WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 |

На правах рукописи

ЛУКМАНОВА АЛИНА ЛЬВОВНА ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННЫЙ СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ СУБСТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ НА ОСНОВЕ ДИЗАЙНА И ПРОГНОЗА ПЕСТИЦИДНЫХ СВОЙСТВ Специальность 02.00.03 – «Органическая химия»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа – 2003 2

Работа выполнена в Уфимском государственном нефтяном техническом университете и научно-исследовательском технологическом институте гербицидов и регуляторов роста растений Академии Наук Республики Башкортостан.

Научный руководитель доктор химических наук, профессор Тюрина Лидия Аркадьевна.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, c.н.с.

Мельницкий Игорь Александрович;

доктор химических наук, доцент Мазитова Алия Карамовна.

Ведущая организация Институт органической химии Уфимского научного центра РАН.

Защита состоится « 4 » июня 2003 года в 10-30 на заседании диссертационного совета Д 212.289.01 при Уфимском государственном нефтяном техническом университете по адресу: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уфимского государственного нефтяном технического университета.

Автореферат разослан « 30 » апреля 2003 года.

4

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Производные оксикарбоновых кислот и их субструктурные аналоги проявляют разнообразные виды пестицидной активности. Они примененяются в качестве гербицидов, регуляторов роста растений и фунгицидов. Несмотря на многообразие пестицидов, применяемых в сельском хозяйстве, сохраняется необходимость обновления и расширения ассортимента эффективных и малотоксичных препаратов на основе гетерил(арил)-производных оксикарбоновых кислот. Этим объясняется интерес к синтезу новых соединений с оптимальным комплексом биологических свойств.

Предварительная теоретическая оценка возможного биологического и токсического действия является эффективным подходом к проведению целенаправленного синтеза и последующего биотестирования новых соединений. Данный подход реализуется на основе исследования закономерностей, связывающих строение и биологическое действие, проведения целенаправленного конструирования потенциально перспективных структур и прогноза комплекса их свойств, включая токсикологические характеристики.

Такой подход позволяет теоретически предложить и оценить структуры с определёнными характеристиками на досинтетической стадии, снизить затраты ресурсов на синтез и испытания, определить оптимальные варианты эффективных и безопасных препаратов. Исследования в этом направлении перспективны и актуальны.

Цель работы. Разработка направлений синтеза производных оксикарбоновых кислот и их субструктурных аналогов с учетом вероятных механизмов действия, перспективных по результатам прогноза и молекулярного дизайна. Для этого поставлены следующие задачи:

1) выявить влияние структурных параметров на комплекс биологических свойств (гербицидную активность, токсичность);

2) разработать и апробировать математические модели оценки гербицидной активности;

3) определить направления синтеза, сконструировать и синтезировать соединения, потенциально обладающие биологической активностью.

Научная новизна. Впервые для производных оксикарбоновых кислот расчетными методами систематически изучено влияние строения на проявление гербицидного действия:

- сформированы математические модели оценки гербицидной активности;

- определено количественное влияние фрагментов молекул на проявление гербицидной активности;

- определены оптимальные направления структурной модификации при поиске новых эффективных гербицидов с учетом вероятного механизма действия;

- синтезированы и прошли биологические испытания соединения, перспективные по результатам прогноза биологической активности.

Практическая ценность работы заключается в следующем:

• модели оценки гербицидной активности использованы при определении направлений синтеза потенциальных пестицидов и комплексном прогнозе активности производных оксикислот и их субструктурных аналогов в НИТИГ АН РБ, при выполнении исследовательских работ, комплексном прогнозе биологического действия синтезируемых соединений аспирантами кафедры физики УГНТУ по специальности 02.00.03 – «Органическая химия»;

• расчётно обоснована биологическая активность, синтезированных в УГНТУ соединений, испытанных на гербицидную, рострегулирующую, фунгицидную активность в НИИХСЗР (г. Москва);

• информационная база знаний о влиянии структурных параметров на проявление гербицидной активности и токсичности (ЛД50) производных оксикислот успешно используется в научных исследованиях отдела токсикологии Уфимского НИИ экологии человека.

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на: II Всероссийской научно-технической конференции «Компьютерные технологии в науке, проектировании и производстве» (Нижний Новгород, 2000г.); IX Всероссийской научной конференции «Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений» (Саратов, 2000 г.); Международной научно-технической конференции «Современные информационные технологии» (Пенза, 2000 г.);

научно-технической конференции «Реактив-2000» (Тула, 2000 г.);

республиканской научно-практической конференции «Молодые ученые – новому тысячелетию» (Уфа, 2000 г.); I Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов» (Москва, 2001 г.); II Международной научно-практической конференции «Компьютерные технологии в науке, производстве, социальных и экономических процессах» (Новочеркасск, 2001 г.); 52-й научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых УГНТУ (Уфа, 2001 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 статей, 8 тезисов докладов.

Структура и объём диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, выводов и приложения. Материал изложен на 144 страницах текста и содержит 16 таблиц, 13 рисунков, приложения на 34 страницах. Список литературы включает 145 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов.

Содержание работы Во введении сформулирована проблема целенаправленного синтеза потенциальных пестицидов класса производных оксикарбоновых кислот и их субструктурных аналогов.

В первой главе (обзоре литературы) проанализированы зависимости «структура-активность» соединений, проявляющих биологическую активность.

Обсуждены различные методы прогноза биологической активности.

Рассмотрены производные оксикислот, как класс перспективных соединений.

Во второй главе изложена методология основных теоретических компьютерных исследований для выявления связи между строением и биологическими свойствами.

В третьей главе изложены собственные результаты исследования.

Описаны формирование и апробация моделей оценки гербицидной активности.

Представлены данные о влиянии функциональных групп и их сочетаний на гербицидную активность. Представлены результаты молекулярного дизайна, синтеза и данные по биологической активности сконструированных соединений.

Методы исследований Исследования связи «структура-активность» (ССА) выполнены с помощью компьютерной системы «SARD». Прогнозирование проводилось с использованием математических методов теории распознавания образов на основе структурных молекулярных формул. Система включает аналитический блок, который предназначен для оценки влияния фрагментов соединений, формирования моделей, и блок молекулярного дизайна потенциально активных структур.

Все исследуемые соединения подразделены на «массив обучения», содержащий соединения с известными свойствами, и прогнозируемую группу.

Исследуемый массив обучения (700 соединений) по гербицидной активности разделён на две альтернативные группы: А – «активные», В – «неактивные». В группу А отнесены промышленные гербициды, эффективные в дозе до 500 г/га, и соединения, проявляющие активность по патентным данным в дозах до г/га; В – соединения, активные в дозах более 1000 г/га.

Созданные модели представляют уравнения логического вида: А = F(S), где А – активность; (S) – решающий набор признаков (РНП) – комплекс фрагментов структурных формул и различных их комбинаций, так называемых субструктурных дескрипторов. Оценка влияния фрагментов и их сочетаний на активность проводится на основании коэффициента информативности, изменяющегося в пределах от -1 до +1. Чем выше абсолютное значение информативности, тем выше вероятность влияния данного признака на свойства.

Знак «+» характеризует «положительное» влияние, «-» - «отрицательное». F - алгоритм, с помощью которого осуществляется распознавание свойств исследуемых веществ. При прогнозе используются два алгоритма – геометрия (GM) и голосование (GL). Первый из них основан на определении расстояния в евклидовой метрике между исследуемым веществом и расчётным гипотетическим эталоном исследуемого свойства. Второй метод предусматривает анализ числа признаков («голосов») в структуре соединений, с положительной и отрицательной информативностью. На основании данных, полученных при формировании моделей, определены направления дизайна, сконструированы и оценены на уровне прогноза новые потенциально активные соединения.

Основными процедурами молекулярного дизайна являются: а) выбор базовых соединений для модификации, основанный на анализе структурного сходства исследуемых соединений с расчётными эталонами активности; б) определение в них элементов строения, наиболее благоприятных для замены с точки зрения активности; в) определение взаимозаменяемых фрагментов.

Модели оценки гербицидной активности Для выявления влияния структурных параметров и формирования моделей оценки активности и целенаправленного синтеза гербицидно-активных соединений исследованы производные оксикарбоновых кислот типа (I). По характеру воздействия на биосистемы растений все эти соединения связывают с действием эндогенного БАВ – ауксина: они проявляют либо ауксиноподобное действие, либо являются ингибиторами ауксинов. Все они имеют общий характерный фрагмент O-Z-C(R,R1)-X и, в зависимости от сочетания заместителей, сгруппированы в девять исследуемых массивов (табл.1).

Y-O-Z-C(R,R1)-CO-X-R2 (I);

Y=Ar, Ht; Z=0 (ноль), Ph-O;

R, R1=H, CH3, Alk; X=N, O; R2= Ar, Alk.

Для этих соединений проведены серии математических исследований и сформировано множество моделей (более 300), в которых варьировались разнообразные характеристики, управляющие качеством модели. Для каждой из 9 исследуемых групп соединений отобраны модели, достоверность которых на обучении составляет 71-100% (см. табл.1). Эти модели характеризуют как структурное сходство, так и вероятные механизмы действия.

Группа 1 включает три модели, характеризующие в целом производные оксикарбоновых кислот типа (I) (см. табл.1): М-1 - для любых функциональных производных; М-2 - для амидов; М-3 - для эфиров.

Группа 2 предназначена для производных оксиалканкарбоновых кислот (М-4 – М-6), типа (II) с ауксиноподобным действием:

Y-O-C(R,R1)-СО-X-R2 (II), т.е. в общей формуле (I) Z=0. Модель М-4 – для арилокси-, М5 – для гетерокси- и М6 – для объединенной выборки производных оксиалканкарбоновых кислот.

Группа 3 включает три модели М-7 – М-9 для производных оксифеноксикислот формулы (III):

Y-O-Ph-O-C(R,R1)-СО-X-R2 (III), т.е. в общей формуле (I) Z = Ph-O. М-7 – для арилокси-, М-8 – для гетерокси- и М-9 – для объединенной выборки (см. табл.1).

Таблица Некоторые характеристики исследуемых соединений и сформированных на их основе математических моделей оценки активности Распознавание Соединения и модели активных / Число Y-O-Z-C(R,R1)-СО-X-R2, I неактивных/всего соединений Y-O-C(R,R1)-СО-X-R2, II массива, % А/В/А+В Y-O-Ph-O-C(R,R1)-СО-X-R2, III по GM* по GL* М-1 I, Y=Ar, Ht; X=O, N 112/94/206 22 84/84/84 93/80/М-2 I, Y=Ar, Ht; X=N 30/24/54 21 96/100/98 83/100/М-3 I, Y=Ar, Ht; X=O 93/38/131 41 89/89/89 89/81/М-4 II, Y=Ar; X=O, N 15/30/45 11 87/97/92 93/97/М-5 II, Y=Ht; X=O, N 23/35/58 11 96/86/91 78/100/М-6 II, Y=Ar, Ht; X=O, N 38/38/76 15 89/89/89 89/97/М-7 III, Y=Ar; X=O, N 45/26/71 11 98/81/89 98/81/М-8 III, Y=Ht; X=O, N 13/20/33 9 85/95/90 85/95/М-9 III, Y=Ar, Ht; X=O, N 58/46/104 19 71/86/79 87/82/* GM – алгоритм «геометрия», GL – алгоритм «голосование» Анализ моделей. Сформированные математические модели A=F(S), где F – алгоритмы: геометрия, голосование; S - РНП, содержат от 9 до 41 структурного параметра. Они представляют собой отдельные фрагменты, их конъюнкции и дизъюнкции. Положительные признаки РНП характеризуют активные соединения, отрицательные – группу неактивных соединений (табл.2).

Общих структурных характеристик для всех рабочих моделей не наблюдается, так как они характеризуют структурное различие и различие биологического действия исследуемых соединений. Однако можно выделить некоторые одинаковые составные элементы сложных признаков РНП, например, для наиболее общих моделей М-1, М-6, М-9 положительные признаки характеризует наличие 2,3,5-зам.пиридила в сочетании с кислородом, ароматического цикла и галогенов (F, Br), отрицательные – наличие серы или бензотиазолила (см. табл.2).

РНП Число М-1, М-6, М-9 апробированы на экзаменационной серии, включающей соединений типа (II, III). Данные прогноза и эксперимента для экзаменационных соединений совпадают по разным алгоритмам и моделям: 70-83% (табл.3).

Pages:     || 2 | 3 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.