WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 |

Схема X O X R R EtOH, Et3N,, 15 min CN CN O 18 R=Me (a), Prn (c), CH2OMe (d) HN CN N 40 X=NCOMe(a), NCO2Et (b), O NHO OEt c d NCO2But ( ), S ( ) H2N 48-62% NH2 18a,c,d 41 R=Prn, X=NCOMe (a); R=CH2OMe, X=NCOMe (b); R=Me, *H2O X=NCO2Et (c); R=Me, X=NCO2But (d); R=Me, X=S (e) Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 1H и масс-спектрометрии.

5. Синтез аннелированных гетероциклов на основе 2-амино-4H-пиранов. Реакции замещенных пиранов с уксусным ангидридом.

Енаминонитрильный или енаминосложноэфирный фрагмент замещенных 2-амино-4Hпиранов предоставляет интересные возможности для синтеза аннелированных гетероциклов.

Так, один из основных способов синтеза замещенных пирано[2,3-d]пиримидин-4-онов включает реакцию уксусного ангидрида с замещенными 2-амино-3-циано-4H-пиранами без катализатора или в присутствии основных катализаторов (пиридин). Однако эта реакция не всегда протекает селективно и в некоторых случаях останавливается на образовании 2ацетиламино-4H-пиранов.

Было решено проводить исследования селективности данной реакции. При проведении реакции 2-амино-7,7-диметил-5-оксо-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-хромен-3-карбонитрила (42a) с уксусным ангидридом в присутствии пиридина было получено N-ацетилпроизводное 43 с низким выходом, поскольку реакция сопровождается сильным осмолением. Напротив, реакция этилового эфира 2-амино-6-метил-4-фенил-3-циано-4H-пиран-5-карбоновой кислоты (14a) с уксусным ангидридом при нагревании в течение 10 ч без катализатора привела к этиловому эфиру 2,7-диметил-4-оксо-5-фенил-3,5-дигидро-4H-пирано-[2,3-d]пиримидин-6карбоновой кислоты (44a), а реакция в присутствии пиридина – к смолообразной смеси продуктов (Схема 15).

Схема Ph O O Ph (MeCO)2O, C5H5N, 2h CN CN O Me Me O N Me O NHMe Me H 30% 42a O Ph O O Ph CN (MeCO)2O EtO NH EtO (MeCO)2O, смола 10h Me O N Me Me O NHC5H5N, 0,5-2h 14a 51% 44a При варьировании условий реакции и катализаторов было впервые обнаружено, что в присутствии каталитических количеств (0.1 экв.) серной кислоты реакция уксусного ангидрида с 2-амино-4H-пиран-3-карбонитрилом 14a протекает высокоселективно с образованием замещенного и аннелированного пирано[2,3-d]пиримидин-4-она 44a. В то же время значительно снижается продолжительность реакции – с 6 - 10 ч без катализатора до - 10 мин с катализатором. Действие кислотного катализатора можно объяснить исходя из предполагаемой схемы протекания процесса, протекающего в достаточно жестких условиях.

Вероятно, при данном взаимодействии вначале аминогруппа подвергается ацилированию с образованием 2-ацетиламинопирана 45a, затем протекает обратимое протонирование и сольволиз нитрильной группы. После этого атом азота эфира имидокислоты 45b присоединяется по 2-ацетиламиногруппе, а элиминирование уксусной кислоты приводит к конечному продукту 44a. В таком случае присутствие сильной кислоты ускоряет сольволиз нитрильной группы за счет смещения равновесия в сторону протонированной формы нитрила, обладающего очень низкой основностью (Схема 16).

Схема Ph Ph Ph N+H EtO2C CN CH3COOH EtO2C CN EtO2C C +H+ (CH3CO)2O O O - H+ Me O N Me Me O NH2 Me O N Me H H 45a 14a Ph OCOCHPh O Ph OCOCHEtO2C NH EtO2C ~H+ EtO2C NH Me N Me O N Me - CH3COOH Me O N Me O Me O N H OH 45b H 44a Альтернативный предполагаемый механизм включает циклизацию интермедиата 45b в 4имино[1,3]оксазин 45c, который за счет перегруппировки Димрота трансформируется в пирано[2,3-d]пиримидин-4-он 44a (Схема 17). Во втором случае также имеет значение протонирование нитрила 45a, повышающее его электрофильность. Обе схемы носят характер гипотезы, поскольку ни один из интермедиатов 45b,c выделен не был.

Схема Ph NHPh O Ph NH EtO2C +H+ EtO2C O - H+ EtO2C NH O 45a Me O N Me Me O N Me Me O N Me 45c 44a 5.1. Кислотно-катализируемые реакции замещенных 2-амино-4H-пиран-3карбонитрилов с уксусным ангидридом Для изучения синтетического потенциала разработанного нами метода мы распространили его на ряд замещенных и аннелированных 2-амино-4H-пиранов, не содержащих помимо 2-аминогруппы дополнительных функций OH, NH, способных подвергаться ацилированию. В результате были получены разнообразные замещенные 44a-f и аннелированные пирано[2,3-d]пиримидин-4-оны 46-50 по реакции пиранов 11, 13, 14, 42, 51, 52 (Схема 18, Таблица 3).

Схема Ar Ar O R1 CN R(MeCO)2O, H2SONH R2 O NH2 R2 O N Me 11,13,14, 44, 46-50 42-72% 42,51,Таблица 3. Синтезированные пирано[2,3-d]пиримидин-4-оны 44,46-Соеди- СоедиR1 R2 Ar R1 R2 Ar нения нения O 14a, 44a CO2Et Me Ph 42d, 46d 2-C4H3S 14b, 44b CO2Et Me 4-ClC6H4 11a, 47a Ph O 14c, 44c CO2Et Me 2-C4H3O 11c, 47b 2-Cl-6-FC6HO 14d, 44d CO2Et Me 2-C4H3S 11e, 47c 4-MeOOCC6HMe 14e, 44e COMe Me 2-ClC6H4 48, 51 4-ClC6HN N Ph O O 14f, 44f CO2Et CH2Cl 4-ClC6H4 49, 52 Ph O O 42a, 46a Ph 13a, 50a Ph S 42b, 46b 2-ClC6H4 13b, 50b 4-ClC6HMe 3,4-OCH2O42c, 46c 13e, 50c 4-MeOC6HMe 2,5-(MeO)2C6H Таким образом, разработанный метод является общим для ряда неаннелированных и аннелированных 2-амино-4H-пиранов. Для исследования возможности дальнейшей функционализации полученных пирано[2,3-d]пиримидин-4-онов была осуществлена цепочка превращений: пиримидин-4-он 44a 4-хлорпиримидин 53 4-диалкиламинопиримидин с использованием стандартных методик (Схема 19).

Схема O Ph O Ph Cl Ph N O NH POCl3, PCl5 EtO2C EtO2C EtO2C NH N N KOH, CH3CN 1h Me O N Me Me O N Me Me O N Me 5h 54 52% 44a 65% Достаточно хорошие выходы указывают на тот факт, что пирановый цикл оказался устойчивым по отношению как к оксихлориду фосфора, так и к морфолину. Данные реагенты вызывают рециклизацию и расщепление 2-амино-4H-пиранов. Вероятно, увеличенная устойчивость пиранового цикла к раскрытию в данном случае связана с аннелированием с пиримидиновым циклом и отсутствием свободной экзоциклической аминогруппы.

Функционализации была подвергнута также и боковая цепь: в соединении 44f проведено замещение хлора хлорметильной группы на S-нуклеофилы 55, 56 (Схема 20).

Схема Ar Cl CN KOH-EtOH Cl Ar Ph N S O CN H EtO2C, 10мин NH Ph N S O N Me O Ar=4-MeOC6HEtO2C Cl NH Cl O N Me HS COOMe O 44f EtO2C NH KOH-EtOH MeOOC S 20oC, 5 мин O N Me Строение синтезированных соединений 44,46-50,53,54,57,58 подтверждено данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 1H, 13C-спектроскопии и масс-спектрометрии.

5.2. Кислотно-катализируемые реакции замещенных 2-амино-4H-пиран-3карбонитрилов, содержащих OH-, NH- группы, с уксусным ангидридом Предметом дальнейшего интереса стало поведение в условиях кислотно-катализируемого ацилирования 2-амино-4H-пиранов, содержащих дополнительные группы OH, NH. Для этой цели были специально синтезированы 2-амино-6-гидроксиметил-8-оксо-4,8дигидропирано[3,2-b]пиран-3-карбонитрилы 59 на основе трехкомпонентной реакции койевой кислоты 60 с ароматическими альдегидами 1 и малононитрилом 2 (Схема 21).

Схема Ar ArCHO 1a,w O CN O HO HO CH2(CN)2 EtOH + O NHOH Et3N O 59a,b O 62 - 64% 1 Ar = Ph (a), 4-ClC6H4 (w) 59 Ar = Ph (a), 4-ClC6H4 (b) При ацилировании пиранов 8b,s и 59a-c были получены пирано[2,3-d]пиримидин-4-оны 61, 62, в которых OH-группы подверглись ацетилированию (Схема 22).

Схема Ar Ar O CN (MeCO)2O, H2SOO NH HO O NHMe O O N Me 8 Ar = 4-MeOOC (b), Ph (s) 8b,s 61a,b 60-75% 61 Ar = Ph (a), 4-MeOOC (b) Ar O Ar O O CN O HO Me O NH (MeCO)2O, H2SOO NHO N Me 62a,b O O 59a,b 59, 62 Ar = Ph (a), 4-ClC6H4 (b) 52-69% Для удаления ацетильной группы был использован щелочной гидролиз (Схема 23):

Схема O O O O O H3C O NH KOH (1,1-1,2 eq.) - EtOH HO NH O N CHO N CH20oC, 3ч O O 63 62% 61a При исследовании ацилирования пирано[2,3-c]пиразолов 16a,b стала актуальной проблема определения региоселективности реакции. Среди двух возможных направлений Nацилирования требовалось определить, образуется ли продукт N1- либо N2-ацилирования, или происходит образование обоих продуктов 64, 65 (Схема 24), а также оценить наличие примеси N-неацилировнного пиразоло[4',3':5,6]пирано[2,3-d]пиримидина (его формирование в качестве основного продукта маловероятно).

Схема Ar O Ar O Ar Me Me Me CN NH (MeCO)2O, H2SO4 NH или O N N HN N N N O N Me O N Me O NHMe O Me 55-65% 16, 64, 65 Ar = Ph (a), 4-ClC6H4 (b) 1 По данным ИК- и ЯМР H, C-спектроскопии из соединений 16a,b образуются индивидуальные продукты, при этом в их спектрах присутствуют дополнительные сигналы метильной группы (2.55 м.д. 1H, 23.04 м.д. 13C) и карбонильной группы (1740 см-1, 170.84 м.д.

C), что свидетельствует о полном исчерпывающем ацилировании. Однако, надежное определение региоизомеров по этим данным было затруднительно, а привлечение дополнительных методик ЯМР нецелесообразно вследствие сравнительно низкой растворимости продукта. Кроме того, по данным Кембриджского банка структурных данных, в литературе отсутствуют результаты РСА для пирано[2,3-d]пиримидин-4-онов, полученных взаимодействием 2-амино-4H-пиранов с уксусным ангидридом. В связи с этим было проведено рентгеноструктурное исследование3 продуктов ацилирования пиранов 16a,b.

Данные РСА свидетельствуют о формировании продуктов N2-ацилирования 65 в обоих случаях (Рис.2).

65a 65b Рисунок 2. Молекулярная структура соединений 65a,65b Рентгеноструктурное исследование проведено сотрудником Учреждения Российской Академии Наук Института элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова РАН к.ф.м.н. Супоницким К.Ю.

В отличие от 2-амино-4H-пиранов, в которых пирановый цикл принимает конформацию уплощенной ванны, пирановый цикл в соединениях 65 является практически плоским (плоскость выполняется с точностью ±0.02 ). Плоскость ацетильной C12-C11-O3 группы практически совпадает с плоскостью гетероцикла, карбонильный кислород O3 расположен анти-перипланарно по отношению к азоту N1.

Дальнейший интерес представляли исследования ацилирования спиро-сочлененных 2амино[(3H)-индол-3,4-(4H)-пиран]-2-онов 25, 30 Данные ИК-, ЯМР H-спектроскопии продуктов 66, 67 надежно свидетельствуют об ацилировании по атому азота индольного фрагмента соединений, а при реакции соединения 30m также подвергается ацилированию пиразольный атом азота (Схема 25).

Схема O Me N O NH O O CN NH EtO2C (MeCO)2O, H2SO4 EtO2C O NHMe Me O N Me 25aq 64% O Me N O NHO O Me Me CN NH (MeCO)2O, H2SOO N HN N N O N Me O NHMe 73% 30m Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 1H-спектроскопии.

5.3. Реакции этиловых эфиров 2-амино-4H-пиран-3-карбоновых кислот с уксусным ангидридом: синтез 5,7,8,9-тетрагидро-4H,6H-хромено[2,3d][1,3]оксазин-4-онов На следующем этапе работы было изучено взаимодействие с уксусным ангидридом эфиров 2-амино-4H-пиран-3-карбоновых кислот. Замена нитрильной группы на сложноэфирную в исходных аминопиранах являлась логичным продолжением исследований.

С другой стороны, последовательность процессов, аналогичная протекающей при ацилировании 2-амино-4H-пиран-3-карбонитрилов (ацилирование аминогруппы и замыкание цикла), в результате привела бы к пирано[2,3-d][1,3]оксазин-4-онам, представителям мало изученной гетероциклической системы. Согласно литературным данным, производные [1,3]оксазин-4-онов синтезируют, как правило, исходя из енаминокарбоновых кислот. 2Амино-4H-пиран-3-карбоновые же кислоты труднодоступны (гидролиз их эфиров сопровождается раскрытием пиранового цикла), поэтому гетероциклизация в пиранооксазин исходя непосредственно из сложных эфиров, представила бы значительный практический интерес.

В качестве модельных соединений были выбраны этиловые эфиры 2-амино-5,7,8,9тетрагидро-4H-хромен-3-карбоновых кислот 68. На практике они оказались менее реакционноспособными субстратами, чем соответствующие карбонитрилы. В отсутствие катализатора протекает только диацилирование аминогруппы при продолжительном кипячении – 40 ч (Схема 26).

Схема Ph O O Ph COOEt COOEt (MeCO)2O, Me Me O N(COMe)40ч O NHMe Me 62% 68a При использовании каталитических количеств кислоты и кипячении в течение 2 ч удалось синтезировать ранее не известные 5,7,8,9-тетрагидро-4H,6H-хромено[2,3d][1,3]оксазин-4-оны 70 (Схема 27).

Схема Ar O O Ar O COOEt O (MeCO)2O, 0.3 экв. H2SOR R O N Me O NH2ч R R 52 -75 % 68a-f 68, 70 R= Me (a-f), H (g); Ar = Ph (a,g), 4-FC6H4 (b), c d e 4-ClC6H4 ( ), 4-BrC6H4 ( ), 2,6-Cl2C6H3 ( ) Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 1H-спектроскопии и масс-спектрометрии.

6. Биологические исследования 2-амино-4H-хроменов Для установления общих закономерностей противоопухолевой активности и соотнесения с литературными данными были проведены предварительные исследования цитотоксической активности ряда 2-амино-4H-хроменов 8 на клетках линии DU 145 рака простаты методом MTT-колориметрии4. Для улучшения растворимости соединений в среде была проведена серия экспериментов с добавлением -циклодекстрина. Вначале были проведены измерения активности IC при 110-5 М. Наиболее низкую активность показали соединения (IC 0-20%) 8a-d (содержащие 7-OH-группу, 8a,b – сильные электроноакцепторные группы NO2, COOMe в 4-ароматическом заместителе), а также 8e,g. Остальные соединения проявили активность исследования проведены сотрудником Российского Онкологического Научного Центра им.

Н.Н. Блохина РАМН к.б.н. Анисимовой Н.Ю.

EC50 в районе 10-5 – 10-6 M, в частности, хромены 8i,r с 3,4-дизамещенным ароматическим заместителем и 7-Et2N группой (8r). Полученные данные в целом согласуются с литературными.

На следующем этапе были впервые проведены комплексные исследования цитотоксической активности хроменов 8, 9 на зародышах морских ежей (Paracentrotus lividus)5.

Исследованные соединения 8i-o, 9 продемонстрировали способность нарушать и останавливать митоз (концентрации 0.2-2 и 2-4 мкМ, соответственно), а также воздействовать на мерцательное движение имбрионов (4-5 мкМ). Эти данные свидетельствуют о высокой активности в воздействии изученных хроменов 8, 9 на динамику формирования микротрубочек из тубулина, и, как следствие – перспективности их дальнейших исследований на противоопухолевую активность.

ВЫВОДЫ:

1. Разработаны универсальные методы синтеза 2-амино-4H-пиранов – соединений, которые обладают высокой практической значимостью, а также являются удобными реагентами для синтеза труднодоступных аннелированных гетероциклов.

2. Установлено, что трехкомпонентная реакция ароматических альдегидов, малононитрила и 2-(ацетоацетокси)этилового эфира 2-метилакриловой кислоты протекает селективно с образованием 2-амино-4H-пиранов, при этом сложноэфирный фрагмент заместителя не подвергается переэтерификации.

3. Установлено, что при взаимодействии активированных фенолов, в частности, сезамола с ароматическими альдегидами и малононитрилом образуются 2-амино-4Hхромены.

Pages:     | 1 | 2 || 4 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.