WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |

3.2.1. Рециклизация этиловых эфиров 2-амино-4-арил-6-метил-3-циано-4Hпиран-5-карбоновых кислот с гидразингидратом – практический ретросинтетический путь создания мультикомпонентного метода синтеза 6-амино-2,4-дигидропирано[2,3-c]пиразол-5-карбонитрилов В ходе исследования химических свойств замещенных 2-амино-4H-пиранов при взаимодействии пиранов 14a,b с гидразингидратом 15 было обнаружено образование пирано[2,3-c]пиразолов 16a,b (Схема 5).

Схема Ar Ar Me CN EtO2C CN EtOH или n-BuOH + N2H4*H2O HN N O NHMe O NH65-70% 14, 16 Ar = Ph (a), 4-ClC6H4 (b) В последнее время получает развитие так называемый практический ретросинтетический метод поиска новых реакций, включающий в себя расщепление исходного соединения на реакционноспособные интермедиаты под действием химического реагента, выделение продукта реакции и последующий подбор реагентов взамен интермедиатов, приводящих к тому же конечному продукту1. С учетом известных данных о реакционной способности производных цианоуксусной кислоты в синтезе 2-амино-4H-пиранов, а также склонности аминопиранов к ретрораспаду на исходные компоненты (альдегиды, малононитрил, метиленкарбонильные соединения), было сделано предположение о возможной схеме протекания реакции. Образование пирано[2,3-c]пиразола невозможно без раскрытия пиранового цикла. Вероятно, вначале протекает ретрораспад исходного пирана с образованием бензальмалононитрила 17 и этилового эфира ацетоуксусной кислоты 18a.

Последний взаимодействует с гидразингидратом 15, образуя пиразолон 19a с отщеплением Шестопалов А.М., Родиновская Л.А., Шестопалов А.А. в кн. «Азотсодержащие гетероциклы», том 1, Под ред. В.Г. Карцева. -М.:МБФНП(ICSPF) PRESS, 2006, с. 147-156.

молекулы этанола. Взаимодействие пиразолона 19a с бензальмалононитрилом 17a приводит к образованию пиранопиразола 16 (Схема 6).

Схема Ar Ar H+ Ar CN EtO2C CN EtOOC EtO2C CN H Me O N H Me O NHMe O NHO Ar Ar H H+ N2H4*H2O EtO2C CN CN EtO CN - 2H2O CN Me O Me O 18a O Ar O Ar Ar - EtOH CN Me CN CN EtO HN CN N H2N HN CN N Me Me N O NH19a По всей видимости, циклизация c элиминированием молекулы этанола и двух молекул воды на стадии формирования стабильного пиразолона 19a, способного находиться в нескольких таутомерных формах, делает суммарный процесс в данных условиях необратимым, и образующийся пирано[2,3-c]пиразол 16 не содержит примеси исходного неаннелированного 2-амино-4H-пирана. Такая схема рециклизации косвенно доказана синтезом пирано[2,3c]пиразолов из непредельных нитрилов 17 и пиразолонов 19 или трехкомпонентным синтезом из соответствующих альдегидов, малононитрила и -кетоэфиров. Таким образом, рециклизация этиловых эфиров 2-амино-4-арил-6-метил-3-циано-4H-пиран-5-карбоновых кислот 14 в 6-амино-4-арил-2,4-дигидропирано[2,3-c]пиразол-5-карбонитрилы 16 под действием гидразингидрата представляется практическим (а не умозрительным) ретросинтетическим подходом к разработке нового метода синтеза соединений 16.

3.2.2. Новая четырехкомпонентная реакция альдегидов, малононитирила, -кетоэфиров и гидразингидрата – удобный препаративный метод синтеза 6-амино-4-арил-2,4-дигидропирано[2,3-c]пиразол-5-карбонитрилов На основе вышеизложенной гипотезы о ретрораспаде аминопиранов было сделано предположение, что для получения 6-амино-2,4-дигидропирано[2,3-c]пиразол-5карбонитрилов возможно введение в реакцию одновременно четырех компонентов:

ароматического альдегида 1, малононитрила 2, ацетоуксусуного эфира 18a и гидразингидрата 15. При этом, по-видимому, процесс протекает как реакция «домино» или каскадная реакция. Вначале протекают параллельные реакции: реакция Кневенагеля альдегида 1 с малононитрилом 2, приводящая к образованию арилиденмалононитрила 17, синтез пиразолона 19a по реакции ацетоуксусуного эфира 18a с гидразингидратом 15. Затем в результате реакции Михаэля между соединениями 17 и 19a образуется аддукт 20, циклизующийся в пирано[2,3-c]пиразол 16 по реакции гетеро-Торпа-Циглера (Схема 7).

Схема Ar CH2(CN)ArCHO CN Ar 1 Ar Me CN CN Me Et3N CN HN N O NHHN CN Me N OH Me OEt H2N NHN O O O N H 18a Четырехкомпонентный синтез удалось реализовать на практике при одновременном смешивании исходных соединений и кратковременном кипячении в этаноле в присутствии триэтиламина. В реакцию вступают различные ароматические альдегиды 1a-1az с электроноакцепторными и электронодонорными заместителями. Кроме того, варьирование -кетоэфиров 18a-e также оказалось возможным: помимо ацетоуксусного эфира были использованы -кетоэфиры с заместителем с более длинной цепью 18b-d, а также бензоилуксусный эфир 18e. Данным методом удалось синтезировать большой ряд пирано[2,3-c]пиразолов 16a-ao (Схема 8).

Схема Ar CHO 1a-az Ar R CN R CN EtOH, Et3N,, 15 мин O OEt CN HN H2N N O O NHNH2 18a-e 16 a-ao *H2O 49-75% 1a-az a b c g h Ar = Ph ( ), 2-Cl-6-FC6H3 ( ), 2,6-Cl2C6H3 ( ), 4-Cl-3-(O2N)C6H3 ( ), 2-O2NC6H4 ( ), 4MeOOCC6H4 (l), 3,4,5-(MeO)3C6H2 (r), 4-ClC6H4 (w), 4-MeOC6H4 (x), 2,6-F2C6H3 (aa), 3ab ac ad ae af ClC6H4 ( ), 3-BrC6H4 ( ), 3-Br-6-FC6H3 ( ), 4-Br-2-FC6H3 ( ), 3-Br-6-(MeO)C6H3 ( ), 2-Cl4,5-(OCH2O)C6H2 (ag), 2-F3CC6H4 (ah), 4-F3CC6H4 (ai), 4-Me2NC6H4 (aj), 3-HOC6H4 (ak), 2,3(MeO)2C6H3 (al), 2,5-(MeO)2C6H3 (am), 3-(MeO)-4-(i-PrO)C6H3 (an), 3-(MeO)-4-(PhCH2O)C6Hao ap aq ( ), 3-(2-ClC6H4CH2O)C6H4 ( ), 3-(2-BrC6H4OCH2)-4-(MeO)C6H3 ( ), 3-(MeO)-4(O(CH2CH2)2NCH2CH2O)C6H3 (ar), 3-(MeO)-4-(Et2NC(=O)CH2O)C6H3 (as), 1-C10H7 (at), 1-(2MeO)C10H6 (au), 4-C5H4N(av), 3-C5H4N(aw), 3-C4H3O(ax), 2-C4H3S(ay), 5-Cl-3-Me-1-(4az MeC6H4)-1H-pyrazol-4-yl ( ) 18a-e R=Me (a), Et (b), n-Pr (c), MeOCH2 (d), Ph (e) В работе проводится сравнение нового метода с известными в литературе (включая двух- и трехстадийные методы, например, взаимодействие нитрилов 17 и пиразолонов 19, 4 арилиденпиразолонов 21 и малононитрила 2 и другие). Четырехкомпонентный синтез позволяет синтезировать 2,4-дигидропирано[2,3-c]пиразолы с выходами, близкими к выходам в постадийных методах, при этом новый метод более удобен в препаративном плане, поскольку не требует выделения промежуточных продуктов.

Варьирование исходных реагентов в четырехкомпонентном синтезе пирано[2,3-c]пиразолов имеет ограничения. Так, при введении в реакцию пивалоилуксусного эфира 18f (R2 = But) и продолжительном кипячении в качестве продукта был выделен [(3,4диметоксифенил)метилен]гидразон 3,4-диметоксибензальдегида 22. Таким образом, в случае стерически затрудненных -кетоэфиров наблюдается нарушение селективность реакции (Схема 9).

Схема MeO OMe OMe MeO OMe EtOH, Et3N O O N N N2H4*H2O CH2(CN)OMe But OEt CHO 18f 1n При попытке использования фенилгидразина 23 в четырехкомпонентной реакции для получения N-замещенных пиранопиразолов при любом порядке смешивания исходных веществ единственным кристаллическим продуктом являлся 2-бензилиден-1-фенилгидразин 24 (Схема 10).

Схема O O EtOH, Et3N NH CH2(CN)2 Ph-NH-NHPh N Ph PhCHO Me OEt 30 - 60% 18a Таким образом, разработанный нами новый четырехкомпонентный метод синтеза 6амино-2,4-дигидропирано[2,3-c]пиразол-5-карбонитрилов представляет широкие возможности для получения N-незамещенных пиранопиразолов, обладая при этом определенными ограничениями.

Строение синтезированных соединений подтверждено элементного анализа, ИК-, ЯМР H-спектроскопии. В соединениях, содержащих объемные заместители в 4 положении, затруднено вращение вокруг связи С(4) – С(1’), что подтверждается методом спектроскопии ЯМР. Так, в спектре ЯМР H соединения 16ae (R1 = 1-(2-MeO)C10H6, R2 = Prn), при 299К наблюдается присутствие двух атропоизомеров sp и ap (соотношение 2:1), на что указывает удвоение сигналов протона H4 пиранового цикла, группы OCH3, ароматических протонов, а также сигналов групп 2-NH, 6-NH2 и CH3 пропильного заместителя/ OMe MeO H H CN CN HN HN N N O NHO NHap sp 4. Синтез спиросочлененных 2-амино-4H-пиранов 4.1.Синтез 2-амино-1,2-дигидроспиро[(3H)-индол-3,4-(4H)-пиран]-2онов В продолжение наших исследований по синтезу 2-амино-4H-пиранов мы решили изучить возможности и ограничения трехкомпонентной реакции для получения замещенных и аннелированных 2-аминоспиро[(3H)-индол-3,4-(4H)-пиранов] 25-30. Для проведения синтезов нами был выбран изатин и ряд его производных 31, замещенных как по атому азота, так и в бензольном цикле, а также ряд производных цианоуксусной кислоты 2, 32. В качестве -метиленкарбонильных соединений были выбраны ациклические ди- и трикарбонильные соединения 18, 33, циклические -дикетоны 34, а также мета-аминофенол 6b, лактон триацетовой кислоты 35, 4-гидроксикумарин 36, 2-пиразолоны 19a-f. Такой подбор реагентов позволил значительно расширить границы трехкомпонентной реакции и изучить влияние заместителей и строения исходных реагентов в целом на региоселективность и выход целевых соединений. В работе обсуждаются возможные побочные реакции, способные при взаимодействии изатинов 31, производных цианоуксусной кислоты 2, 32 и карбонильных соединений 18, 33 приводить к нежелательным продуктам 37 (3-цианопиридин-2(1H)-онам 37a, 2,6-дицианоанилинам 37b, солям хинолин-3-карбоновых 37c и (2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)уксусных 37d,e кислот, схема 11), предложены способы предотвращения их образования и причины селективного образования основных продуктов 25.

Схема CN BH+ Z RNHCOO- O COOCOO BH+ CN NC CN R4 RBH+ RN N O O R3 N O R3 RN RH 37e R1 R37b 37d 37a 37c В результате исследований был разработан универсальный селективный трехкомпонентный метод синтеза замещенных 2-амино-1,2-дигидроспиро[(3H)-индол-3,4-(4H)-пиран]-2-онов 25-30, (Схема 12, Таблица 2).

Схема RR2 RRR2 RN N N RO O O RO R3(O=)C Z N Z O Z N O H RN R4 O NHO NHN O NH2 Me 19a-e, R5 26a-n 25a-ap RR30a-l O O 44-95% N R5 34a,b 49-99% O 37-76% N R3 33 R3, R4 = Ph 19f a Me, Me ( );

RO 34a,b 19a-e 18,Ph, Me (b) a b R5 = H( ), Me ( ) a b R6 =Me( ), Et ( ), c d e Prn( ), Bun ( ), But ( ) O RNCCH2Z N O 2, 32a-g 31a-q ROH H2N OH OH 6b O O 76% Me O O R1 RNH N NH O O2N O O O Z O Z O O CN H2N O NHO NHMe O NH29a-d 27a,b 60-95% 35-68% Таблица 2. Исходные соединения 18,31,32 для синтеза спиро[(3H)-индол-3,4-(4H)-пиранов] Соединения Заместители 18g-o R3, R4 = OMe, Me (g); OPri, Me (h); OBut, Me (i); OCH2CH=CH2, Me (j);

OCH2CH2OMe, Me (k); OCH2Ph, Me (l); OMe, CH2OMe (m); OMe, CH2CO2Me (n); OEt, CH2CO2Et (o) 31a-q R1, R2 = H, H (a); H, 5-Cl (b); H, 5-Br (c); H, 5-NO2 (d); H, 5-Me (e); H, 7-Me (f);

Me, H (g); Prn, H (h); CH2CH=CH2, H (i); CH2CCH, H (j); CH2Ph, H (k);

CH2CO2Me, H (l); CH2CO2Et, H (m); CH2CO2CH2Ph, H (n); CH2OH, H (o);

CH2N(CH2CH2)2, H (p); CH2CONH2, H (q) 32a-g Z = CO2Me (a); CO2Et (b); CO2Pri (c); CO2But (d); CO2Bun (e); CO2(CH2)2OMe (f); CO2CH2Ph (g) Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК-, ЯМР H и масс-спектрометрии. Для более подробного изучения структуры спиросочлененных пиранов данного типа было проведено рентгеноструктурное исследование соединения 25ae (Рис. 1)2.

Рентгеноструктурное исследование проведено сотрудником Учреждения Российской Академии Наук Института элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова РАН к.х.н. Нестеровым В.Н.

Как и в случае ранее исследованных замещенных 2-амино-4H-пиранов, в которых конформация гетероцикла – уплощенная ванна, в молекуле 25ae пирановый цикл также находится в конформации сильно уплощенной ванны: атомы О(1) и С(4) выходят из плоскости, проведенной через четыре остальных атома цикла (плоскость выполняется с точностью ±0.011 ) на 0.070 и 0.146 соответственно.

Рисунок 1. Молекулярная структура соединения 25ae Перегибы гетероцикла по линиям О(1)···С(4), С(2)···С(6) и С(3)···С(5) достаточно малы и соответственно равны 10.0, 5.9 и 9.5. Гидрированный индольный фрагмент перпендикулярен плоской части гетероцикла (двугранный угол равен 89.9).

Спиросочленение гетероциклов обусловливает стерическое напряжение в данном фрагменте молекулы и, как следствие, приводит к заметному увеличению длин связей при атоме С(4) по сравнению со стандартными значениями.

Для расширения многообразия подходов к синтезу соединений 30 была предпринята попытка синтеза данных спиро-сочлененных пиранопиразолов четырехкомпонентным методом. В случае изатина 31a реакция протекает с образованием устойчивого 3моногидразона изатина 38 при одновременном добавлении остальных реагентов – малононитрила 2, ацетоуксусного эфира 18a, гидразингидрата 15 – вне зависимости от продолжительности нагревания (5-30 мин). При предварительном синтезе 2-(2-оксо-1,2дигидро-3H-индол-3-илиден)малононитрила 39 и введении его в реакцию с ацетоуксусным эфиром 18a и гидразингидратом 15 также образовывался продукт 38. Однако, при изменении последовательности прибавления реагентов, была разработана новая однореакторная модификация 4-компонентной реакции. При этом первоначально проводят реакцию соответствующего -кетоэфира 18 и гидразингидрата 15 в этаноле при кипячении в течение минут. Далее, не выделяя образующийся пиразолон 19a,b, к реакционной смеси добавляют одновременно изатин 31a,f,h, малононитрил 2 и триэтиламин и продолжают кипячение еще мин. В этих условиях были получены соединения 30a,e,g,m с выходом 76-85% (Схема 13).

Схема NHO N EtOH, Et3N,, 5-30 мин O O N2H4*H2O + + + CH2(CN)O O Me OEt N N H H 2 18a 31a NC NHN CN EtOH, Et3N,, 5-30 мин O O + N2H4*H2O + O O Me OEt N N H H 18a O O RNR2 RNR31a,f,h RO RO O CH2(CN)2 EtOH,, 5 мин CN N2H4*H2O N + O HN N R1 OEt EtOH, Et3N, H N O NH5 мин 18a,c 30a,e,g,m in situ 76-85% 18a 18c R1 =Me; R1 =Prn 19a,c R1,R2, R3 =Me, Prn, 31 R2, R3= H, H(a); H, 7-Me (f); Prn, H (h) H(a); Me, H, 7-Me (e);

Prn, H, 7-Me(g); Me, H, H (m) Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 1H и масс-спектрометрии.

4.2. Четырехкомпонентный синтез 6-амино-2,4-дигидропирано[2,3-c]пиразол-5карбонитрилов, спиро-сочлененных с шестичленными гидрированными гетероциклами Синтез пиранопиразолов, спиро-сочлененных с шестичленными гидрированными гетероциклами, ранее был проведен трехкомпонентнтым методом. В настоящей работе был исследован синтез соединений данного класса в условиях четырехкомпонентной реакции, разработанных для 4-арилзамещенных пиранопиразолов 16.

Были использованы шестичленные насыщенные гетероциклические кетоны 40:

пиперидин-4-оны 40a-c и тетрагидротиопиран-4-он 40d. В отличие от синтеза на основе изатинов, четырехкомпонентная гетероциклизация с гидрированными гетероциклическими кетонами протекает без выделения промежуточных продуктов и позволяет получать спиросочлененные пиранопиразолы 41 в одну стадию с выходами не ниже средних (Схема 14).

Pages:     | 1 || 3 | 4 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.