WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 ||

Приоритет замены S N O Ph CHC=C C=C C=C N=C C(O) CH2* Таблица Фрагменты, использованные при конструировании, их вклад в активность Фрагменты и их информативность Тип 1* Тип 2* Тип 3* 144** (-0,118) 144-O- (-0,068) 144-O-CH2*- (-0,068) 189 (0,164) 189-Cl (0,164) Cl-189-Cl (0,164) 127** (0,367) 127-Cl (0,367) Cl-127-Cl (0,367) 1,3-Ar (0,000) 1,3-Ar-F (0,115) 1,3-Ar-N-CH3 (0,053) 1,3-Ar-N (0,053) 1,3-Ar-N-C(O) (0,053) 1,4-Ar (0,315) 1,4-Ar-F (0,164) F-1,4-Ar-N (0,115) 1,2,4-Ar (0,000)*** 1,2,4-Ar-Cl (0,031) Cl-1,2,4-Ar-O- (0,031) H* (-0,222) C(O)-NH-SO2 (0,254) NH2 (-0,010) NH-SO2 (0,252) 1,4-Ar-SO2-NH (0,252) CH3 (0,117) CH3-CH (0,235) CH3-CH-CH2 (0,118) CH2* (0,141) CH2*-N (-0,114) CH (0,182) CH2*-CH (0,193) CH-C=C-C=C (0,089) Fu (0,063) O-C=C (0,148) O-C=C-C=C (0,165) * 1- исходные фрагменты, 2- фрагменты двойного окружения, 3- фрагменты тройного окружения; CH2 при гетероатоме; *** по М-N N **127 **144 **N S S Направление 2. В качестве базовых для конструирования потенциально гербицидно-активных соединений предполагаемых ингибиторов ауксина предпочтительны структуры формулы (LV).

Наиболее вероятными CHAr(Ht) OO CH CO O R1 направлениями модификации в целом для производных.

LV.

оксифеноксикислот является замена: CH3, C=C (в ароматическом цикле), H (при гетероатоме), Cl, а также S, S(O) и серосодержащих гетероциклов.

Аналогично производным оксиалканкарбоновых кислот, в соответствии с расчётными данными, на основе базовой структуры амида 2-[4-(3-фтор-5трифторметил-2-пиридилокси)фенокси]пропионовой кислоты (LVI) сконструированы соединения (LVII-LX) F F CH5. 4. 1.

F3C O O CH CO NH2 F3C O R N N 2.

LVI LVII-LX где R=O-CH(CH3)-C(O)-NH-SO2-CH3 (LVII); O-CH(CH3)-C(O)-O-i-C3H7 (LVIII);

O-CH(CH3)-C(O)-i-C3H7 (LVIX); SO2-NH-C(O)-O-CH3 (LX).

М-М-М-Тип фрагмента Рис.7. Наиболее вероятные функциональные группы и циклические фрагменты, приоритетные для замены при модификации Анализ первоочередных мест замены всех исследованных производных оксиалкан- и оксифеноксикислот показал, что общей тенденцией модификации является замена или разрушение ароматического цикла (1,2,4-Ar, C=C) и замена CH3, H при гетероатоме. Эти данные можно использовать для предварительной оценки направлениий модификации при отсутствии возможности обращения к расчётной базе данных (рис.7).

Направление 3. Конструирование без ориентации на механизм действия.

Конструирование по этому направлению произведено на основе структур, имеющих минимальные меры структурного подобия по отношению к производным оксиалкан- и оксифеноксикислот, совпадающих с ними на уровне отдельных субструктур.

-CH>C=C< H* 1,2,4-Ar бензотиазолил оксазолидин Ph CH2* -S>CHBr NH 1,3-Ar NOF % от числа активных структур Базовой структурой для конструирования потенциальных гербицидов служил 1,3-диазациклопентан (LXII). Расчеты показали, что замена изопропильного радикала на изобутильный, а также введение фурила во второе положение гетероцикла способствует повышению гербицидной активности (LXIII).

CH(CH3)2 (CH3)2CHCH2 N N CH2CH(CH3)(CH3)2CH N N O LXII LXIII Использование не одной, а комплекса моделей, отражающих различные аспекты биологического действия, позволяет конструировать, прогнозировать и из множества сгенерированных и спрогнозированных соединений отобрать с более высокой степенью надёжности минимальный набор перспективных соединений с дополнительным учётом возможностей синтеза. В качестве базовой структуры при конструировании по фунгицидной активности был выбран 3-пропил-1,3-оксазациклопентан (LXIV). Повышение фунгицидной активности соединения наблюдалось при сохранении гетероциклического кольца, наращивании углеродной цепи заместителя и введении фурильного фрагмента при С(2).

CH2CH2CH2CHN CH2CH2CH3 O CH2CH2CH2CH3 N N O O O LXIV LXV LXVI Экспериментальная проверка активности Расчетно обоснованные по активности 2 -(фурил-2)-1-окса-3-азациклопентаны и 2-(фурил-2)-1,3-диазациклопентаны (LXII-LXVI) синтезированы с выходом 90-97% взаимодействием N-алкиламиноэтанолов и N,Nдиалкиламиноэтанов с фурфуролом при комнатной температуре в отсутствие растворителя и катализатора. Реакция протекает за 5-10 мин и сопровождается появлением ярко-оранжевой (в случае 2-(фурил-2)-1,3-диазациклоалканов – коричневатой) окраски, значительным выделением тепла и образованием реакционной воды в виде нижнего слоя.

Наиболее высокий прогнозируемый ранг гербицидной активности имеют соединения (XXXIII – XXXIX) и (LVII-LX). Соединения (XLIX – LIII) и (LXIILXVI) синтезированы, их гербицидная активность проверена в эксперименте (табл.8). Для выявления возможных биологических свойств, в том числе токсичности, исследуемые соединения были оценены по комплексу биоэффектов, результаты приведены в табл.8.

Таблица Оценка биологической активности Прогноз биологической активности* Соединение Эксперимент ГА РРР Ф ЛД50, мг/кг XXXIII, XXXIV, XXXVI A** A Н** 1500-2500 -*** XXXV, XXXVII, XXXVIII A A Н 2500-5000 - XL A A Н >5000 ГА (+) XLI, XLIII, XLIV A A Н 1500-2500 ГА (+) XLIX – LIII А A Н 1500-5000 ГА, РРР (+) LXIII А Н А 1500-5000 ГА (+) LXV Н А А 1500-5000 ГА (-), Ф (+) LXVI А Н А 1500-5000 ГА (-), Ф (+) * ГА – гербицидная, РРР – рострегулирующая, Ф – фунгицидная активность, ЛД50 – острая токсичность; ** А – активные, Н – неактивные; *** - нет данных.

ВЫВОДЫ 1. В результате исследования связи между строением и биологическим действием для различных структурных групп производных оксиалкан- и оксифеноксикарбоновых кислот с применением методов математической и компьютерной химии:

определен в количественном выражении, с учётом вероятных механизмов действия, характер влияния на гербицидную активность разнообразных фрагментов молекул - гетеро- и карбоциклических систем и функциональных групп, сгруппированных по функциональной принадлежности, а также их различных комбинаций (более 1000 признаков). Результаты использованы при определении направлений дизайна и синтеза;

выявлены признаки, оказывающие максимальное положительное и отрицательное влияние на активность. Из циклических систем в целом для любых производных оксикислот положительное влияние оказывают: три-, тетра- и пентазамещённый пиридил с обязательным наличием заместителей во втором, третьем и пятом положениях, оксазолидин, 2,5-бензоксазолил, 2,6хиноксалин, 2-диоксан, 2,4,7-хромен, 1,4-Ar, 2,7-нафтил. В большинстве карбоциклических систем и пиридиле в качестве заместителей характерны группы: F, Cl, Br, CH3, CF3, а также сочетания: 1,2 1,2,4- и 1,3-Ar с карбонилом;

1,4-Ar с сульфогруппой и ряд других комбинаций;

разработаны математические модели (9 моделей) оценки гербицидной активности, ориентированные как в целом на структурно разнообразный класс гетерил(арил)- производных оксикарбоновых кислот, так и на группы функциональных производных (амиды и эфиры), которые отражают различие в наиболее вероятных механизмах их биологического действия. Согласованность прогнозируемых и экспериментальных данных по этим моделям 70-87%;

определены направления целенаправленного синтеза гербицидно-активных производных оксиалкан-, оксифеноксикарбоновых кислот и их субструктурных аналогов. Наиболее перспективными являются модификации и синтез на основе структур, содержащих группы:

- для производных оксиалканкарбоновых кислот: 1,2- и 1,2,4-замещённый арил, бензотиазолил, NO2, CH, S, H при гетероатоме;

- для производных оксифеноксикарбоновых кислот: тиадиазолил, 2,4,6замещённые триазин и пиримидин, N, S, S(O), Cl, H при гетероатоме.

2. Осуществлено целенаправленное конструирование потенциально перспективных структур производных оксикарбоновых кислот с разными типами активности. Получены прогнозные оценки по трём видам активности:

гербицидной, рострегулирующей, фунгицидной для всех сконструированных структур, спрогнозирована их острая токсичность ЛД50 (все предложенные соединения оценены как умеренно и малотоксичные).

3. С учетом результатов прогноза комплекса биологических свойств и токсичности, а также синтетической базы, синтезированы анилиды 2-метил-4хлорфеноксиуксусной кислоты (на базе НИТИГ АН РБ) и азотсодержащие фурилзамещенные 1,3-дигетероциклопентаны (на базе УГНТУ).

4. Получены экспериментальные данные по биологической активности синтезированных анилидов 2-метил-4-хлорфеноксиуксусной кислоты и азотсодержащих фурилзамещенных 1,3-дигетероциклопентанов: 3-бутил-2(фурил-2)-1,3-оксазациклопентана, 3-пропил-2-(фурил-2)-1,3оксазациклопентана, 2-(фурил1,3-диизобутил-1,3-диазациклопетана, 2-(фурил-2)1,3-диизопропил-1,3-диазациклопентана (УГНТУ). Соответствие результатов прогноза и эксперимента составляет 87%.

5. Сформирована компьютерная информационно-аналитическая база данных, содержащая сведения о влиянии структурных фрагментов на гербицидную активность и токсичность, математические модели прогноза гербицидной активности, характеристики направлений модификации производных оксикарбоновых кислот.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Лукманова А.Л., Колбин А.М., Тюрина Л.А. Компьютерный прогноз и молекулярный дизайн потенциальных гербицидов из класса оксикарбоновых кислот// Компьютерные технологии в науке, проектировании и производстве:

Тез. докл. II Всерос. науч.-техн. конф..- Ниж. Новгород, 2000.-Ч. XI.- С. 16.

2. Ахмерова С.Г., Шаймухаметова Р.Х., Базунова Г.Г., Лукманова А.Л., Соломинова Т.С., Тюрина Л.А. Прогноз и синтез потенциальных пиридилсодержащих пестицидов// Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений: Сб. науч. тр. IX Всерос. науч. конф. -Саратов, 2000. -С. 20-21.

3. Лукманова А.Л., Кирлан А.В., Кирлан В.В., Соломинова Т.С., Кирлан С.А., Тюрина Л.А. Молекулярный дизайн малотоксичных гербицидов класса оксикарбоновых кислот// Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений: Сб. науч. тр. IX Всерос. науч. конф. -Саратов, 2000. -С. 145-147.

4. Кирлан С.А., Тюрина О.В., Кирлан В.В., Кирлан А.В., Лукманова А.Л.

Комплекс моделей прогноза острой токсичности N, O, S-содержащих гетероциклических соединений// Реактив-2000: Тез. докл. XIII Междунар. науч.технич. конф. -Тула, май 2000.-С. 233.

5. Лукманова А.Л., Тюрина Л.А., Колбин А.М. Прогноз и молекулярный дизайн арил(гетерил)- производных оксикарбоновых кислот с гербицидной активностью// Молодые ученые-новому тысячелетию: Сб. науч. ст. республ.

науч.-практ. конф. –Уфа, май 2000. –С. 183-185.

6. Покало Е.И., Хлебникова Т.Д., Лукманова А.Л., Тюрина Л.А., Кантор Е.А.

Конструирование потенциальных пестицидов и лекарственных препаратов методами молекулярного дизайна// Баш. хим. журнал. - 2000.- Т.7. -№ 5. -С. 2931.

7. Ямансарова Э.Т., Куковинец О.С., Зайнуллин Р.А., Галин Ф.З., Кунакова Р.В., Тюрина Л.А., Лукманова А.Л., Шаймухаметова Р.Х., Абдуллин М.И., Колбин А.М., Николаева С.В. Изучение взаимосвязи «структура-активность» по отношению к Tenebrio molitor в ряду ароматических аналогов ювенильных гормонов насекомых// Баш. хим. журнал. - 2000.- Т.7. -№ 6. - С. 25-35.

8. Хлебникова Т.Д., Покало Е.И., Пешкина И.В., Лукманова А.Л., Тюрина Л.А., Кантор Е.А. Формирование математической модели распознавания и прогноз рострегулирующей активности азотсодержащих фурилзамещенных соединений// Известия вузов. Химия и химическая технология. –2000. –Т.43. Вып. 3. –С. 140-142.

9. Лукманова А.Л., Корнилаева Ю.А., Покало Е.И. Компьютерное моделирование потенциальных азотсодержащих пестицидов// Компьютерное и математическое моделирование в естественных и технических науках: Тез. докл.

I Всерос. науч. Интернет-конф. –Тамбов, 2001. –С 198.

10. Лукманова А.Л.. Корнилаева Ю.А., Хлебникова Т.Д., Тюрина Л.А., Кантор Е.А. Молекулярный дизайн потенциальных пестицидов на основе азотсодержащих гетероциклов// Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов: Тез. докл. I Междунар. конф. -М., октябрь 2001. – Т.2. -С. 192.

11. Кирлан А.В, Лукманова А.Л., Кирлан С.А., Каримова Ф.С., Кирлан В.В., Тюрина Л.А., Пилюгин В.С. Структурные предпосылки биологических свойств гетероциклических соединений// Компьютерные технологии в науке, производстве, социальных и экономических процессах: Матер. II Междунар.

науч. практ. конф. –Новочеркасск, ноябрь 2001. –Ч. 1. –С. 51-55.

12. Лукманова А.Л., Кирлан А.В., Кирлан С.А., Каримова Ф.С., Тюрина Л.А.

Направления модификации соединений класса оксиалканкарбоновых кислот// Матер. 52-й науч.-техн. конф. студ., асп. и мол. уч. УГНТУ. Секция «физика и физическая химия». –Уфа, 2001. –С. 29.

13. Тюрина Л.А., Каримова Ф.С., Кирлан А.В., Кирлан С.А., Лукманова А.Л., Шагалеева З.Р., Гильмханова В.Т., Валитов Р.Б., Давыдов А.М. Влияние строения некоторых гетероциклических соединений на их гербицидную активность и токсичность// Агрохимия. – 2002. -№ 3. –С. 35-41.

14. Лукманова А.Л., Кирлан С.А., Кирлан А.В., Каримова Ф.С., Тюрина Л.А., Хлебникова Т.Д., Кантор Е.А. Молекулярный дизайн потенциальных гербицидов на основе производных оксиалканкарбоновых кислот// Агрохимия. – 2002. -№ 4. – С. 65-69.

15. Лукманова А.Л., Хлебникова Т.Д., Тюрин А.А., Тюрина Л.А., Колбин А.М., Кантор Е.А. Поиск потенциально гербицидно-активных соединений в ряду арилокси- и гетерилоксикарбоновых кислот и их производных// Известия вузов.

Химия и химическая технология. –2002. –Т. 45. -Вып. 6. –С. 58-63.

Pages:     | 1 | 2 ||



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.