WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 ||

Наши наблюдения, основанные на использовании биоинформатического подхода, хорошо согласуются с экспериментальными данными об убиквитилировании ряда других белков. В частности, для NO синтазы показано преимущественное убиквитилирование неактивной мономерной формы, по сравнению с каталитически активным олигомером (Bender et al., 2000; Dunbar et al., 2004). Для цитохрома P450 выявлена ко-локализация точки связывания убиквитина и активного центра, причем связывание убиквитина ведет к снижению ферментативной активности (Banerjee et al., 2000). Подобные стерические эффекты описаны также для сумоилирования, т.е. модификации белков убиквитиноподобным белком SUMO. Показано, что сумоилирование белка Е2-25К сильно снижает его ферментативную активность (Pichler et al., 2005). При этом модификация не ведет к конформационным изменениям или перекрыванию активного сайта Е2-25К, но присоединенный SUMO перекрывает другой функционально важный участок поверхности белкамишени, ответственный за специфические белок-белковые взаимодействия.

Интересно, что белок Е2-25К – классический убиквитин-конъюгирующий фермент Е2. В данном случае наблюдается схожесть с механизмом регуляции, предполагаемым нами для Ubc13 в соответствующем разделе данной работы.

Таким образом, все приведенные выше данные свидетельствуют о биологической релевантности предлагаемого регуляторного механизма.

ВЫВОДЫ 1. Идентифицирован ряд новых сайтов убиквитилирования рецепторного белка EGFR на поздней стадии эндоцитоза. Обнаруженные сайты локализованы в тирозинкиназном (Lys704 и Lys715) и внеклеточном (Lys430) доменах рецептора. Установлено, что С-концевой домен и активность тирозинкиназного домена рецептора необходимы для достижения высокой степени убиквитилирования молекулы EGFR.

2. Показано, что дрожжевой убиквитин-конъюгирующий фермент Ubcимеет дополнительный, ранее неизвестный сайт автоубиквитилирования – Lys14. Модификация по данному сайту не ведет к протеасомальной деградации белка, а имеет регуляторное значение.

3. Продемонстрировано влияние специфичности сайтов модификации на молекулярно-физиологические последствия убиквитилирования белков Ubc13, ODC, PCS и XIAP.

4. Предложен новый механизм регуляции функциональных свойств белковмишеней за счет убиквитилирования. Данный механизм реализуется за счет стерических эффектов, вызванных перекрыванием молекулой убиквитина функционально важных зон на поверхности субстрата.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ I. Работы, опубликованные в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК:

1. Chernorudskiy A.L. Prediction of direct effects of protein ubiquitylation using computational analysis / Chernorudskiy A.L., Shorina A.S., Garcia A., Gainullin M.R. // Bioрhysics, 2006. V. 51, S. 1, P. 39-43.

2. Chernorudskiy A.L. UbiProt: a database of ubiquitylated proteins / Chernorudskiy A.L., Garcia A., Eremin E.V., Shorina A.S., Kondratieva E.V., Gainullin M.R. // BMC Bioinformatics, 2007. V. 8, N. 1, Article 126.

3. Кондратов К.А. Участие С-концевого домена рецептора эпидермального фактора роста (ЭФР) в регуляции убиквитинирования рецептора / Кондратов К.А., Чернорудский А.Л., Амосова А.П., Корнилова Е.С. // Цитология, 2007. Т. 49, № 9, С. 759-760.

II. Статьи, доклады, тезисы докладов региональных и международных конференций:

1. Chernorudskiy A.L. UbiProt: a tool for the study of protein ubiquitylation / Chernorudsky A.L., Garcia A., Eremin E.V., Gainullin M.R. // Keystone Symposia meeting “Ubiquitin and Signaling”, Taos, New Mexico, USA, February 22-27, 2005.

Abstract

book, P. 46.

2. Chernorudskiy A.L. Spatial limitations caused by ubiquitylation: analysis of 3D model of yeast peroxisomal citrate synthase-ubiquitin complex / Chernorudskiy A.L., Garcia A., Gainullin M.R. // FEBS Journal, 2005, V. 272, S. 1, P. 106.

3. Чернорудский А.Л. Биоинформатический анализ влияния убиквитилирования на каталитическую активность ферментов / Чернорудский А.Л., Шорина А.С., Гарсия А., Корягин А.С., Гайнуллин М.Р. // XVIII зимняя молодежная научная школа «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии», Москва, 7-февраля 2006 г., С. 54.

4. Chernorudskiy A.L. Direct influence of ubiquitylation on a target protein activity: “loss-of-function” mechanism revealed by computational analysis / Chernorudskiy A.L., Shorina A.S., Garcia A., Gainullin M.R. // Proceedings of the Fifth International Conference on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure (Eds. N. Kolchanov, R. Hofestadt), V. 1, P. 252-255. Novosibirsk, Russia, July 16–22, 2006.

5. Chernorudskiy A.L. UbiProt: a database of ubiquitylated proteins as a tool for computational analysis of ubiquitylation / Chernorudskiy A.L., Garcia A., Eremin E.V., Shorina A.S., Kondratieva E.V., Gainullin M.R. // A joint meeting of the Genetics Society and the British Societies for the Cell and Developmental Biology, Edinburgh, UK, 29th March - 1st April 2007, P. 102-103.

6. Гайнуллин М.Р. База данных UbiProt: объектно-ориентированный Интернет-ресурс, посвященный убиквитилированным белкам / Гайнуллин М.Р., Гарсия А., Чернорудский А.Л., Шорина А.С., Кондратьева Е.В., Еремин Е.В. // Международная конференция «Рецепция и внутриклеточная сигнализация», 5-7 июня 2007 г., Пущино, С. 12-15.

7. Кондратов К.А. Анализ влияния синтетического ингибитора тирозинкиназы рецептора ЭФР тирфостина AG1478 на фосфорилирование различных тирозиновых остатков рецептора / Кондратов К.А., Амосова А.П., Чернорудский А.Л., Корнилова Е.С. // Международная конференция «Рецепция и внутриклеточная сигнализация», 5-7 июня 2007 г., Пущино, С.

64-66.

8. Chernorudskiy A.L. Ubiprot Database and analysis of protein ubiquitylation for application in pharmacological research / Chernorudskiy A., Garcia A., Eremin E., Shorina-Zhabereva A., Kondratieva E., Gainullin M. // Fourth International Symposium on Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources, Moscow, Russia, September 1-5, 2007, P. 88.

9. Chernorudskiy A.L. Direct effects of protein ubiquitylation revealed by computational analysis / Chernorudskiy A., Shorina-Zhabereva A., Garcia A., Gainullin M. // EMBO Conference “Ubiquitin and Ubiquitin-like modifiers in cellular regulation”, Riva Del Garda, Italy, September 22-26, 2007, P. 45.

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 ||






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»