WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 ||

На Рис. 11А представлена динамика изменения z координаты (вдоль оси канала). Как видно, динамика движения не линейна, есть области, где скорость движения иона падает до нуля. Первая область соответствует самому узкому месту канала – кольцу Gln11, в этой области ион теряет часть молекул воды своей гидратной оболочки, и их место занимают атомы кислорода бокового радикала остатка Gln. Изменение энергии взаимодействия иона Na+ с молекулами зервамицина IIB и молекулами воды показано на Рис. 11Б. Энергия взаимодействия иона с окружением рассчитывалась как сумма Ван-дер-ваальсовых и кулоновских взаимодействий иона со всеми атомами окружения. Через 250 пс энергия взаимодействия с молекулами воды выросла на ~ 100 кДж/моль, что свидетельствует о потере молекул воды в гидратной оболочке. Далее на пс траектории ион преодолевает кольцо Gln11 и переходит в более широкую область канала, где восстанавливает гидратную оболочку, о чем свидетельствует уменьшение энергии взаимодействия иона с водой. На пс траектории ион попадает в зону второго глутаминового кольца, где также происходит частичная потеря гидратной оболочки, и в этой области снова наблюдается увеличение энергии взаимодействия с молекулами воды.

Изменения энергии взаимодействия иона с молекулами ZrvIIB противоположны изменениям энергии взаимодействия с водой, что свидетельствует о том, что атомы ZrvIIB замещают утерянные молекулы воды гидратной оболочки. Каждая реорганизации гидратной «шубы» является потенциальным барьером для движения иона через пору канала.

Поэтому в этих областях наблюдается замедление движения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Методами равновесной и управляемой молекулярной динамики были исследованы различные стадии действия антимикробных пептидов на примере зервамицина IIB.

Было показано, что замены в области изгиба спирали Aib7-Leu8-Aib9Hyp10 способны не только изменить структуру и динамику молекулы зервамицина IIB и сделать его чувствительным к растворителю, а также могут в значительной степени сказаться на мембранной активности пептида.

При взаимодействии молекулы ZrvIIB с модельной мембраной прокариот пептид ориентируется под углом к поверхности мембраны и направлен N-концом к ней. Данное положение стабилизируется водородными связями между остатками Ace0, Gln3 и фосфатными и аминными группами липидов. В случае с модельной мембраной эукариот ZrvIIB не входит глубоко в липидный бислой, а располагается параллельно поверхности. При этом Gln3 и Gln11 образуют водородные связи с полярными головками липидов. Димеризация молекул зервамицина IIB на поверхности мембраны способствует более глубокому проникновению пептидов в полярную область бислоя.

Процесс встраивания ZrvIIB под действием внешней силы, приложенной к N-концу, имеет стадийный характер. Сам процесс встраивания происходит в три стадии: встраивание N-конца до Gln3, на втором этапе - до Hyp10, а на заключительной стадии - встраивание C-конца.

Как было показано выше, сам процесс встраивания быстрее протекает для модельной мембраны прокариот. Однако в случае с модельной мембраной эукариот взаимодействие пептида с поверхностью липидного бислоя сильнее. Таким образом, можно сделать вывод, что селективность действия зервамицина IIB имеет место не на стадии встраивания в мембрану, а на стадии адсорбции пептида на поверхности мембраны. Потенциальная энергия взаимодействия ZrvIIB с окружением при встраивании в мембрану ПОФЭ не изменяется, а при встраивании в мембрану ПОФЭ/ПОФГ уменьшается на 200 кДж/моль. Однако в этом случае пептиду надо преодолеть более высокий энергетический барьер.

Согласно полученным данным четыре молекулы зервамицина IIB не формируют устойчивый проводящий канал, но служат «предшественником» для формирования каналов из большего числа субъединиц. Пентамер и гексамер формируют ионные каналы с минимальным радиусом пор 2.5 и 3.7 соответственно. Поры обоих каналов заполнены молекулами воды, однако в пентамере их количество не достаточно для проведения ионов без нарушения целостности гидратной оболочки. В случае гексамера одновалентные ионы могут проходить через пору канала без потери молекул воды в гидратной оболочке. Молекулы зервамицина IIB в пентамере поворачиваются относительно оси канала и формируют суперспираль, которая предположительно дополнительно стабилизирует канал. В гексамере все молекулы пептидов остаются параллельно оси канала. При формировании суперспирали в пентамере все боковые радикалы полярных аминокислотных остатков направлены в полость канала или в сторону соседнего пептида, а неполярные остатки в область липидных хвостов. В случае гексамера такого четкого разделения полярных и неполярных аминокислотных остатков не наблюдается. Вероятно, для этого необходим поворот пептидов относительно оси канала с формированием суперспирали.

При прохождении иона через пору канала, образованного пятью субъединицами, происходит реорганизация гидратной оболочки в областях глутаминовых колец. В этих зонах движение иона значительно замедляется.

Атомы кислорода боковых радикалов остатков Gln замещают потерянные молекулы воды гидратной оболочки.

ВЫВОДЫ 1. По данным численного моделирования молекула зервамицина IIB сохраняет стабильную спиральную структуру в воде, в метаноле и на поверхности мембраны в течение не менее 10нс 2. Последовательность Aib7-Leu8-Aib9-Hyp10 отвечает за отсутствие высокоамплитудных шарнирных движений в молекуле зервамицина IIB. Замены в этой области способны не только изменить структуру и динамику молекулы зервамицина II и сделать его чувствительным к растворителю, а также могут в значительной степени сказаться на мембранной активности пептида.

3. ZrvIIB лучше взаимодействует с поверхностью мембраны прокариот, чем эукариот, при этом в первом случае он ориентируется параллельно поверхности мембраны и не входит в область полярных головок, а во втором случае ориентируется под небольшим углом и N-конец входит в область полярных головок.

4. Образование комплекса из двух молекул ZrvIIB на поверхности мембраны способствует его встраиванию в мембрану. Встраивание в мембрану происходит в 3 стадии и начинается с N-конца.

5. Четыре молекулы ZrvIIB не образуют проводящий канал. Пентамер и гексамер образуют проводящие ионные каналы с двумя областями минимального радиуса, образованные глутаминовыми кольцами.

6. При прохождении иона через пору канала, образованного пятью молекулами ZrvIIB в областях сужения происходит частичная потеря ионом гидратной оболочки. Атомы кислорода боковых радикалов глутамина замещают молекулы воды гидратной оболочки при прохождении иона.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. К.Б.Терешкина, К.В. Шайтан, О.В. Левцова, Д.Н. Голик – Молекулярная динамика олигопептидов 6. Сравнительное изучение сечений Пуанкаре монопептидных структур в средах с различной гидрофобностью. // Биофизика, 2005, том 50 (вып.6), стр. 974-985.

2. D.Yu. Mordvintsev, Ya.L. Polyal, O.V. Levtsova, Ye.V. Tourleigh, I.E Kasheverov., K.V. Shaitan, Yu.N. Utkin and V.I. Tsetlin - A model for short -neurotoxin bound to nicotinic acetylcholine receptor from Torpedo californica: comparison with long-chain -neurotoxins and conotoxins // Computational Biology and Chemistry, 2005, vol. 29, pp.

398-411.

3. К.В.Шайтан, Е.В. Турлей, Д.Н.Голик, К.Б.Терёшкина, О.В.Левцова, И.В.Федик, А.К.Шайтан, М.П.Кирпичников - Молекулярная динамика и дизайн био- и наноструктур // Вестник биотехнологии, 2005, том.1 (вып. 1) стр. 66-78.

4. К.В.Шайтан, Е.В. Турлей, Д.Н.Голик, К.Б.Терёшкина, О.В.Левцова, И.В.Федик, А.К.Шайтан, А. Ли, М.П.Кирпичников – Динамический молекулярный дизайн био- и наноструктур // Российский химический журнал (ЖРХО им. Д.И. Менделеева), 2006, том L (вып.2), стр. 53-65.

5. К.В.Шайтан, Е.В. Турлей, Д.Н.Голик, К.Б.Терёшкина, О.В.Левцова, И.В.Федик, А.К.Шайтан, М.П.Кирпичников – Неравновесная молекулярная динамика и наноструктур, включая биологические // Химическая физика, 2006, том 25 (вып. 9), стр. 31-48.

6. Dmitry Y.Mordvintsev, Yakov L.Polyak, Dmitry A.Kuzmine, Olga V.Levtsova, Yegor V.Tourleigh and Igor E.Kasheverov – A Model for Short a-Neurotoxin Bound to Nicotinic Acetylcholine Receptor From Torpedo californica // Journal of Molecular Neuroscience, 2006, vol.30, pp. 71-72.

7. D.Yu. Mordvitsev, Ya.L.Polyak, D.A.Kuzmin, O.V.Levtsova, Ye.V.Tourleigh, Yu.N.Utkin, K.V.Shaitan, V.I.Tsetlin – Computer modeling of binding of diverse weak toxins to nicotinic acetilcholine receptors // Computational Biology and Chemistry, 2007, vol. 31, pp. 7281.

8. И.Н. Николаев, К.Б. Терешкина, О.В Левцова., М.Ю. Антонов, М.П Акимов., К.В. Шайтан - Сравнительное изучение динамики конформационных степеней свободы в серии природных дипептидов // Вестник Якутского государственного университета имени М.К.Аммосова, 2007, том.4 (вып. 2), стр. 37-44.

9. К.В. Шайтан, О.В. Левцова, К.Б. Терёшкина, И.А.Оршанский, М.Ю.Антонов, М.П. Акимов, И.Н.Николаев - Молекулярная динамика олигопептидов. Сравнительное изучение взаимовлияния аминокислотных остатков в дипептидных структурах. // Биофизика, 2008, том 53 (вып. 4), стр. 550-555.

10. K.V. Shaitan, K.B. Tereshkina, A.S. Kitaev, E.B. Tereshkin, O.V.

Levtsova, M. Yu. Antonov, M.P. Akimov, and I.N. Nikolaev – Conformational transitions in the nootropic peptide semax (MEHFPGP) and its N-terminal modifications. // Biophysics, 2008, vol. 53 (No. 2), pp.

121-124.

11. К.В. Шайтан, М.Ю. Антонов, Е.В. Турлей, О.В. Левцова, К.Б.

Терёшкина, И.Н. Николаев, М.П. Кирпичников - Сравнительное изучение молекулярной динамики, диффузии и проницаемости по отношению к лигандам для биомембран с различным липидным составом // Биологические мембраны,2008, том 25 (вып. 1), стр. 7512. К.Б.Егорова, О.В.Левцова – Сравнительное изучение динамического поведения аминокислотных остатков в воде, метаноле и столкновительной среде // Сборник тезисов Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2004". Москва, 2004, том 1, стр. 13. О.В.Левцова, К.Б.Егорова – Кинематика конформационных переходов природных аминокислотных остатков // Сборник тезисов Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2004". Москва, 2004, том 1, стр. 19-14. K.B.Egorova, O.V.Levtsova, K.V. Shaitan – Aminoacid Residues in Water, Simulated Water and Methanol Environment (a Comparative Molecular Dynamic Study) // “VI International Congress on Mathematical Modeling” Book of abstracts, Nizhny Novgorod, Russia, 2004, p.15. О.В.Левцова – Молекулярная динамика грамицидинового канала в модели фосфолипидного бислоя ПОФХ // Материалы XII международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2005». Москва, 2005, том 2, стр. 16. К.В.Шайтан, К.Б.Терёшкина, Е.В.Турлей, О.В.Левцова, А.Ли Д.Н.Голик- Методы управляемой молекулярной динамики для молекуляр-ного дизайна сложных мембранных структур. // Материалы третьего съезда общества биотехнологов России им.Ю.А.Овчинникова, Москва, 2005г., стр.17. О.В.Левцова - Молекулярная динамика ионной проводимости грамицидинового канала с помощью молекулярной динамики // Материалы международной школы – конференции молодых ученых “Системная биология и биоинженерия”, Москва, 2005г., стр.18. O.V.Levtsova, K.V.Shaitan – Molecular Dynamics Simulation of Membrane Channels by the Example of Gramicidin A // Conference proceeding of Moscow International Conference “Biotechnology and Medicine”, Moscow, Russia, 2006, pp.124-19. Левцова О.В. - Молекулярная динамика участка свзязывания ДНК с актиномицином Д //Сборник тезисов XIII международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых “Ломоносов-2006”. Москва, 2006, т.4, стр.20. Levtsova Olga, Yegor Tourleigh, Konstantin Shaitan - MD validation of a model for short a-neurotoxin bound to nicotinic acetylcholine receptor from Torpedo californica // Abstracts of 20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress, Kyoto Japan, 2006, p.21. Shaitan K.V., Tereshkina K.B., Levtsova O.V. - Molecular dynamics and design of transmembrane ion channels // Proceedings of the fifth international conference on bioinformatics of genome regulation and structure (BGRS'2006), Novosibirsk, Russia, 2006, vol.1, pp. 315-22. Левцова О.В. - Молекулярная динамика зервамицина II и ряда его мутантов // Материалы XIV Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых “Ломоносов-2007”.

Москва, 2007, том1, стр.23. Olga V. Levtsova, Konstantin V. Sahitan – Molecular Dynamics of Zervamicin II and its Mutants in Different Solvents // Fourth International Symposium on Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources (CMTPI-2007), Moscow, Russia, 2007, p.117, 24. Левцова О.В. - Молекулярный дизайн новых пептидных антибиотиков на основе актиномицина Д и зервамицина II // Материалы научно-практической конференции в рамках международной научно-образовательной школы-конференции по биоинженерии и приложениям,, Москва, 2007, стр. 49-25. Levtsova Olga V., Shaitan Konstantin V. - Computer simulation of zervamicin IIB action // 3d International workshop MSSMBS'“Molecular Simulation Studies in Material and Biological Sciences” Book of abstracts, Dubna, Russia, 2008, p.

Pages:     | 1 | 2 ||



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.