WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 |

Таблица Некоторые признаки РНП моделей М-1, М-6, М-Признаки, связанные с проявлением Признаки, связанные с отсутствием гербицидной активности, r гербицидной активности, r РНП (М-1) 2,3,5-зам.пиридил V SO2 V Br 0,530 S V NH V бензотиазолил -0,2,3,5-зам.пиридил-Cl V C=C-F V N-C=C V NH-CO V CH2*- NH-SO2 0,510 CH3 -0,>CH-O- V NH-SO2 V CO-OH 0,507 S-C=C V N-C=C V CH-NH -0,O-CO V C=C-CF3 V CO-OH 0,505 N-CO V S-C=C V CH-NH -0,C=C-F V NH-SO2 V CH2-CH2* 0,РНП (М-6) 1,4-Ar-SO2 V 2,3,5,6-зам.пиридил O-(CH2)3 V S-CH3 V CH- V 2,3,5-зам.пиридил 0,742 CO -0,C=C-SO2 V 2,3,5,6-зам.пиридил- (CH2)3 V CH V NO2 -0,Cl V 2,3,5-зам.пиридил-O 0,742 CH V 1,2,4-Ar V S -0,N=C V 1,4-Ar V OH 0,659 CH-CO V C=C-NO2 V CH2*-CO V O-CH3 V 0 0,580 C=C-CH2* -0,РНП (М-9) CH2*-CH2* V CH-C=C V 1,2,4- NH-C=C V S-C=C V N- Ar-NO2 0,525 N=C -0,Br V 2,3,5-зам.пиридил V NO2 0,445 S-C=C V 1,4-Ar-NH V N- C=C-O-C=C 0,420 N=C -0,1,4-Ar-O-1,4-Ar 0,380 1,4-Ar-NH V 1,4-Ar-S V NO2 V 1,3-Ar V CH 0,366 CH-NH -0,O-1,4-Ar-O 0,350 S V бензоксазолил V S=O -0,1,4-Ar-S Ph-N CH-NH -0,* V – знак логической, математической операции «дизъюнкция», – знак логической, математической операции «конъюнкция».

Таблица Данные прогноза и эксперимента для экзаменационной серии соединений Экзаменацио Число активных / Соответствие прогноза и нные неактивных эксперимента (активные / соединения соединений неактивные), % ли Моде Активные Неактивные по GM / GL по GM / GL М-1 IV-XXXI* 18 / 10 77 / 83 80 / М-6 IV-XVIII 10 / 5 70 / 80 80 / М-9 XIX-XXXI 8 / 5 75 / 80 80 / * IV-XVIII тип (II), X=N; Y=дихлортиазолил, трихлорпиридил, метилтиадиазолил, R, R1=H, R2=зам.пиперидин, метил, зам.фенил; XIX-XXXI тип (III) X=O; Y=2,4-Cl2Ph, 4-CF3-, 4-CH3Ph, 2,3,5-зам.пиридил, этилтиазолил; R=H, R1=H, CH3, R3=Alk, Ph.

Сформированные модели удовлетворительно распознают активные и неактивные соединения и могут быть использованы для прогноза и дизайна.

Влияние фрагментов на гербицидную активность Первым этапом при формировании моделей является оценка влияния структурных параметров на проявление исследуемого свойства. Сгенерировано и оценено по 9 моделям влияние (информативность) около миллиона структурных фрагментов и их сочетаний. Результаты проанализированы с 3 позиций.

1. Анализ по функциональному признаку: для гетеро- и карбоциклических систем и функциональных групп по нескольким моделям, в которых наиболее полно представлены рассматриваемые характеристики.

2. Признаки, оказывающие максимальное влияние (положительное и отрицательное) на активность, в рамках характерных моделей: а) общей модели, эфиров и амидов (М-1, М-2, М-3); б) арил(гетерил)- производных оксикислот (М-6); в) арил(гетерил)- производных оксифеноксикарбоновых кислот (М-9).

3. Анализ влияния признаков по комплексу биологических свойств (гербицидной активности и токсичности).

1. Анализ влияния по функциональному признаку Ароматические карбоциклы. В исследуемых соединениях карбоцикл находится в структурах, содержащих гетероцикл, либо ещё один или несколько карбоциклов, поэтому их влияние оценено в структурно-родственных группах соединений: а) гетероксипроизводных окси- и оксифеноксикислот- М-5, М-(табл. 4);

б) феноксипроизводных оксиалкан- и оксифеноксикислот - М-4, М-7 (табл. 5).

Таблица Влияние фенила в гетероциклических соединениях на гербицидную активность Положительное влияние Отрицательное влияние Цикл M-5 M-8 M-5 M-1,2-Ar CH3, N; CH3, CH2*; CH2*, Cl; - SO2, Cl;

1,3-Ar CH3, N; N, F; CH2*, NO2; N, S; N, Br;

1,4-Ar CH3, N; CH2)2, N; CH2*, O; CH2*, Cl; N, S; N=C, O, S; NH, O;

N, F; CH2*, Br; O, O; N, O; O; N, S; NH, S;

1,2,3-Ar N=C, O; O, C(O); N=C, C(O); - - Таблица Влияние ароматических карбоциклов и их заместителей на активность Циклы Положительное влияние Отрицательное влияние Производные феноксикарбоновых кислот (М-4) Ph- - CH2*, NH; N, C(O);

1,2-Ar CH3, N; NH, NO2; O, Cl;

1,3-Ar O, Cl; NH, NO2; NH, CF3;

1,4-Ar NH, SO2; O, Cl; O, F; O, O;

1,2,4-Ar O, CH3; CH3, Cl; O, Cl; CH3, NH; CH3, NO2; NH, NO2; Cl, Cl;

1,2,3-Ar - CH3, CH2*; CH3, NH; CH2*, NH; O, Cl 1,3,5-Ar CH3, O; CH3, CH3; O, Cl - Производные феноксифеноксикарбоновых кислот (M-7) Ph CH2*, CH, SO2; 1,2-Ar CH2*, F; C(O), SO2; S(O), CF3;

1,3-Ar CH2*, NO2; O, C(O); O, O; S(O), CF3; S, CF3;

1,4-Ar CH2*, O; CH2*, F; CH2*, Br; CH2*,Cl; NH, O; NH, S; NO2, S; O, S;

O, Br; O, I; O, CF3; SO2, Cl; O, S(O); S, CF3; S(O), CF3;

1,2,4-Ar NO2, N=C; NO2, O; NO2, CH3, O; NO2, Cl; O, O; O, OH; CF3, C(O); CH2*, Cl; O, CF3; CF3; S, CF3; S, Cl; S(O), CF3; Cl, CF* метиленовая группа при гетероатоме Таблица Влияние гетероциклических систем и их сочетаний на гербицидную активность Положительное Отрицательное Цикл Заместители Цикл Заместители Азотсодержащие 2,3,5,6-зам.пиридил O, Cl 2,3-зам. Пиридил S, Cl, CF3, CF2,5-зам. пиридил NO2, O, CF3 2,4,6-зам. пиридил O, CF3, 2,3,4,5,6-зам.пиридил O, l, F 2,4,6-триазинил NH, O 2,3,5-зам. пиридил CH3, Cl, F, CF3 2,4,6-зам.пирмидил NH 2,7-хиноксалинил O, Cl, F, Br 2,4,6-зам.пиримидил в сочетании с –O- вносит положительный вклад (производные гетероксикислот М-5), для производных гетероксифеноксикислот (М-8) – вклад отрицательный Серосодержащие CH2*, CH, 2,4,5-зам. тиазолил О, Cl 2-зам.тиазолил NH2, NH, O, C=C, 1,4-Ar 2-зам.бензотиазолил CH2*, O 2,5- O, Cl зам.бензотиазолил Кислородсодержащие Оксазолидин CH2* 2,4-зам.оксазолил C, NH 2,5-зам.бензоксалил N, O, Сl 2-зам.бензоксазолил - –N=C<, -NH-, >N- группы. -N=C< проявляет положительное влияние на активность во всех массивах. Но в сочетании с фрагментами: CH2*, NH2, NH, >N, N=C<, -O-, -S-, 1,4-Ar имеют отрицательную информативность (рис.1). Влияние NH2-группы в сочетании с фрагментами C(O), C=C – положительное.

0,0,M-M-M-M-M--0,-0,Рис.1. Влияние азотсодержащих групп на гербицидную активность Влияние серосодержащих групп -S-, S(O), SO2. -S- и ее сочетания с группами:

CH3, -N=C<, >C=C< и ароматическими карбоциклами: 1,2-Ar, 1,3-Ar, 1,4-Ar, 1,2,4-Ar во всех массивах оказывает отрицательное влияние (рис.2).

Информативность >NN-O -NH-NH-NO-N=C< N=C-F CH3-N N-N=C N-C=C N=C-O N-C(O) NH-C=C NH-C(O) NH2-C=C CH3-N=C N=C-C=C NO2-C=C NH2-C(O) Сочетание S с фрагментами:

0,CH2*, C(O) и 2,3,50,зам.пиридилом вносит положительный вклад в 0,активность.

M-M-SO2 связан с проявлением M-гербицидной активности во -0,M-всех анализируемых массивах, M-0,а также в сочетании с фрагментами: –CH3, -NH, >C=C<, Ph, 1,4-Ar (см. рис.2).

Рис.2. Влияние серосодержащих групп на активность S(O) оказывает отрицательное влияние в массиве М-3, а также в сочетании с фрагментами: >C=C<, 1,2-Ar, 1,3-Ar, 1,4-Ar, 1,2,4-Ar.

Галогенсодержащие фрагменты. F, Br, CF3 во всех массивах имеют положительные значения информативности, сочетания: >C=C< с Cl, F, Br, I, CFтакже положительно влияют на гербицидную активность.

2. Максимальное влияние признаков на активность Анализ влияния признаков, характерных для производных амидов (М-2) и всех производных оксиалканкарбоновых кислот (М-6), показал что, наибольший положительный вклад оказывают фрагменты: SO2, F, >CH-, 1,4-Ar, 2,3,5зам.пиридил, по М-2 – CH2 и CF3, по М-6 - (CH2)2, NH2, Cl, 2,3,5,6-зам.пиридил, 2,4,5-зам.тиазолил-1,3. Максимальный отрицательный вклад выявлен у фрагментов: >C<, (CH2)3, S, Ph, 1,2-Ar, 2-бензотиазолила, 2-бензоксазолила.

Анализ признаков для производных эфиров (М-3) и всех производных оксифеноксикислот (М-9) выявил: наибольший положительный вклад оказывают: CH2, CH2*, >CH, SO2, F, Br, 2,3,5-зам.пиридил, 2,7-зам.хиноксалин;

максимальный отрицательный вклад выявлен у фрагментов: >N-, -S-, Ph, 1,3-Ar.

Информативность -S>SOCH3-S S-C=C N=C-S C(O)-S NH-SOSO2-C=C S(O)-C=C M-0,M-0,0,-0,-0,Рис.3. Наиболее значимые структурные фрагменты по гербицидной активости Общая направленность «положительного» или «отрицательного» характера влияния для производных оксиалкан- и оксифеноксикислот сохраняется только для сочетаний фрагментов, представленных на рис.3.

3. Влияние фрагментов на гербицидную активность и токсичность По характеру влияния фрагменты, связанные с проявлением одновременно гербицидной активности и токсичности, можно разделить на 3 группы:

А) связанные с проявлением гербицидного действия, нетоксичные или индифферентные по отношению к токсичности;

В) связанные с проявлением гербицидной активности, но способствующие проявлению токсичности или нетоксичные и неактивные;

С) оказывающие отрицательное влияние на проявление гербицидной активности и способствующие проявлению токсичности (рис.4).

Влияние структурных фрагментов на проявление гербицидной активности и токсичности, оцененное в рамках разработанных моделей прогноза, является относительным и, в значительной степени, обусловлено характером взаимного окружения фрагментов в молекулах. Тем не менее, выявлены наиболее CH2*-N=C CH-Cl N=C-S CH3-CH2*) C(O)-Ph S-C=C N-N=C S-1,4-Ar CH2*-NH CH-NH CF3-1,3-Ar NH-C(O) S-1,3-Ar O-Na C=C-F C(O)-S O-C(O) CH2*-O C=C-Br Информативность F-1,4-Ar NH-SON-1,4-Ar CH3-N=C SO2-C=C N=C-C=C NH2-C(O) SO2-1,4-Ar CH2*-(CH2)Cl-2,3,5-пиридил CF3-2,3,5-пиридил устойчивые и характерные признаки активности и токсичности, которые могут эффективно использоваться при прогнозе и дизайне новых соединений (рис.4).

Т 0,М-B C A М-0,0,-0,-0,Рис.4. Влияние фрагментов на гербицидную активность и острую токсичность ЛД50 (Т) Направления синтеза потенциальных пестицидов В структурно-подобных соединениях в неявном виде отражена определённая общность наиболее значимых механизмов действия. Поэтому конструирование новых активных соединений, как и формирование моделей, проведено с ориентацией на один из вероятных механизмов действия, характерного для определенного структурного типа соединений. На этой основе определены 3 направления молекулярного дизайна новых структур: 1) с вероятным ауксиноподобным действием (на основе производных оксиалканкарбоновых кислот);

2) вероятных ингибиторов ауксина (производные оксифеноксикислот); 3) без ориентации на механизм действия.

Для конструирования на основе количественных расчётных оценок определены базовые структуры и заменяемые в них функциональные группы.

Выбор базовых структур для модификации производился по близости исследуемого соединения к гипотетической идеальной структуре (ранг) и других характеристик, в том числе синтетического характера.

CH-C(O) -O-1,4-Ar) NH-1,2,4-Ar N=C-S NH-C(O) Информативность O-C(O) CH2*-N C=C-Br CH2*-C(O) CH3-O-) CF3-1,4-Ar C=C-CFCH2*-O O-2,3,5-пиридил Cl-2,3,5-пиридил >N-C(O) N=C-C=C SO2-C=C C(O)-C=C >N-C=C NO2-C=C C(O)-1,2,4-Ar NO2-1,2,4-Ar Близость к эталону влияет на надёжность результатов дизайна и прогноза:

чем ближе к эталону, тем выше вероятность проявления активности. Хотя при согласовании других критериев для дизайна могут быть использованы и структуры более низких рангов, и даже неактивные.

Выбор заменяемых фрагментов осуществлён на основе оценок, рассчитанных методами теории игр, с учетом внутримолекулярного взаимодействия. Обоснование выбора заключается в том, что к замене, в первую очередь, предлагается фрагмент, который даже при самом благоприятном окружении вносит минимальный вклад в активность (рис.5).

Направление 1. В качестве базовых для целенаправленного синтеза гербицидно-активных соединений с предполагаемым ауксиноподобным действием предпочтительны X X R пиридилсодержащие амиды, OCH2C(O)N(CH3) X N XXXII имеющие замещенный фенил при аминогруппе (XXXII). В качестве базовой выбрана структура N-метилN-(4-фторфенил)амид(2,3,5-трихлорпиридил-6)-оксиуксусной кислоты (см.

рис.5). Наиболее вероятные места модификации – замена фенила (С=С группы) с выходом на ациклические или гетероциклические заместители, замена метила при атоме азота и фтора.

Cl Cl Cl Cl X Cl N OCH2C(O)N(R) 14 F OCH2C(O)N(CH3) Cl N XXXIV – XXXIX где R=H (XXXVI), CH(XXXIV, XXXV, XXXVIII), 6 C2H5 (XXXVII); X=Cl М-(XXXIV), Br (XXXV, 4 М-XXXVII), F (XXXVI), SO2NHC(O)CH3 (XXXVIII).

Структура (XXXIX) N образована заменой 4-FPh на SO2NHC(O)CH3.

Рис.5. Обоснование модификации N-метил-N- (4-фторфенил)-амид(2,3,5-трихлорпиридил-6)- оксиуксусной кислоты Приоритет замены F O Cl Cl Cl >NCHN=C CH2* >C=O 1,4-Ar >C=C< >C=C< >C=C< >C=C< >C=C< Заменами фрагментов получены соединения (XXXIII-XXIX). Структура XXXIII образована удалением фенила без введения нового фрагмента. Замены формально обоснованы, но в синтетическом плане они интереса не представляют.

Cl N N OCH2C(O)N(CH3) OCH2C(O)N(CH3) S X Cl S XLI-XLIV Cl Cl Cl N OCH2C(O)N(R) X XLV-XLVIII M-M-CH3 R RCl OCH2C(O)NH RRXLIX-LIII Рис.6. Обоснование направлений модификации структуры (XL) (мефенацет) где X=H (XLI, XLV), 2-F (XLII, XLVI), 3-F (XLIII, XLVII), 4-F (XLIV, XLVIII);

R=NO2 (XLIX, LIII), H (L), C2H5 (LI), Cl (LII); R1=H (XLIX, LI – LIII), NO2 (L);

R2=H (XLIX-LI); Cl (LII), CH3 (LIII); R3=H (XLIX, L, LIII), CH3 (LI), Cl (LII).

Представляет интерес модификация промышленных препаратов, например, (XL) мефенацета (рис.6). Наиболее благоприятным вариантом замены является разрушение карбоциклической части бензотиазола и замена фенила. Произведя эти замены с введением «активных» фрагментов (табл.7), конструируются структуры (XLI-XLVIII). При замене гетероцикла на карбоцикл (см. рис.6) новые структуры (XLIX-LIII) переходят из группы гетероциклических производных к ароматическим, поэтому оценка как вводимого признака, так и самих структур произведена в рамках нескольких моделей: общей М-1 и, дополнительно по М-4, предназначенной для производных арилоксикислот. При конструировании по этому направлению были учтены возможности синтеза. Соединения (XLIX-LIII) синтезированы в НИТИГ АН РБ.

Pages:     | 1 || 3 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.