WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

 

На правах рукописи

ФАРМАН АБДУЛЬХАЛИМ НАЕФ

ЛЕПТИН В РЕАЛИЗАЦИИ  КОМПОНЕНТОВ

МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ  2 ТИПА

  14. 03.03 патологическая физиология

 

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

  Казань 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Чувашский государственный университет имени И.Н.Ульянова".

Научный руководитель:  доктор медицинских наук  профессор

  Цибулькин Анатолий Павлович

Научный консультант:  доктор медицинских наук  профессор

  Меркулова Лариса Михайловна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук  профессор

  Мухутдинова Фарида Ибрагимовна 

  доктор медицинских наук  профессор

  Поздняк Александр Олегович Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Защита диссертации состоится «___» ______________ 2012 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.034.01 при ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (420012, Россия, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (420012, Россия, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49).

Автореферат разослан «___»  2012 г.

Ученый секретарь  диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор Залялютдинова  Л.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. На сегодняшний день метаболический синдром (МС) является одной из важнейших медико-социальных проблем общества. Согласно современным представлениям основными составляющими компонентами МС являются: абдоминальное ожирение (АО), артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия и гипергликемия. Все они могут быть факторами высокого риска развития сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) и увеличения сердечно-сосудистых осложнений (И.И.Дедов, М.В.Шестакова, 2006). Актуальность проблемы МС обусловлена также его широкой распространенностью. По данным ВОЗ частота встречаемости МС среди взрослого населения сильно варьирует и может колебаться от 14 до 24%(А.А.Плохая, 2007; В.И.Маколкин, 2010; P.Zimmet, G.Alberti et al., 2008). Уровень смертности среди пациентов с МС в среднем в 2 раза выше (В.С.Задионченко с соавт., 2004; R.N.Guzder et al., 2006). Многие исследователи рассматривают МС как стадию предиабета (особенно СД 2 типа). Риск развития СД 2 типа  в 5–9 раз выше при наличии МС, чем без него (А.С.Аметов, 2009; Takahashi et al., 2011).

Следует отметить, что большинство исследователей придают доминирующее значение в патогенезе МС инсулинорезистентности. Однако далеко  не все механизмы развития основных компонентов МС могут быть объяснены только ею (Е.И.Соколов и соавт., 2008). Многие исследования указывают, что имеются определенные точки взаимодействия между инсулином и жировой тканью, включая лептин как один из адипокинов (K. K. Hindz. et al., 2003; M.J. Lee, S. K. Fried, 2006). Поэтому в настоящее время наиболее активно изучается нарушение секреции и метаболизма лептина при различных физиологических и патологических состояниях и, в частности, при ожирении и формировании основных компонентов МС (Ю.И.Строев и соавт., 2007; Е.А.Чебенко, 2010; T.A.Fantuzzi et al., 2007).

  Следует отметить, что каждый из компонентов МС может рассматриваться в качестве первопричины его развития. В этом плане значительный интерес представляет изучение роли лептина плазмы крови в реализации основных метаболических сдвигов при МС. Многофункциональность лептина, нарушение его физиологического действия при метаболическом синдроме, ожирении и СД 2 типа может быть ведущим триггерным фактором в нарушении углеводного и липидного обмена при МС (Г.Е.Ройтберг, 2007; P. Welsh et al., 2009). Также  известно, что  существуют выраженные региональные различия по частоте встречаемости  МС. Так, при случайной выборке среди взрослого населения в г. Чебоксары, 20,6% лиц в возрасте 30-69 лет имели метаболический синдром, причем у женщин он встречался в 2,4 раза чаще, чем у мужчин (З.Н.Токарева, М.М.Мамедов, 2010).

Все изложенное явилось мотивационным фактором для выяснения  роли лептина в возникновении, формировании и развитии компонентов МС при СД 2 типа у жителей Чувашской республики.

Цель исследования. Выявить возможность влияния лептина плазмы крови  на формирование ведущих компонентов метаболического синдрома (степень ожирения, нарушения углеводного и липидного обменов, развитие артериальной гипертензии) у больных СД 2 типа.

Задачи исследования.

  1. Изучить характер изменения уровня лептина плазмы крови у здоровых лиц и у больных СД 2 типа с учетом полового диморфизма.

  2. Оценить взаимосвязь лептина с выраженностью нарушений углеводного обмена у больных СД 2 типа.

3. Выявить возможные взаимоотношения между степенью тучности, выраженностью нарушений липидного обмена и уровнем лептина у больных СД 2 типа.

  4. Проанализировать степень патогенетической значимости лептина в развитии артериальной гипертензии у больных СД 2 типа.

  Научная новизна. Проведенные исследования с  гендернообусловленным формированием групп анализа позволили оценить неравновесную роль лептина в развитии основных компонентов метаболического синдрома у больных СД 2 типа.

  Уточнена комплексная роль гиперлептинемии и дислипидемии в  патогенезе формирования избыточной массы тела и тучности у больных СД 2 типа.  Доказана прямая связь лептинорезистентности с увеличением массы тела у больных СД 2 типа с преимущественной выраженностью у женщин.

  В работе выявлена отрицательная  зависимость между степенями увеличения процента гликозилированного гемоглобина (Hb A1c)  и уровнями лептина у больных СД 2 типа.

  Впервые в проблему участия гиперлептинемии, как одного из факторов развития  артериальной гипертензии у больных СД 2 типа, внесено положение о наличии прямой взаимосвязи между ними  строго до концентрации лептина 30-32 нг/мл, что может быть  объяснено преимущественно особенностями проницаемости гематоэнцефалического барьера и центральным механизмом влияния лептина на степень выраженности артериальной гипертензии.

Теоретическая и практическая значимость. Настоящее исследование позволило  соотнести развитие СД 2 типа, как тяжелой формы нарушения углеводного обмена, с проявлениями других диагностических критериев метаболического синдрома. Доказана возможность и целесообразность включения гиперлептинемии в перечень диагностических критериев МС.

Обнаруженное увеличение степени абдоминального ожирения у женщин, больных СД 2 типа, уже при уровнях ИМТ выше 23,9 кг/м позволяет поставить вопрос о пересмотре показателя верхней границы нормы конкретно для  женщин, больных  СД 2 типа.

Обнаружена обратная связь, наиболее выраженная у мужчин с СД 2 типа, между уровнями HbAIc и концентрацией лептина в периферической крови.

Доказана прямая взаимосвязь между гиперлептинемией и степенью артериальной гипертензии, сохраняющаяся до уровня эффективного транспорта гормона через гематоэнцефалический барьер, что позволяет связать эффект действия лептина с его центральным влиянием.

Определена связь лептинемии, с учетом полового диморфизма, с различной частотой встречаемости компонентов МС среди жителей Чувашской Республики, больных СД 2 типа, что может быть использовано для улучшения диагностики и прогноза течения СД 2 типа.

  Положения, выносимые на защиту:

  1. Прогрессивный рост концентрации лептина в плазме крови с одновременным увеличением выраженности ожирения у больных СД 2 типа отражает степень лептинорезистентности, которая в большей степени выражена у женщин.
  2. У больных СД 2 типа существует обратная взаимосвязь между уровнями лептина и  гликозилированного гемоглобина, особенно выраженная у мужчин при высоких уровнях тощаковой гликемии.
  3. Связь дислипидемии с лептином выявляется на уровне средних его значений и, вероятно, становится одним из причинных факторов ожирения у больных СД 2 типа.
  4. Лептин является одним из факторов, способствующих развитию артериальной гипертензии у больных СД 2 типа. При этом патогенетическое значение лептина  реализуется только в пределах ограниченных его концентраций (с 9 до 32 нг/мл).

Личный вклад автора. Весь объем клинических наблюдений, проведение клинико-лабораторных методов исследования, сбор литературы и оформление рукописи осуществлены непосредственно диссертантом. Автором самостоятельно проведена статистическая обработка и анализ полученных данных.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования используются в учебном процессе и научных исследованиях кафедры клинической лабораторной диагностики ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (г. Казань), кафедры функциональной и лабораторной диагностики и кафедры  факультетской терапии ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет имени И.Н.Ульянова» (г. Чебоксары), а также  внедрены в практику ГУЗ «Республиканский эндокринологический диспансер» МЗ и СР ЧР (г. Чебоксары).

Полученные данные могут быть использованы при проведении спецкурсов и факультативов для слушателей факультетов последипломного образования, а также для студентов и аспирантов смежных специальностей медико-биологического профиля.

Апробация работы. Основные результаты диссертации были доложены, обсуждены и представлены на: научно-практической конференции молодых ученых (Казань, 22 апреля 2009);  научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года» (Москва, 28-30 сентября 2009); научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием «Молодые учёные в медицине» (Казань, 19 апреля 2011) и научно-практической конференции «Обеспечение доступности современных клинических лабораторных исследований: аналитические возможности, потребности, организационно-экономические условия» (Москва, 4-6 октября 2011).

Сведения о публикациях по теме диссертации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 2 статьи  в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки России.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания исследуемой группы лиц и методов исследования (глава 2), изложения и обсуждения полученных данных (главы 3, 4, 5, 6, 7), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 2 диаграммами и 4 рисунками. Список цитируемой литературы содержит 233 источника (58 отечественных и 175 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ  РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных. Наблюдение осуществлялось над 83 жителями Республики Чувашия, больных СД 2 типа, находившихся на стационарном лечении в ГУЗ «Республиканский эндокринологический диспансер» МЗ и СР ЧР (г. Чебоксары). В связи с тем, что обмен лептина обладает выраженными половыми особенностями, пациенты были подразделены на 2 группы по половому признаку. Среди них 34 (41%) мужчины и 49 (59%) женщин в возрасте от 31 до 63 лет. Диагноз СД 2 типа всем пациентам был выставлен до начала исследований по общепринятым для данного заболевания критериям. Наблюдаемые больные имели различные сроки  заболевания и степень эффективности проводимого лечения.  Обследованные больные с СД 2 типа (как мужчины, так и женщины) в зависимости от индекса массы тела (ИМТ) были распределены  на три  подгруппы. Пациенты с нормальным ИМТ  от 18,6 до 24,9 кг/м2 (СД 2 НМТ) – 25 человек. Пациенты с избыточным весом и ожирением I степени с ИМТ от 25,0  до  34,9 кг/м2  (СД  2 ИЗМТ) -  37 человек. Пациенты с ожирением II и III степеней (тучные) с ИМТ свыше 35,0 кг/м2 (СД 2 ТЧН) – 21 человек. Контрольная группа состояла из 25 практически здоровых лиц, информированных добровольцев, в возрасте 20-50 лет  (К НМТ). Диагностика МС проводилась, исходя из рекомендаций Международной Федерации Диабета (IDF, 2005). Согласно последним обязательным компонентом МС является наличие абдоминального ожирения  с окружностью талии (ОТ) у мужчин 94 см, у женщин 80 см.  Кроме этого, в  критерии МС входят: увеличение уровня  глюкозы  плазмы крови натощак 5,6 ммоль/л или ранее диагностированный СД 2 типа; артериальная гипертензия 130/85 мм рт.ст.; увеличение триглицеридов (ТГ) сыворотки крови натощак 1,7 ммоль/л; снижение ЛПВП <1,0 ммоль/л у мужчин или <1,3 ммоль/л у женщин.

МЕТОДЫ  ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе использованы следующие методы исследования:

  1. Определение антропометрических параметров. Вычисление ИМТ проводилось по индексу Кетле (кг/м). Для оценки типа отложения жира (абдоминального или подкожного) измерялась окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ) в положении стоя, а также  соотношение (индекс) ОТ/ОБ, предложенное J.Vague (1956).
  2. Измерение артериального давления (АД). Уровень АД оценивался на основании Российских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ (2004).
  3. Лабораторные методы исследования:

- уровень лептина плазмы крови определялся путем использования иммуноферментного набора для определения лептина человека (DSL-10-23100 diagnostic system laboratories, USA);

- концентрация глюкозы в сыворотке крови измерялась глюкозооксидазным методом с использованием набора «ГЛЮКОЗА-ФКД», процент гликозилированного гемоглобина (НbА1с) измерялся методом аффинной хроматографии с применением набора «ДИАБЕТ-ТЕСТ»;

- липидограмма оценивалась путем определения следующих компонентов: общий холестерин (ОХС), концентрация триглицеридов (ТГ), липидных фракций ХС - липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), ХС-липопротеидов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и ХС-липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) наборами соответствующих реактивов. Индекс атерогенности вычислялся по формуле: ИА=(ОХС - ХС-ЛПВП) / ХС-ЛПВП.

Все лабораторные исследования проводились на базе биохимической лаборатории диагностического центра ГУЗ «Республиканская клиническая больница» МЗ и СР ЧР (г. Чебоксары).

4. Статистическая обработка результатов исследования. Статистическую обработку данных проводили с использованием методов параметрического t-критерия Стьюдента и непараметрического анализа по методу Спирмана на компьютере типа IBM PC/AT с использованием статистических программ в среде Excel 97.0 и Statistica for Windows 6.0. (С.А.Васнев, 2001).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Роль лептина в развитии ожирения как компонента метаболического синдрома

На первом этапе исследований нами проанализировано соотношение уровня лептина и антропометрических параметров у здоровых лиц в зависимости от пола.  Полученные результаты свидетельствовали о том, что в группе здоровых мужчин с нормальной массой тела  окружность талии составляла 88,18±1,57 см (при норме IDF для мужчин – до 94 см). Индекс отношения окружности талии к объему бедер (ОТ/ОБ) у этой категории лиц составлял 0,84±0,01, что также укладывался в принятую норму. Концентрация лептина в плазме крови  у здоровых мужчин  - 6,15±1,31 нг/мл.

У здоровых женщин с нормальной массой тела окружность талии составляла 75,92±1,05 см (при нормативе IDF – до 80 см), а индекс ОТ/ОБ - 0,76±0,01. Уровень лептина плазмы крови у здоровых женщин равнялся 17,17±3,20 нг/мл.

В контрольной группе показатели ОТ и индекса ОТ/ОБ были достоверно выше у мужчин в контрольной группе, что свидетельствовало о преимущественной абдоминальной локализации жировой ткани. Отличие в уровне лептина в плазме  в группах здоровых женщин и мужчин, при практически полном соответствии показателей  ИМТ, свидетельствовало о большем уровне секреции лептина жировой тканью женщин.

Что касается этих параметров у больных СД 2 типа, то результаты их изучения представлены в таблице 1.

  Таблица 1

Уровни содержания  лептина  плазмы крови  мужчин и женщин, больных СД 2 типа, в  зависимости от ИМТ (M±m)

Группы

Пол

Лептин (нг/мл)

ИМТ (кг/м2)

ОТ (см)

Индекс ОТ/ОБ

К НМТ

М

6,15±1,31

22,30±0,56

88,18±1,57

0,84±0,01

Ж

17,17±3,20

21,24±0,48

75,92±1,05

0,76±0,01

СД 2 НМТ

М

5,79±1,89

22,52±0,72

87,66±2,52

0,86±0,01*

Ж

17,98±4,19

23,36±0,43 *

84,15±1,91 *

0,83±0,01 *

СД 2ИЗМТ

М

12,90±3,32**

29,24±0,62**

103,02±3,02 **

0,92±0,02**

Ж

44,65±3,88**

31,53±0,49**

103,8+1,54**

0,89±0,01**

СД 2 ТЧН

М

25,98±5,72***

37,63±0,78***

118,70±2,94 ***

0,94±0,01***

Ж

69,74±5,80***

42,37±2,02***

126,18+3,79 ***

0,91±0,01**

Обозначения: М - мужчины, Ж – женщины;

  * – достоверно (р<0,05) по сравнению с группой «К НМТ»; 

  ** – достоверно (р<0,05)  по сравнению одновременно с группами «К НМТ» и «СД 2 НМТ»;

  *** – достоверно(р<0,05) по сравнению одновременно с группами  «К НМТ», «СД 2 НМТ»  и

«СД 2 ИЗМТ».

Результаты анализа свидетельствуют о том, что у мужчин, больных СД 2 типа с нормальной массой тела, концентрация лептина плазмы крови практически не изменялась, но возрастала параллельно с увеличением степени ожирения, регистрируемой по увеличению показателей ИМТ и ОТ. В отличии от них у женщин в подгруппе СД 2НМТ уже были обнаружены достоверные признаки увеличения ИМТ за счет преимущественного абдоминального ожирения. Показатель ОТ у них возрастал до 84,15±1,91см, что превышало нормативные показатели по критериям IDF (ОТ< 80см). Показатель ОТ/ОБ также увеличивался до 0,83±0,01. Содержание лептина в этой подгруппе женщин – 17,98±4,19 нг/мл, что практически соответствовало  результатам контрольной группы.

Концентрация лептина у женщин с избыточной массой тела резко увеличивалась и составляла 44,65±3,88 нг/мл. Параметр ОТ возрастал до 103,8±1,54 и достигал величин, равных таковым у мужчин соответствующей группы повышения ИМТ. При этом, в случаях приблизительно одинаковых степеней ожирения, у мужчин и женщин концентрация лептина была увеличена, но у женщин всегда значительно в большей степени.  Одним из возможных объяснений различия концентраций лептина плазмы у здоровых и больных СД 2 типа мужчин и женщин, при одинаковых индексах массы тела, может быть наличие у женщин более выраженной резистентности к липостатическому действию лептина, которая реализуется через воздействие половых гормонов (S. Ouven et al., 1999). 

2. Значение  лептина плазмы крови в нарушениях углеводного обмена у больных

СД 2 типа

При оценке углеводного обмена у обследованных пациентов нами рассматривались только уровень глюкозы натощак и значения процента гликозилированного гемоглобина.  Нами установлено, что во всех исследуемых группах больных СД 2 типа имелась выраженная гипергликемия и увеличенный процент HbA1c. В группах больных мужчин и женщин с избыточной массой тела и ожирением  уровень гипергликемии (8,45±0,84; 9,24±0,39 ммоль/л, соответственно) и процент HbA1c (8,13±0,29; 8,59±0,29 %, соответственно) были увеличенными, но достоверно не различались между собой.

  Незначительные отличия по средним величинам показателей тощаковой глюкозы (при большом разбросе показателей) могли скрывать менее выраженные взаимосвязи между уровнем лептина и абсолютными значениями гипергликемии. Поэтому мы для анализа перегруппировали полученный материал в зависимости от абсолютных уровней  показателей глюкозы плазмы.

  Уровень глюкозы натощак у больных индивидов колебался в пределах от 4,6 ммоль/л до 13,3 ммоль/л. В зависимости от уровня тощаковой глюкозы все исследуемые пациенты (как мужчины, так и женщины) были подразделены на три подгруппы: 1-я (12 мужчин и 12 женщин) – с уровнем глюкозы натощак от 4,6 ммоль/л до 7,0 ммоль/л; 2-я (12 мужчин и 23 женщины)  – от 7,1 ммоль/л до 10,5 ммоль/л; 3-я (9 мужчин и 11 женщин) – выше 10,5 ммоль/л (таблица 2).

  Таблица 2

Соотношение уровня лептина со степенью нарушения углеводного обмена у мужчин и женщин, больных СД 2 типа, в зависимости от тощакового уровня глюкозы (M±m).

Показатели

Пол

1 подгруппа

  2 подгруппа

3 подгруппа

Глюкоза

(моль/л)

М

6,06±0,23

8,79±0,31*

  12,68±0,49 **

Ж

6,10±0,20

8,85±0,17 *

  12,20±0,45 **

HbAc1 (%)

М

7,27±0,30

8,74±0,33*

9,81±0,52 *

  Ж

7,89±0,68

8,38±0,32

  9,62±0,41

Л  Лептин (нг/мл)

  М

17,17±485

16,25±4,31

  6,34±1,20 **

  Ж

43,20±7,90

44,91±5,50

  40,50±7,86

  ИМТ (кг/ м2 )

  М

31,23±0,21

28,37±1,76

27,27±2,08

  Ж

32,61±2,16

32,69±1,80

29,88±1,80

Обозначения: М - мужчины, Ж – женщины;

* - достоверно по сравнению с 1-й подгруппой (P<0,05);

** - достоверно по сравнению со 2-й подгруппой (P<0,05);

  1- подгруппа: уровень глюкозы от 4,6 ммоль/л до 7,0 ммоль/л;  2-  подгруппа: уровень глюкозы от 7,1 ммоль/л до 10,5 ммоль/л;  3-  подгруппа: уровень глюкозы выше 10,5 ммоль/л.

  Следует уделить особое внимание факту снижения уровня лептина у мужчин, больных  СД 2 типа, которое наблюдалось  в 3-ей подгруппе с наиболее выраженным нарушением углеводного обмена (HbA1c свыше 9,0%). Именно здесь отмечались достоверные отрицательные результаты взаимоотношений между уровнем лептина и HbA1c. Наиболее низкие абсолютные показатели лептина соответствовали высоким уровням гипергликемии у больных с нормальной массой тела, наиболее выраженные у мужчин.

Объяснение данного факта может быть следующим: наличие в подгруппе СД 2 НМТ большего числа декомпенсированных форм СД 2 типа и поэтому у больных вероятнее наличие более высокой инсулинорезистентности при низких концентрациях лептина.

3. Степень патогенетической значимости лептина плазмы крови в развитии дислипидемии как  компонента метаболического синдрома у больных СД 2 типа

При изучении липидного обмена установлено, что в обеих контрольных подгруппах (мужчины и женщины) с нормальными показателями ИМТ (таблица 3) липидограммы характеризовались значениями, находящимися в пределах допустимых популяционных колебаний. Между контрольными подгруппами мужчин и женщин не было обнаружено существенных различий в показателях общего холестерина, а также ХС ЛПВП и ХС ЛПОНП. Однако, не выходя за рамки популяционных колебаний, уровни ХС ЛПВП в подгруппе женщин превышали таковые в контрольной подгруппе мужчин (1,96±0,13 и 1,61±0,15 ммоль/л, соответственно).

Сравнительный анализ характера и выраженности дислипидемии в исследуемых группах больных свидетельствовал о том, что в подгруппе мужчин, больных СД 2 типа с нормальной массой тела, были обнаружены признаки начальных нарушений липидного обмена, заключающиеся в достоверном увеличении концентрации триглицеридов и фракции ХС-ЛПОНП. У женщин в подгруппе СД 2 НМТ, в отличие от аналогичной подгруппы мужчин,  отмечены признаки нарушения липидограммы по всем параметрам. Увеличенными были как показатели триглицеридов, так и общего ХС и его фракций ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП на фоне достоверного снижения показателя ХС-ЛПВП.  При этом уровни лептина не имели связи с выявленными нарушениями липидного обмена и не отличались достоверно от данных контрольной группы, составляя 17,98±4,19нг/мл и 5,79±1,98нг/мл для подгрупп женщин и мужчин соответственно (таблица 3).

Таблица 3.

Сравнительный анализ изменения средних концентраций лептина  и показателей липидного обмена у исследуемых больных СД 2 типа в зависимости от  степени ожирения (M±m)

Мужчины с  СД 2 типа

Показатели

К НМТ

СД 2 НМТ

СД 2 ИЗМТ

СД 2 ТЧН

Лептин

6,15±1,31

5,79±1,89

12,90±3,32 **

25,98±5,72 ***

ХС  (ммоль/л)

4,56±0,15

5,05±0,31

6,09±0,19 **

5,15±0,43

ХС-ЛПВП (ммоль/л)

1,61±0,15

1,64±0,21

1,17±0,08 **

0,92±0,05 ***

ХС-ЛПОН(ммоль/л)

0,29±0,04

0,63±0,10

1,04±0,09 **

1,07±0,15 **

ХС-ЛПНП (ммоль/л)

2,63±0,21

2,64±0,22

3,80±0,14 **

3,16±0,35 ***

ТГ (ммоль/л)

0,65±0,09

1,42±0,23 *

2,32±0,22 **

2,39±0,33 **

ИА

1,99±0,25

2,94±0,28 *

4,29±0,26 **

4,89±0,68 **

Женщины с  СД 2 типа

Показатели

К НМТ

СД 2 НМТ

СД 2 ИЗМТ

СД 2 ТЧН

Лептин

17,17±3,2

17,98±4,19

44,65±3,88 **

69,74±5,80 ***

ХС  (ммоль/л)

4,56±0,27

5,78±0,38 *

6,51±0,29 **

5,91±0,34 *

ХС-ЛПВП (ммоль/л)

1,96±0,13

1,49±0,13 *

1,21±0,05 **

1,08±0,06 ***

ХС-ЛПОНП(ммоль/л)

0,27±0,04

0,75±0,10 *

1,08±0,11 **

1,16±0,19 **

ХС-ЛПНП (ммоль/л)

2,85±0,28

3,53±0,37 *

4,20±0,26 **

3,66±0,24 **

ТГ (ммоль/л)

0,60±0,08

1,60±0,21 *

2,52±0,23 **

2,68±0,43 **

ИА

1,72±0,15

3,19±0,44 *

4,49±0,28 **

4,62±0,52 **

Примечание: * – достоверно (р<0,05) по сравнению с группой «К НМТ»;

** – достоверно (р<0,05)  по сравнению одновременно с группами «К НМТ» и «СД 2 НМТ»;

***  – достоверно (р<0,05)  по сравнению одновременно с группами  «К НМТ», «СД 2 НМТ» и

  «СД 2 ИЗМТ».

ХС – холестерин;  ХС ЛПВП –липопротеиды высокой плотности;  ХС ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности;  ХС ЛПНП – липопротеиды низкой плотности; ТГ – триглицериды; ИА – индекс атерогенности.

Анализ соотношения изменений изучаемых показателей у больных СД 2 типа как у мужчин, так и у женщин в подгруппах СД 2 с избыточной массой тела и с ожирением 1 степени, позволили выявить признаки нарастающей дислипидемии. При этом, кроме дальнейшего увеличения  уровня триглицеридов, мы обнаружили также достоверное увеличение показателей фракции ХС-ЛПНП при снижении фракции ХС-ЛПВП со значительным увеличением индекса атерогенности. Также нами отмечено параллельное увеличение уровня лептина до 12,90±3,32 нг/мл у мужчин и до 44,65±3,88 нг/мл у женщин. У пациентов с избыточной массой тела была выявлена пропорциональная связь лептинемии с гипертриглицеридемией и обратная связь с ХС ЛПВП. Дальнейшее увеличение степени ожирения до 2 и 3 степеней у больных мужчин (СД 2 ТЧН) отражалось на величине показателей ИМТ, но оно не сопровождалось дальнейшим  достоверным нарастанием  сдвигов в липидограмме.

Анализ показателей в группе больных женщин с высокими степенями увеличения веса тела показал, что увеличение степени ожирения, в отличие от группы мужчин, уже не сопровождалось значимым увеличением уровня ТГ. Концентрация ХС ЛПНП, наоборот, стала снижаться с незначительным снижением ХС ЛПВП. Увеличение  степени ожирения у женщин не было связано с дополнительными сдвигами в показателях нарушений липидного обмена. Пропорциональные изменения, соответствующие увеличению ИМТ у больных женщин, были обнаружены только в повышении уровня лептина плазмы крови. Концентрация последнего значительно увеличивалась и достигала 69,74±5,80 нг/мл.

Таким образом, начальные нарушения липидного обмена, выражающиеся преимущественно в виде гипертриглицеридемии и увеличении ЛПОНП  встречались в группе больных СД 2 типа с нормальной массой тела и могли не сопровождаться  увеличением секреции лептина. Картина СД 2 типа у пациентов с  избыточной массой тела и ожирением 1 степени характеризовалась признаками выраженного нарушения липидного обмена и вторичным, ассоциированным с выраженностью степени ожирения, увеличением уровня лептина. Обобщенный анализ полученных данных свидетельствует о возможной последовательности взаимосвязи изучаемых показателей у больных СД 2 типа в виде дислипидемии как одного из компонентов МС, участвующего в увеличении степени ожирения больных.

4. Роль лептина плазмы крови в развитии артериальной гипертензии  как  компонента метаболического синдрома у больных СД 2 типа

За основу  формирования групп анализа мы взяли уровень систолического артериального давления (САД) до 140 мм рт. ст. и превышающий 140 мм рт.ст. (последние значения свидетельствовали о наличии выраженной АГ) (таблица 4).

Результаты исследований  свидетельствовали о том, что выраженная артериальная гипертензия  у больных СД 2 типа наиболее часто встречалась среди женщин, достигая 59% от числа обследованных, при 29% среди больных мужчин. Нарастание САД в группах больных СД 2 типа сопровождалось значительным увеличением концентрации лептина, с некоторыми особенностями  у женщин. Выраженные изменения концентрации лептина у них отмечались даже на уровне САД до 140 мм рт. ст.

Таблица 4

Динамика показателей уровня лептина плазмы и ИМТ в  зависимости от АД

у мужчин и женщин, больных СД 2 типа (M±m).

 

Показатели

Основные результаты

Уровень САД

  САД 140 мм рт. ст.

САД > 140 мм рт. ст.

Пол

Мужчины

  Женщины

Мужчины

Женщины

n (%)

22 (71%)

19 (41%)

9 (29%)

27 (59%)

ИМТ (кг/м)

27,08±1,41

30,37±1,70 *

33,05±1,59 **

33,14±1,54 *

Лептин (нг/мл)

8,59±1,55

37,65±6,69 *

24,43±6,58 **

47,47±4,52 *

САД мм рт. ст.

125,0±2,50

130,52±2,73

158,66±3,36 **

158,70±2,42**

ДАД мм рт. ст.

84,31±2,49

84,21±1,61

92,55±5,16 **

94,70±2,17 **

Обозначения:  достоверность по критерию Стьюдента (P<0,05):

*  – достоверно по сравнению с подгруппой мужчин  с СД 2типа (САД 140 мм рт. ст); 

** – достоверно по сравнению с  подгруппами больных СД 2 типа без АГ с подгруппами

  больных СД 2 типа обоего пола (САД 140 мм рт. ст.).

  В связи со сложностью и неоднозначностью изменений показателей ожирения, уровня лептина и выраженности артериальной гипертензии в группах мужчин и женщин, больных СД 2 типа, возникла необходимость дополнительного математического анализа.  С этой целью  нами был проведен корреляционный анализ по Спирману в пределах каждой из указанных групп.

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что положительная корреляция между САД и лептином поддерживалась только в рамках определенных концентраций лептина – с 9 до 32 нг/мл, после чего эта взаимосвязь исчезала (таблица 5).

  Таблица  5

Корреляционные взаимоотношения между  САД и уровнем  лептина у больных СД 2 типа в зависимости от нарастания концентрации последнего

САД

(мм рт.ст)

Лептин (нг/мл)

Коэффициент

корреляции

ИМТ (кг/м2) M±m

Пол

117-125

4-8

-0,39

22,52±0,72

М

130-143

9-16

0,50

29,24±0,62

М

135-148

14-22

0,59

23,36±0,43

Ж

142-150

22-32

0,56

37,63±0,78

М

149-153

40-48

0,12

31,53±0,49

Ж

145-155

63-75

-0,14

42,37±2,02

Ж

Таким образом, взаимосвязь между лептином и артериальной гипертензией осуществляется только на определенном участке увеличения концентрации лептина. Именно при этих концентрациях осуществляется прогрессивно быстрый рост АД. В дальнейшем, по мере увеличения концентрации лептина, прирост абсолютных значений САД  замедлялся и после достижения уровня концентрации лептина 30-32 нг/мл корреляционная взаимосвязь между ними исчезала.

Анализ результатов по данным многочисленных исследований по патофизиологии лептина позволил нам найти, вероятно, один из возможных механизмов объяснения. В соответствии с утверждениями ряда авторов,  увеличение содержания лептина сыворотки крови до 25-30 нг/мл сопровождается параллельным его подъемом в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), а при увеличении  концентрации лептина плазмы >30-32 нг/мл его концентрация в ЦСЖ  не имеет дальнейшего прироста (И.И.Дедов, М.В.Шестакова, 2006). Следовательно, регуляторное влияние лептина на АД у больных СД 2 типа может сохраняться до достижения концентраций, отражающих максимальный уровень прохождения его в цереброспинальную жидкость через гематоэнцефалический барьер.

5.  Характеристика степени выраженности компонентов метаболического синдрома  у больных СД 2 типа на территории Чувашской Республики

Учитывая относительно высокую частоту развития МС у жителей Чувашской Республики, определенный интерес представлял вклад лептина в частоту выявляемости компонентов МС у больных СД 2 типа. Как было указано выше за основу  диагностической  выраженности компонентов МС мы использовали рекомендации, разработанные IDF  (2005).

Установлено, что МС встречался у 58,8% мужчин и у 87,7% женщин,  больных СД 2 типа. Наиболее частым компонентом МС у больных СД 2 типа был признак абдоминального накопления жира. Он встречался у больных женщин в 93,9% случаях по сравнению с 67,6% у мужчин. С близкой частотой у больных СД 2 типа встречалась и АГ. Её частота в группе женщин составляла 89,8% при 67,7% у больных мужчин. Увеличение уровня ТГ достигало значимых уровней только у 50,0%  мужчин  и у 69,3%  женщин. Еще менее  значимые изменения были обнаружены по показателям ХС-ЛПВП: в 32,3% случаях у мужчин и в 49,0% у женщин.

Таким образом, МС у жителей Чувашской Республики, больных СД 2 типа, формировался за счет преимущественного изменения трех показателей: нарушения углеводного обмена, увеличения степени абдоминального ожирения и развития артериальной гипертензии. Наличие адекватной взаимосвязи между уровнем лептина (с учетом данных литературы о высокой биологической активности лептина, являющегося связующим звеном между ожирением, ИР, АГ, атеросклерозом и частотой развития МС) позволяет нам считать целесообразным введение в систему критериев диагностики МС (как кластера симптомокомплекса) следующее понятие: «степень выраженности лептинемии – лептинорезистентность».

ВЫВОДЫ

  1. Прогрессивное увеличение концентрации лептина в плазме крови, сопутствующее увеличению индекса массы тела у больных СД 2 типа, отражает степень выраженности лептинорезистентности. Гендерные различия по уровню лептина плазмы крови подтверждают большую степень выраженности лептинорезистентности у женщин, больных СД 2 типа.
  2. Наиболее выраженные изменения углеводного обмена  у  больных СД 2 типа  соответствовали  низким уровням лептина. Увеличение концентрации  лептина у больных СД 2 типа сочеталось  с увеличением индекса массы тела и снижением уровня HbAc1. 
  3. Взаимосвязь между изменением концентрации лептина и выраженностью дислипидемии у больных СД 2 типа прослеживалась только в пределах  среднего уровня увеличения лептина. Высокие концентрации лептина, особенно у больных женщин, не сопровождались дальнейшим нарастанием выраженности дислипидемии.
  4. Положительная корреляция между нарастанием САД и уровнем лептина поддерживается до  концентрации последнего в 30 – 32 нг/мл, что целиком соответствует степени проницаемости гематоэнцефалического барьера для лептина и может отражать центральный механизм его влияние на САД.
  5. Наиболее частыми компонентами метаболического синдрома у жителей Чувашской Республики, больных СД 2 типа, являются  степень нарастания абдоминального ожирения и артериальная гипертензия, которые встречаются преимущественно у женщин (у женщин 93,9% и 89,8%, соответственно, у мужчин 67,6% и 67,7%, соответственно). 
  6. Наличие взаимосвязи между уровнем лептина плазмы крови и выраженностью основных компонентов метаболического синдрома позволяет считать целесообразным включение в число компонентов метаболического синдрома также и степень выраженности лептинемии.

Практические рекомендации.

  1. В качестве дополнительного критерия МС у больных СД 2 типа целесообразно применять определение уровня  лептина плазмы  крови  с учетом половых различий его концентрации.
  2. У женщин с СД 2 типа  для оценки избыточности веса при  диагностике метаболического синдрома необходимо снизить уровень  верхней границы нормального веса по ИМТ  с  24,9 кг/м до уровня 23,9 кг/м или пользоваться показателями окружности талии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Фарман А.Н. Лептин у больных сахарным диабетом 2 типа /А.Н.Фарман // Научно-практическая конференция молодых ученых 22 апреля 2009. Тезисы докладов. Казань,  2009.- С. 197-198.
  2. Цибулькин А.П. Взаимосвязь между лептином и артериальным давлением у больных сахарным диабетом 2 типа /А.П.Цибулькин, А.Н.Фарман, Л.М.Меркулова // Труды научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете концепции развития здравоохранения России до 2020 года»  – М.: Лабора, 2009. – С. 285-286.
  3. Фарман А.Н. Особенности липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от массы тела /А.Н.Фарман, Л.М.Меркулова, А.П.Цибулькин, Н.В.Никифорова // Труды научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года». – М.: Лабора,  2009. – С. 286-287. 
  4. Фарман А.Н. Взаимоотношения лептина плазмы крови  с антропометрическими параметрами у больных сахарным диабетом 2 типа /А.Н.Фарман // Сборник научных трудов  «Клиническая и экспериментальная медицина» Чебоксары, 2010 – С.144-145.
  5. Фарман А.Н. Выраженность лептинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от пола и степени ожирения /А.Н.Фарман // Научно-практическая конференция молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием  19 апреля 2011 «Молодые ученые в медицине»- Казань, 2011- С. 148-150. 
  6. Фарман А.Н. Степень выраженности реализации компонентов метаболического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа /А.Н.Фарман // Научно-практическая конференция молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием 19 апреля 2011«Молодые ученые в медицине» - Казань, 2011.- С. 150-152. 
  7. Фарман А. Н. Характеристика степени выраженности компонентов метаболического синдрома  у больных СД 2 типа, на территории Чувашской Республики  /А.Н.Фарман, А.П.Цибулькин,  Л.М.Меркулова//  Общественное здоровье и здравоохранение,  Казань.- 2011.- № 2.- С.14-18.
  8. Цибулькин А.П Выраженность лептинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от пола и степени ожирения /А.П.Цибулькин  А.Н.Фарман, Л.М.Меркулова. //Клиническая лабораторная диагностика.- 2011.- №10 – С.41.
  9. Фарман А.Н. Компонентная характеристика метаболического синдрома  у больных СД 2 типа / А.Н.Фарман, Л.М.Меркулова, А.П.Цибулькин // Клиническая лабораторная диагностика.- 2011.- №10.– С.41. 
  10. Фарман А.Н. Влияние гиперлептинемии на развитие отдельных компонентов метаболического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа /А.Н. Фарман, А.А.Новожилова // Современные проблемы науки и образования.- Электронный научный журнал ISSN1817-6321. 2012. № 1.




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.