WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 |

При кипячении соединений 3a,b c аминами (анилин, бензиламин, 4броманилин) в растворе этилового спирта в соотношении субстрат:реагент 1:1,5 наблюдалось нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образованием этил 5-ацетил-4-гидрокси-4-метил-6-R-2-(R-амино)циклогекс1-енкарбоксилатов (12a,b, 13, 14) с выходами 35-47%.

При использовании трёхкратного избытка нуклеофила и птолуолсульфокислоты в качестве катализатора происходит нуклеофильное замещение двух карбонильных групп (алицикла и ацетильной) с образованием этил 4-метил-6-R-2-(R-амино)-5-(1-(R-амино)этил)циклогекса-1,3-диенкарбоксилатов (15, 16).

3a,b 12a,b, 13, 15, R=Ph(3a, 12a, 13, 14), C6H4-4OMe(3b, 12b) R1 = Ph (12, 15), C6H4-4Br (13), CH2C6H5 (14, 16) В ИК-спектрах соединений 12a,b, 13, 14 присутствуют интенсивные полосы валентных колебаний гидроксильной группы алицикла (3504-3585 см-1), двух карбонильных групп – ацетильной (1703-1708 см-1) и сложноэфирной (1725-1728 см-1), N-H (3440-3452 см-1). При переходе к соединениям 15, 16 в ИК-спектре исчезают колебания гидроксильной группы и ацетильной карбонильной группы, появляются колебания связи C=N (1650-1675 см-1).

В ЯМР Н-спектрах соединений 12a,b, 13, 14 присутствуют сигналы протонов аминогруппы (1H, c) 13.05-13.07 м.д., гидроксильной группы(1H, c) 3.20-3.21 м.д., (1H, d, Н2) 2.44-2.47 м.д., (1H, d, Н3) 2.59-2.64 м.д., (2Н, c, Н5) 1.м.д.

При кипячении соединений 3a-c c гидроксиламином солянокислым наблюдалось нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образованием этил 3-ацетил-2-R-4-гидрокси-4-метил-6-гидроксииминоциклогексанкарбоксилатов (17a-с) с выходами 45-51%, что свидетельствует в пользу предложенного строения субстратов, так как в случае дикарбоксилатов типа II данная реакция приводит к образованию оксимов, а для типа III протекает с образованием замещённых изоксазолов.

3a-c 17a-c 45-51% R=Ph(a), C6H4-3NO2(b), C6H4-4OMe(c) В ИК-спектрах соединений 17a-c присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильных групп – оксимной (3220-3254 см-1), спиртовой (3475-3501 см-1), двух карбонильных групп – ацетильной (1703-1708 см-1) и сложноэфирной (1725-1728 см-1), связи N=C, (1644-1656 см-1).

При использовании более сильного нуклеофильного реагента реакция протекала аналогично диацетил- и диэтоксикарбонилзамещённым субстратам.

В случае гидразина и фенилгидразина имела место гетероциклизация с участием 1,3-диоксофрагмента субстрата с образованием полизамещённых тетрагидроиндазолов 18а-с, 19а-с с выходами 72-82% (для NH-систем) и 3244% (для NPh-систем). Выходы NPh-тетрагидроиндазолов 19а-с ниже из-за меньшей нуклеофильности реагента, при этом потребовалось большее время кипячения и наблюдалось осмоление реакционной смеси.

3a-c 18a-c (R1=H) 72 - 82% 19a-c (R1=Ph) 32 - 44% R=Ph(a), C6H4-3NO2(b), C6H4-4OMe(c) В ИК-спектрах соединений 18а-с, 19а-с присутствуют интенсивные полосы валентных колебаний гидроксильной группы алицикла (3393-3410 см-1) и енольного гидроксила (2971-2977 см-1), карбонильной группы ацетильного заместителя (1684-1699 см-1), связей N=C (1650-1661 см-1), N-H (3292-см-1).

В ЯМР Н-спектрах соединений 18а-с, 19а-с присутствуют сигналы протонов енольной 5.20- 5.22 м.д. (1Н, с), третичной 2.57-2.71 м.д. (1H, c) гидроксильных групп.

Взаимодействие гидроксиоксоциклогексанкарбоксилата 3a либо тетрагидроиндазола 18a с избытком гидразина приводит к вовлечению в реакцию ацетильной группы с образованием азина 20. В ИК-спектре азина исчезает полоса поглощения карбонильной группы ацетильного заместителя, появляются полосы поглощения С=N связей азина (1620-1624 см-1) 4. Реакции диэтил оксоциклогексендикарбоксилатов и ацетилзамещённых оксоциклогексенкарбоксилатов с нуклеофильными реагентами Нами впервые изучены реакции замещенных оксоциклогексенкарбоксилатов 5, 6 с N,N- и N,O-бинуклеофильными реагентами (гидразинами, гидроксиламином, о-фенилендиамином).

При кипячении диэтил оксоциклогексендикарбоксилатов 5a,c и ацетилоксоциклогексенкарбоксилатов 6a,c c гидроксиламином солянокислым в среде этилового спирта и соотношении субстрат : реагент 1:1,5 наблюдалось нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образованием оксимов 21a,c, 22a,c. При увеличении количества реагента (до соотношения 1:3), наряду с оксимированием, имело место присоединение гидроксиламина по этиленовой связи алицикла с образованием гидроксиаминооксима 21a,c, 22a,c 5a,c, 6a,c 11-36% 11% R = Ph(a), C6H4-4OMe(c), R1=OEt(5, 21, 23), Me(6, 22) В ИК-спектрах соединений 21a,c и 22a,c присутствуют колебания оксимной ОН-группы (3440-3480 см-1), связей С=N (1650-1654 см-1), для соединения 21a,c сложноэфирных (1700-1706 см-1, 1743-1750 см-1) карбонильных групп, для 22a,c сложноэфирного (1728-1735см-1) и ацетильного (1696-1703см-1) заместителя, колебания С=С связи (1632-1637 см-1). В соединении 23 исчезает полоса колебания С=С связи, появляются полосы NH- (3263 см-1) и ОН-групп (3321 см-1).

В спектрах ЯМР Н соединений 21a,c, 22a,c, 23 сигналы протонов оксимной гидроксильной группы находятся в сильном поле (3.81 м.д., 1Н, s), имеются сигналы протонов Н1 (3.63 м.д., 1Н, d), Н2 (4.08 м.д., 1Н, d), Н3 (3.м.д., 1Н, d); в соединениях 21a,c, 22a,c присутствует винильный протон Н5 (6.м.д., 1Н, s), а в соединении 23 появляются сигналы протонов OH-группы (NHOH) (2.12 м.д., 1H, d), двух протонов метиленовой группы алицикла (3.40 м.д., 2H, s).

В ином направлении протекает реакция оксоциклогексенкарбоксилатов 5ad, 6a,c с гидразингидратом. В этом случае при прочих равных условиях (соотношение реагентов 1:1,5, кипячение в спирте) имеет место азациклизация с участием 1,3-диоксофрагмента субстрата и образованием этил 4-R-3гидрокси-6-метил-4,5-дигидро-2Н-индазол-5-карбоксилатов 24a-d, 25a,c с выходами ~35%.

24a-d 25a,c 5a-d, 6a,c 10-73% 22% R = Ph(a), C6H4-3NO2(b), C6H4-4-OMe(c), C6H3-3,4(OMe)2(d) R1=OEt(5, 24, 26), Me(6, 25) В ИК-спектрах присутствуют валентные колебания енольной гидроксильной группы (3264-3269 см-1), группы N-H (3313-3320 см-1), связи C=N (1629-1635 см-1) и карбонильной группы сложноэфирного (1724-1731 см-1) либо ацетильного (1716-1722 см-1) заместителя. В ЯМР Н-спектрах имеются сигналы протона вторичной аминогруппы (6.80-6.82 м.д., 1Н, s), енольной гидроксильной группы (4.73-4.75 м.д., 1H, s, OH), винильного протона (5.105.13 м.д., 1H, s).

При использовании трехкратного избытка гидразина, как и при использовании гидроксиламина, реакция протекает с присоединением гидразина по кратной связи алицикла; при этом был получен этил 6-гидразил-3гидрокси-6-метил-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазоло-5-карбоксилат (26) с выходом 22%.

В ИК-спектре соединения 26 присутствуют валентные колебания связи C=N (1660 см-1), енольной гидроксильной группы (3251 см-1), вторичных и первичной аминогрупп (3350 см-1 и 3450 см-1), и карбонильной группы (см-1).

Таким образом, в зависимости от нуклеофильной силы реагента (гидроксиламин, гидразин), соотношения реагирующих веществ, реакции протекают с участием одного реакционного центра (С=О), либо нескольких реакционных центров (С=О и С=С связи, 1,3-диоксофрагмента), с образованием новых функциональнозамещенных карбо-, гетероциклических соединений.

Реакция циклогексенонов 5а с о-фенилендиамином, протекала лишь по одной аминогруппе и приводила к диэтил 4-(2-аминофениленамино)-2-фенил-6метилциклогекса-3,5-диен-1,3-дикарбоксилату (27).

5a Замещение по второй аминогруппе не протекает из-за уменьшения нуклеофильности атома азота за счет сопряжения с участием двойных связей в сочетании с уменьшением реакционной способности сопряженной карбонильной группы субстрата. В ИК-спектре соединения 27 присутствуют интенсивные полосы валентных колебаний сложноэфирных карбонильных групп (1706см-1, 1750см-1), вторичной и первичной аминогруппы (3385 см-1, 3443 см-1).

5. Реакции диэтил гидроксиоксоциклогександикарбоксилатов и диацетилзамещённых гидроксициклогексанонов с электрофильными реагентами Взаимодействие гидроксициклогексанонов изучаемого типа с электрофильными реагентами практически не исследовалось. Нами впервые были изучены реакции гидроксициклогексанонов с хлористым бензилом, хлористым бутилом, бромистым амилом, иодистым метилом и бис-(2хлорэтиловым) эфиром (хлорексом) на примере диэтил 4-гидрокси-4-метил-2R-6-оксоциклогексан-1,3-карбоксилатов и 2,4-диацетил-3-R-5-гидрокси-5метилциклогексанонов. Варьировались условия проведения реакции: время реакции, наличие растворителя (Н2О, изопропиловый спирт) либо его отсутствие, каталлизатор (NaOH, AlCl3), соотношение реагентов. Показано, что из перечисленных реагентов при кипячении в реакцию вступают лишь бромистый амил и хлорекс.

При кипячении циклогексанкарбоксилатов 4 в течение 50 часов в растворе бромистого амила происходит образование продуктов О-алкилирования 28, при этом процесс осложняется конкурирующей дегидратацией:

4a-c,e 5a-c,e 28a,c,e R= Ph(a), C6H4-4OMe(c), Me(e) Показано, что еноны 5a-c,e образовавшиеся в ходе реакции или полученные заранее, в данных условиях не вступают в реакцию алкилирования.

Альтернативное направление реакции - С-алкилирование – можно исключить на основании данных масс-спектрометрии и ИК-спектроскопии.

В масс-спектрах продуктов 28a,c,e основным направлением фрагментации является элиминирование карбэтоксильных групп, протекающее как с отрывом СО2С2Н5, так и путем дробной фрагментации на осколки С2Н5, С2Н2О, СО2, СО, а также элиминирование С5Н11. В ИК-спектрах полученных соединений проявляются полосы поглощения, соответствующие колебаниям связей С=СС=С (1632-1637 см-1), С=О сопряженных (1674-1687 см-1) и несопряженных (1735-1741 см-1) сложноэфирных групп, отсутствует полоса поглощения енольной ОН-группы и сопряженной карбонильной группы алицикла.

Вероятно, С-алкилирование не наблюдается из-за стерических факторов.

Использование в качестве электрофильного реагента бис-(2хлорэтилового) эфира (хлорекса), позволило бы перейти к функциональнозамещенным простым эфирам, в том числе практически значимым в качестве лигандов, а также биологически активным. Установлено, что кипячение соединений 4, 9 в течение 50-60 часов в растворе хлорекса в присутствии водного NaOH ведёт к образованию замещённых эфиров 29, 30.

Использование катализатора AlCl3 вместо водного NaOH позволяет сократить время кипячения до 3-4 часов.

4a, 9a,c 29a, 30a,c R= Ph(a), C6H4-4OMe(c), R1=Me(9, 29), OEt(4, 30) Вывод о протекании алкилирования с образованием продуктов 29a, 30a,c сделан на основании данных масс-спектрометрического анализа и ИКспектроскопии. В ИК-спектрах соединений 29a, 30a,c проявляются полосы поглощения, соответствующие колебаниям связей С=С-С=С (1610-1635 см-1), С=О сопряженной (1675-1682 см-1) и несопряженной (1718-1720 см-1) сложноэфирных групп, С-О непредельного простого эфира (1083-1084, 10751078 см-1). В ИК-спектрах соединений не зафиксировано валентных колебаний группы ОН, полос поглощения, характерных для связей С – Cl.

Для предотвращения дегидратации реакция была проведена при кипячении в изопропиловом спирте в течение 3-4 часов при соотношении реагентов гидроксициклогексанон : хлорекс 2:1 соответственно.

В указанных условиях были получены продукты 31:

9a-d 31a-d R= Ph(a), C6H4-3NO2(b), C6H4-4OMe(c), C6H4-4OH-3OMe(d) Отойдя от использования основного катализа и кислоты Льюиса, удается избежать дегидратации. Вероятно, в присутствии растворителя концентрации выделяющейся в процессе реакции HCl недостаточно для протекания кислотнокатализируемой дегидратации.

В ЯМР1H –спектрах 31a-d имеются сигналы протонов H3 (4.27-4.33 м.д., 1H, d) и H4 (3.40-3.45 м.д., 1H, d), метиленовой группы алицикла (2.55-2.58 м.д., 2H, s), метильных протонов ацетильных заместителей (1.82-2.37 м.д, 3H, s), гидроксильной группы (3.30-3.97 м.д., 1H, s).

В ИК-спектрах проявляются полосы поглощения, соответствующие колебаниям связей С=О сопряженной (1683-1692 см-1) и несопряженной (17111720 см-1) ацетильных групп, С-О непредельного простого эфира (1074-1075, 1230-1233 см-1) валентные колебания группы ОН (3435-3437 см-1). Наличие сопряженной карбонильной группы в ИК-спектре, а также метиленового протона в спектре ЯМР1H, позволяет исключить образование продуктов Cалкилирования.

Таким образом, нами впервые осуществлено алкилирование гидроксиоксоциклогексанкарбоксилатов 4 и ацетилзамещенных гидроксициклогексанонов 9, показано, что эта реакция в условиях катализа NaOH или кислотой Льюиса либо без катализатора приводит к продуктам Оалкилирования.

6. Биологическая активность синтезированных соединений Синтезированные нами новые соединения были подвергнуты скринингу на антимикробную активность по отношению к стандартным тест-штаммам микроорганизмов Staphylococcus aureus 209 P и Candida albicans на кафедре микробиологии и физиологии растений Саратовского государственного университета.

Из изученных веществ антимикробную активность в различных концентрациях проявляли халконы: 1d, 2e и эфиры 31a,b,d. Исследуемые соединения проявляли бактерицидную активность по отношению к грамположительному кокку S. aureus 209 Р (МПК для 1d, 2e составила 1.мкг/мл, для 31a, 31d, 31b – 0.8 мкг/мл.), превышающую активность препаратов сравнения (фурацилин, цефтриаксон).

Среднюю токсичность по отношению к дафниям проявили соединения 31d и 1d (БК10-48 15.6 - 30.1 мкг/мл, БК0-48 3.2-15.6 мкг/мл). Эти соединения перспективны для дальнейшего изучения в области химиотерапии стафилококковых инфекций.

Выводы 1. Впервые синтезированы гидроксиоксоциклогексанкарбоксилаты с карбонилсодержащими заместителями различного типа (ацетил, этоксикарбонил). Спектральными методами и химическим путем установлено их строение как этил 4-гидрокси-4-метил-2-R-6-оксо-3ацетилциклогексанкарбоксилатов; изучены их реакции с участием различных реакционных центров.

2. Реакции ацетилзамещенных оксоциклогексанкарбоксилатов с нуклеофильными реагентами (ароматическими аминами, гидразинами, гидроксиламином), в зависимости от их природы, нуклеофильной силы, соотношения реагентов, протекают с участием оксогруппы алицикла, ацетильного заместителя, 1,3-диоксофрагмента с образованием соответствующих циклогексенаминов, оксимов, гидроиндазолов.

3. Из возможных направлений дегидратации ацетилзамещенных оксоциклогексанкарбоксилатов реализуется лишь направление с возникновением кратной связи в,-положении к карбонильной группе алицикла, что способствует енолизации и образованию таутомерной смеси оксоциклогексенкарбоксилат – гидроксициклогексадиенкарбоксилат.

Pages:     | 1 || 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»