WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 |
УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН на правах рукописи ЛИТВИНОВ Юрий Михайлович МУЛЬТИКОМПОНЕНТНЫЙ СИНТЕЗ 2-АМИНО-4H-ПИРАНОВ И АННЕЛИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ИХ ОСНОВЕ Специальность 02.00.03 – органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва – 2009 Работа выполнена в лаборатории №25 Химии гетерофункциональных соединений Учреждения Российской академии наук Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН Научный руководитель:

Доктор химических наук, профессор Шестопалов Анатолий Михайлович Официальные оппоненты:

Доктор химических наук, профессор, Граник Владимир Григорьевич Доктор химических наук, профессор, Зык Николай Васильевич Ведущая организация:

Учреждение Российской академии наук Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН Защита диссертации состоится 22 сентября в 11:30 на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 при Учреждении Российской академии наук Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу:

119991, Москва, Ленинский пр-т, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН Автореферат разослан 21 августа 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 002.222.01 доктор химических наук Л.А. Родиновская ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Производные пирана занимают значимое место в ряду гетероциклических соединений как природного происхождения (антоцианины, флавоны, кумарины), так и синтезированных искусственно. Среди них функционализированные 2амино-4H-пираны, содержащие электроноакцепторные группы в 3 положении (нитрильную, сложноэфирную и др.) представляют собой один из их наиболее интенсивно изучаемых подклассов. Это связано как с большим разнообразием потенциально синтетически доступных структур – неаннелированных пиранов, пиранов, аннелированных с карбо- и гетероциклами, спиро-сочлененных пиранов – так и с широким спектром биологической активности, проявляемой данными соединениями. Ряд замещенных аминопиранов проявляет противоопухолевую активность за счет активации каспаз, связывания тубулина, ингибирования киназ Chk1 или белка Bcl-2, замедляющего апоптоз раковых клеток. Многие аннелированные 2-амино-4H-пираны проявляют бактерицидную и фунгицидную активность.

Пиримидиновые нуклеозиды, содержащие фрагмент 2-амино-4H-пирана, подавляют развитие микроорганизмов, вызывающих лейшманиоз. Кроме того, наличие в структурах известных 2-амино-4H-пиранов функциональных групп, таких как аминогруппа, нитрильная, карбонильные группы, делает их перспективными полупродуктами для синтеза аннелированных гетероциклов. Например, на основе 2-амино-4H-пиран-3-карбонитрилов синтезирован ряд гетероциклических аналогов такрина – обратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы, обладающих потенциалом для терапии болезни Альцгеймера.

Важным аспектом современной органической химии является разработка методов и подходов, позволяющих синтезировать соединения с практически важными свойствами при наименьших затратах реагентов, растворителей, энергии, времени. Это позволяют сделать органический синтез более эффективным с экологической и экономической точек зрения.

Одним из таких подходов является использование мультикомпонентных реакций, которые в настоящее время прочно вошли в арсенал методов синтетической органической химии.

Трудно представить современный органический синтез без реакций Ганча, Биджинелли, Уги, Гевальда и многих других. «Каскадные реакции» и «реакции домино» обеспечивают доступ к гетероциклическим системам, синтез которых затруднен или невозможен обычными методами. Традиционным методом синтеза 2-амино-4H-пиранов является взаимодействие метиленактивных карбонильных соединений с токсичными непредельными нитрилами (аналогами отравляющего вещества «CS»). Лишь в последние годы, в конце 1990-х – начале 2000-х получил распространение трехкомпонентный метод синтеза данных соединений, исключающий необходимость выделения непредельных нитрилов или непредельных карбонильных соединений и делающий синтез аминопиранов более удобным и современным.

Цель работы - Изучение трехкомпонентной реакции альдегидов, производных цианоуксусной кислоты и ациклических, карбо- и гетероциклических карбонильных соединений, замещенных фенолов.

Поиск новых реагентов для синтеза замещенных и аннелированных 2-амино-4H-пиранов.

- Изучение трехкомпонентной реакции карбо- и гетероциклических кетонов, производных цианоуксусной кислоты и метиленактивных карбонильных соединений с целью синтеза новых спиро-сочлененных 2-амино-4H-пиранов.

- Поиск новых мультикомпонентных реакций для синтеза 2-амино-4H-пиранов.

- Изучение реакционной способности 2-амино-4H-пиранов, в частности, исследование возможностей енаминонитрильного или енаминосложноэфирного фрагмента аминопиранов в синтезе аннелированных гетероциклов.

- Изучение строения полученных соединений современными физико-химическими методами анализа, включая рентгеноструктурные исследования.

Научная новизна и практическая значимость работы В работе предложены методы синтеза новых 2-амино-4H-пиранов, перспективных соединений для поиска биологической активности, а также являющихся полупродуктами для получения труднодоступных аннелированных гетероциклов.

Синтезированы новые 2-амино-4H-пираны на основе трехкомпонентной реакции ароматических альдегидов, малононитрила и 2-(ацетоацетокси)этилового эфира 2метилакриловой кислоты, которая протекает селективно.

Путем реакций активированных фенолов, в частности, резорцина, -аминофенола, сезамола с ароматическими альдегидами и малононитрилом получен ряд новых 2-амино-4H-хроменов.

На основе изучения взаимодействия 2-амино-4H-пиранов с гидразингидратом разработан новый мультикомпонентный метод синтеза пирано[2,3-c]пиразолов – четырехкомпонентная реакция ароматических альдегидов, малононитрила, -кетоэфиров и гидразингидрата.

Разработан удобный универсальный метод синтеза 2-аминоспиро[оксиндол-3,4-((4H)пиранов)] – трехкомпонентная реакция изатинов, производных цианоуксусной кислоты и метиленкарбонильных соединений.

Разработан удобный метод синтеза 6-амино-1,2-дигидро-5-цианоспиро[(3H)-индол-3,4(4H)-пирано[2,3-с]пиразол]-2-онов – однореакторное взаимодействие -кетоэфиров, гидразингидрата с изатинами и малононитрилом.

Разработан новый мультикомпонентный метод синтеза пирано[2,3-c]пиразолов, спиросочлененных с гидрированными гетероциклическими кетонами – четырехкомпонентная реакция гетероциклических кетонов, малононитрила, -кетоэфиров и гидразингидрата.

На основе исследования реакции ацилирования 2-амино-4H-пиранов разработан удобный метод синтеза пирано[2,3-d]пиримидин-4-онов, и хромено[2,3-d][1,3]оксазин-4-онов. Для двух представителей класса пирано[2,3-d]пиримидин-4-онов впервые получен ряд структурных данных.

Среди синтезированных соединений проведены биологические испытания 2-амино-4Hхроменов, которые выявили высокий потенциал данных соединений для поиска противораковой активности.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на Международной конференции молодых ученых по фундаментальным наукам «Ломоносов2006» (Москва, 2006), XII симпозиуме по химии гетероциклов «Blue Danube» (Тихань, Венгрия, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), 10-й конференции молодых ученых по химии «JCF-Frhjahrssymposium 2008» (Росток, Германия, 2008), 23-м Международном симпозиуме по органической химии серы (ISOCS-23, Москва, 2008), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи и 6 тезисов докладов на научных конференциях.

Объем и структура работы. Материал диссертации изложен на 179 страницах, содержит таблиц и 2 рисунка. Работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы. Библиография насчитывает 269 литературных источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. 2-(Ацетоацетокси)этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты новый реагент в синтезе неаннелированных 2-амино-4H-пиранов Трехкомпонентная реакция альдегидов 1, малононитрила 2 и эфиров ацетоуксусной кислоты, приводящая к образованию 2-амино-4H-пиран-3-карбонитрилов, изучена относительно хорошо. В то же время развитие синтетических методов требует поиска новых реагентов и разработки методик для расширения их потенциала. Поскольку в условиях трехкомпонентного синтеза 2-амино-4H-пиран-3-карбонитрилов в основной среде в присутствии триэтиламина переэтерификация эфиров ацетоуксусной кислоты не происходит, а более жесткие условия переэтерификации (сильно кислая среда или алкоголяты щелочных металлов) несовместимы с существованием 2-аминопиранов, перспективу представляют синтезы на основе предварительно функционализированных производных ацетоуксусной кислоты. Интересным объектом для исследования селективности является 2-(ацетоацетокси)этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты 3. Это соединение помимо активной метиленовой группы -кетоэфирного фрагмента содержит электронодефицитную двойную C=C связь, теоретически способную присоединять малононитрил по Михаэлю. В ходе проведения трехкомпонентной реакции соединения 3 с ароматическими альдегидами и малононитрилом установлено, что основным продуктом являются 2-амино-4H-пираны 4, а продукт реакции Михаэля 5 (Схема 1). Выходы пиранов варьируются от средних до высоких, наиболее низкие наблюдаются при проведении синтеза с альдегидами 1g,h, содержащими нитрогруппу, процесс сопровождается значительным осмолением. Ни в одном случае не наблюдались ни переэтерификация, ни присоединение малононитрила по C=C связь фрагмента метакриловой кислоты. Таким образом, разработан селективный метод синтеза метакрилоилоксиэтиловых эфиров 2-амино-4-арил-6-метил-3циано-4H-пиран-5-карбоновой кислоты 4.

Схема O O O Ar ArCHO O O CN O O O 1a-j Me RO CN EtOH, Et3N RO Me + Me Me O NHCN 5 38-80% 4a-j NC CN O OCH2CHR= H2C Me a b c d e Ar = Ph ( ), 2-Cl-6-FC6H3 ( ), 2,6-Cl2C6H3 ( ), 2,4-Cl2C6H3 ( ), 2,3-Cl2C6H3 ( ), 3,4f g h i j Cl2C6H3 ( ), 4-Cl-3-(O2N)C6H3 ( ), 2-O2NC6H4 ( ), 4-BrC6H4 ( ), 3,4-OCH2OC6H3 ( ) Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК, ЯМР 1H-спектроскопии.

2. Трехкомпонентный синтез 2-амино-4H-хроменов В последние годы 2-амино-4H-хромены привлекают внимание исследователей благодаря своей выраженной противоопухолевой активности, связанной с аффинностью к тубулину. В данной работе мы синтезировали ряд новых 2-амино-4H-хроменов для исследования их биологической активности и сравнения с известными соединениями. В связи с этим для синтеза были выбраны соответствующие исходные альдегиды, а также активированные фенолы 6 – резорцин 6a, м-аминофенол 6b, м-диалкиламинофенолы 6c,d, 1-нафтол 7. Синтез проводили трехкомпонентным методом в этаноле в присутствии морфолина (Схема 2).

Заместители в полученных соединениях 8a-s и 9 приведены в таблице 1.

Схема Ar ArCHO CN EtOH + CH2(CN)R O NHR OH HN O 20 - 65% ArCHO OH Ar CN EtOH + CH2(CN)HN O O NH9 56% 1 Ar = Ph (a), 3,4-Cl2C6H3 (f), 3-O2NC6H4 (k), 4-MeOOCC6H4 (l), 2-FC6H4 (m), 4-FC6Hn o p q r ( ), 2,4-F2C6H3 ( ), 3,4-F2C6H3 ( ), 3,4-(MeO)2C6H3 ( ), 3,4,5-(MeO)3C6H2 ( ), 3-Br-4,5(MeO)2C6H2 (s), 3,4-OCH2O-5-MeOC6H2 (t), 3,4-OCH2O-2,5-(MeO)2C6H(u), 3,4-OCH2Ov 5,6-(MeO)2C6H( ) 6 R=OH(a), NH2 (b), NMe2 (c), NEt2 (d) Таблица 1. Заместители в синтезированных соединениях 8, Соеди- Ar R Соеди- Ar R нение нение 8a 3-O2NC6H4 OH 8k 3-Br-4,5-(MeO)2C6H2 NH8b 4-MeOOCC6H4 OH 8l 3-Br-4,5-(MeO)2C6H2 NMe8c 2-FC6H4 OH 8m 3,4-OCH2O-5-MeOC6H2 NMe8d 3,4-F2C6H3 OH 8n 3,4-OCH2O-2,5-(MeO)2C6H NMe8e 2-FC6H4 NH2 8o 3,4-OCH2O-5,6-(MeO)2C6H NMe8f 4-FC6H4 NH2 8p 2-FC6H4 NEt8g 2,4-F2C6H3 NH2 8q 4-FC6H4 NEt8h 3,4-F2C6H3 NH2 8r 3,4-Cl2C6H3 NEt8i 3,4-(MeO)2C6H3 NH2 8s Ph OH 8j 3,4,5-(MeO)3C6H2 NH2 9 3-Br-4,5-(MeO)2C6H2 Для расширения многообразия исследованных 2-амино-4H-хроменов 8,9 мы использовали в качестве исходного вещества сезамол 10, природный фенол, выделенный из кунжутного масла. В результате были получены примеры синтеза представителей мало изученной гетероциклической системы – 8H-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромена 11 (Схема 3):

Схема Ar ArCHO CN O O EtOH + CH2(CN)O HN O O O NHOH 47 - 75% 1 Ar = Ph (a), 2-Cl-6-FC6H3 (b), 2,6-Cl2C6H3 (c), 4-ClC6H4 (w), 4-MeOC6H4 (x);

11 a b) c d e Ar = Ph ( ), 4-ClC6H4 (, 2-Cl-6-FC6H3 ( ), 2,6-Cl2C6H3 ( ), 4-MeOC6H4 ( ) Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 1H-спектроскопии.

3. Синтез гетероаннелированных 2-амино-4H-пиранов 3.1. Синтез 2-амино-5-оксо-4H,5H-хромено[4,3-b]пиранов – новых пиранов, аннелированных с шестичленными серосодержащими гетероциклами В литературе известен всего один пример синтеза 2-амино-4H-пиранов, аннелированных с шестичленными серосодержащими гетероциклами. 4-Гидрокси-2H-тиохромен-2-он ранее не был использован в синтезе 2-амино-4H-пиранов. В связи с этим была предпринята попытка применения соединения 12 для получения аннелированных пиранов. При исследовании трехкомпонентной реакции ароматических альдегидов 1, малононитрила 2 и 4гидрокси-2H-тиохромен-2-она 12 нами были синтезированы соединения нового класса – 2амино-5-оксо-4H,5H-тиохромено[4,3-b]пираны 13 (Схема 4).

Схема O Ar ArCHO OH CN S CH2(CN)2 EtOH + O NHEt3N O S 56 - 89% 1 a d l r w Ar = Ph ( ), 2,4-Cl2C6H3 ( ), 4-MeOOCC6H4 ( ), 3,4,5-(MeO)3C6H2 ( ), 4-ClC6H4 ( ), 4-MeOC6Hx y z ( ), 4-i-PrOC6H4 ( ), 2-(4-ClC6H4CH2O)C6H4 ( );

13 a b c d e f Ar = Ph ( ), 4-ClC6H4 ( ), 2,4-Cl2C6H3 ( ), 4-MeOOCC6H4 ( ), 4-MeOC6H4 ( ), 4-i-PrOC6H4 ( ), g h 3,4,5-(MeO)3C6H2 ( ), 2-(4-ClC6H4CH2O)C6H4 ( ) Необходимо отметить, что синтез данных серосодержащих гетероциклов представляет интерес в связи с тем, что кислородные аналоги – хромено[4,3-b]пираны – были использованы для получения антикоагулянта крови варфарина. Серные аналоги до настоящего времени не были известны. Соединения получены с выходами от средних до высоких. Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 1H-спектроскопии.

3.2. Синтез 6-амино-4-арил-2,4-дигидропирано[2,3-c]пиразол-5карбонитрилов. Рециклизация и четырехкомпонентный синтез В синтезе 6-амино-2,4-дигидропирано[2,3-c]пиразол-5-карбонитрилов традиционно использовались двухкомпонентные методы синтеза (реакция непредельных нитрилов с пиразолонами или арилиден-пиразолонов с малононитрилом). В последние годы получил развитие трехкомпонентный синтез – на основе реакции карбонильных соединений, малононитрила и пиразолонов.

Pages:     || 2 | 3 | 4 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.