном режиме в неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного рака молочной железы/ И.В. Фрай, Н.И. Переводчикова, В.П. Летягин, В.А. Горбунова, О.А. Анурова. //Опухоли женской репродуктивной системы. — 2011.— №3. —С. 38— 44.

2. Фрай, И. В. Интенсифицированная неоадьювантная химиотерапия в уплотненном режиме с использованием комбинаций паклитаксела с гемцитабином и доцетаксела с доксорубицином при местно-распространенном раке молочной железы /И.В. Фрай, Н.И. Переводчикова, В.А. Горбунова, В.П. Летягин, О.А. Анурова// Опухоли женской репродуктивной системы.— 2012—. №3. —С.28-37

3. Самушия, М. А. Нозогении (психогенные реакции) при раке молочной железы/Самушия М. А., Зубова И. В.// Психические расстройства в общей медицине. —  2009. —  Т1. —С.24—29.

Тезисы конференций, конгрессов и симпозиумов

1. Фрай, И. В. Интенсифицированная химиотерапия в уплотненном режиме с использованием комбинации паклитаксела с гемцитабином при местно-распространенном и диссеминированном раке молочной железы/ Фрай И. В., Переводчикова Н. И., Горбунова В. А.// Материалы VII международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы», Санкт-Петербург. —  2010. —С.63.

2. Gorbunova, V. A. Dose-dense combination chemotherapy with gemcitabine and paclitaxel in matastatic and locally advanced breast cancer./ Gorbunova V. A., Perevodchikova N. I., Frey I. V.// 21-st International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris. —  2010. —  Abstract book. —P.203.

3. Gorbunova, V. A. Dose-dense regimen of combination  with gemcitabine and paclitaxel as neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer./ Gorbunova V. A., Perevodchikova N.I., Frey I. V., Letyagin V.P.// 23-st International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris. —  2012. — Abstract book. — P.216






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.