WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 |

Проведение реакции дигидразида щавелевой кислоты с муравьиной кислотой в среде этанола и ДМФА показало, что в этиловом спирте выход продукта составляет 31%, а в ДМФА – 47%. Низкий выход 4 в этиловом спирте может быть объяснён низкой температурой проведения синтеза. Поэтому для синтеза в качестве растворителя был выбран ДМФА при продолжительности проведения синтеза три часа.

Целевой продукт (4) представляет собой кристаллическое вещество белого цвета, хорошо растворимое в воде и не растворимое в ДМСО и в толуоле.

4-Фенил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндион-5,6 (5) был получен из монофениламида щавелевой кислоты, который синтезировали на основе диэтилоксалата и анилина. Затем монофениламид щавелевой кислоты подвергали гидразинолизу, и полученный гидразид монофениламида щавелевой кислоты циклизовали с муравьиной кислотой в триазин O O COOC2HC6H5NHNHNHC6H5NH C C OC2HCOOC2HC6HN O O O NHNHHCOOH C6H5NH C C NHNHN O N H С целью исследования условий протекания реакции гидразида монофениламида щавелевой кислоты с муравьиной кислотой был проведён ряд экспериментов по методу «опыт-точка».

На основании полученных результатов показано, что для получения триазина 5 с наибольшим выходом (39%) необходимо применение избытка гидразида монофениламида щавелевой кислоты при продолжительности реакции три часа. При эквимолярном соотношении гидразида монофениламида щавелевой кислоты и муравьиной кислоты выход не превышает 31%, уменьшаясь с увеличением избытка муравьиной кислоты. Это объясняется тем, что при избытке муравьиной кислоты происходит образование смолообразного побочного продукта, идентифицировать который не удалось.

На протекание реакции немаловажное влияние оказывает природа растворителя. В данном случае нуклеофильная реакция протекает с более высоким выходом (39%) в ДМФА, а в этиловом спирте выход составляет не более 26%.

Была предпринята попытка вовлечения в синтез уксусной кислоты, однако она не дала существенных результатов. Вероятно, сказывается тот факт, что метильный радикал частично гасит положительный заряд + на карбоксильном углероде и снижает реакционную способность уксусной кислоты.

Целевой триазин (5) представляет собой кристаллическое вещество белого цвета с высокой температурой плавления, растворимое в горячей воде и не растворимое в бензоле, толуоле.

Полученные 1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндионы-5,6 идентифицировали с помощью УФ-, ИК-, масс-, ЯМР 13С спектров и элементного анализа. Физикохимические характеристики полученных соединений 1-5 приведены в табл. 1.

В четвёртой главе представлены результаты исследований некоторых химических превращений 3- и 4-замещённых 1,2,4-триазиндионов-5,6.

Были осуществлены некоторые химические превращения синтезированных 3-гидрокси- (1), 3-меркапто- (2) и 3-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4триазиндионов-5,6 (3) для введения в молекулу 1,2,4-триазиндионов-5, различных фрагментов, повышающих биологическую активность. За основу были взяты методики проведения реакций, известные для соединений гетероциклического ряда сходного строения.

Схемы химических превращений 1,4,5,6-тетрагидро-триазиндионов-5,(1, 2 и 3) приведены на рис. 3, 4 и 5.

Для 3-гидрокси-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6, вероятно, возможно существование двух типов таутомерии – лактим-лактамной и кетоенольной, и данное соединение теоретически может существовать в семи формах.

Из различных возможных таутомерных форм для 3-гидрокси-1,4,5,6тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6 рядом химических реакций были подтверждены две таутомерные формы.

3-Гидрокси-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндион-5,6 может вступать в химические реакции как по оксо-, так и по гидроксильной группе в зависимости от условий реакции.

Были проведены реакции гидроксильной группы 3-гидрокси-1,4,5,6тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6.

Взаимодействие соединения (1) с гидразином приводит к образованию 3-гидразино- (6), с анилином – 3-анилино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазиндионов-5,6 (7).

При действии на 3-гидрокси-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндион-5,йодистого этила в щелочной среде был получен 3-этокси-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4триазиндион-5,6 (8). Образование триазиноксиуксусной кислоты (9) происходит при действии на исходный триазин (1) натриевой соли хлоруксусной кислоты.

Реакцией оксогруппы триазина 1 с фурацилином получен 3-семикарбазон- 5-нитрофурфурилгексагидро-1,2,4-триазиндион-5,6 (10).

Были осуществлены некоторые реакции иминной группы триазинового цикла соединения 1.

Ацилированием 3-гидрокси-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,хлористым бензоилом в водном растворе гидроксида натрия был получен 4-бензоилгексагидро-1,2,4-триазинтрион-3,5,6 (11).

COCHCHO N CH OH O H CHN N O OCH2COOH O N N O OH H N O N N O N H г и ж H H CHN H OH O N N к OC2H5 OH в O O N O N N N O O N H N a H H б COC6HH H N N N NHNHO O O O O е N NH O NH O O N N N H H H 6 д H O H N N NHC6HO N C NH N=HC O NOO N O NH O N N H H Рис. 3. Схема химических превращений 3-гидрокси-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4триазиндиона-5,6 (1): а - NH2NH2; б - С6Н5NH2; в - С2Н5J; г - ClCH2COOH;

д - фурацилин; е - С6Н5СОСl; ж - (СН3СО)2О; и - эпихлоргидрин; к - СН3J H N SNa O H N H O N N N SCH2COOH SR O O H N N O O N N в a H H б 15,H N SH O г д N O N H H H H N N N SO3H S S 2 O O O N N N е O O O N N N H H H H N NHNHO N O N H где R=С2Н5, С4Н9.

Рис. 4. Схема химических превращений 3-меркапто-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4триазиндиона-5,6 (2): а - С2Н5J; С4Н9Br; б - NaOH; в - ClCH2COOH;

г - J2; д - Н2О2; е - NH2NH H H N N NHCOCHNHCOC6HO O N N O O N N H H аб H H H + N N NH3 _ N=CHC6H5 O N NHO O в д A N N O N O O N N N H H H 25-г H N N=HC O O N O N H Рис. 5. Схема химических превращений 3-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4триазиндиона-5,6 (3): а - С6Н5СОСl; б - (СН3СО)2О; в - бензальдегид;

г - фурфурол; д - НА (где А = Cl, HSO4, NO3, C6H5COO) Взаимодействием триазина 1 с уксусным ангидридом был получен 3-гидрокси-4-ацетил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндион-5,6 (12). Некоторые производные триазиндионов с заместителями в положении 4 (13, 14) получены взаимодействием триазина 1 с эпихлоргидрином и алкилгалогенидами.

Физико-химические свойства соединений 6-14 приведены в диссертации.

Были проведены реакции S-алкилирования и окисления 3-меркапто-1,4,5,6тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6 (2).

Взаимодействием 3-меркапто-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6 (2) с галоидными алкилами в водно-щелочной среде получены 3-этилтио- (15) и 3-бутилтио-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндионы-5,6 (16). Действием натриевой соли монохлоруксусной кислоты на меркаптотриазин (2) в щелочной среде получена триазинтиоуксусная кислота (18). Окислением меркаптотриазина (2) элементарным йодом в растворе йодистого калия был получен дисульфид 3-меркапто-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6 (19), реакцией соединения (2) с перекисью водорода в щелочной среде была получена 1,2,4-триазиндион-5,63-сульфокислота (20).

Изучены некоторые химические превращения 3-амино-1,4,5,6-тетрагидро1,2,4-триазиндиона-5,6 (3). Так, реакцией 3-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4триазиндиона-5,6 (3) с хлористым бензоилом и ангидридом уксусной кислоты получены N-замещённые триазиндионы-5,6 (21,22), а конденсацией с бензальдегидом и фурфуролом – 3-бензилиден- и 3-фурфурилиден-1,4,5,6тетрагидро-1,2,4-триазиндионы-5,6 (23,24).

Проведён синтез аммониевых солей 3-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4триазиндиона-5,6 (25-28).

Физико-химические свойства соединений 15-28 приведены в диссертации.

Строение синтезированных соединений подтверждено современными спектральными методами: УФ-, ИК-, масс- и ЯМР С-спектров и данными элементного анализа.

Установлено, что синтезированные 1,2,4-триазиндионы-5,6 в ультрафиолетовой области имеют максимумы поглощения в интервале max 210…300 нм. Исследование полос поглощения в ИК-спектрах показывает, что триазиновое кольцо даёт интенсивную полосу поглощения в области частот 1460…1660 см-1, 700…750 см-1. Полосы поглощения карбонильной группы находятся в области 1460…1660 см-1, а также имеются сигналы в интервале 3190…3200 см-1, характерные для гидроксильной группы, что указывает на наличие таутомерных форм.

В масс-(+) спектрах полученных соединений присутствуют интенсивные молекулярные пики, которые совпадают с расчётными значениями молекулярных масс, что свидетельствует о соответствии предполагаемой структуры реальной.

Распад гетероцикла производных 1,2,4-триазиндиона-5,6 связан с удалением стабильных нейтральных молекул, таких как моноокись углерода, цианистый водород. Кроме того, триазины, содержащие две и больше оксигруппы, после ионизации могут элиминировать также молекулу HNCO. Основное направление распада 1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндионов-5,6 заключается в отщеплении заместителей в положении 3 или 4 с последующим выбросом молекулы азота.

Фрагментация оксо- и меркаптотриазинов происходит в двух направлениях, обусловленных наличием двух таутомерных форм (оксо-гидрокси и тиоксомеркапто).

В пятой главе приведены результаты исследований биологической активности производных 1,2,4-триазиндиона-5,6.

Фармакологическое исследование проводилось совместно с Башкирским государственным медицинским университетом (БГМУ) и было направлено на поиск противомикробных свойств у синтезированных соединений.

Было установлено, что исследуемые соединения обладают противомикробной активностью в отношении ряда микроорганизмов.

Наибольшей активностью в отношении микроорганизмов Staphylococcus aureus, Вacillus аntracoides, Vibrion, Pseudomonas aeruginosa, Schigellaе spp., Klebsiellae spp., Escherichia coli, Citrobacter spp., Serratia marcescens обладают 3-гидрокси-4-метил- (14) и 3-натрийсульфидо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4триазиндионы-5,6 (17).

В лаборатории микробиологии и иммунологии кафедры паразитологии, микробиологии и вирусологии Башкирского государственного аграрного университета (БГАУ) проведены иммунологические и микробиологические испытания соединений ряда 1,2,4-триазиндиона-5,6.

Проведённые исследования показали, что 3-амино- (3) и 3-гидрокси- 4-ацетил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндионы-5,6 (12) способствуют активизации естественных защитных сил организма – уровень бактерицидной, лизоцимной и комплементарной активностей сыворотки крови крыс повысился при применении этих соединений. Так, на 10-й день опыта регистрировали увеличение показателей бактерицидной активности сыворотки крови, по сравнению с фоновым уровнем, для соединений 3 и 12 в 1,47 и 1,57 раза, комплементарной активности – в 1,3 и 1,35 раза. Повышение лизоцимной активности сыворотки крови регистрировалось на 20-й день опыта. К этому сроку активность превысила фоновый уровень для этих соединений в 2,1 и 2,41 раза.

3-Амино- (3) и 3-гидрокси-4-ацетил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазиндионы-5,6 (12) также представляют наибольший интерес в качестве препаратов для коррекции естественного микробиоценоза кишечника (способствуют затормаживанию условно-патогенных стафилококков и клостридий и умеренной активизации в кишечнике бифидобактерий и лактобацилл). Так, на 10-й, 20-й и 30-й дни опыта содержание стафилококков в кишечнике крыс под влиянием соединений 3 и 12 понизилось, по сравнению с фоновым значением, в 1,06 и 1,14 раза (на 0,4 и 0,9 lgКОЕ/г), в 1,18 и 1,39 раза (на 1,0 и 2,0 lgКОЕ/г), в 1,39 и 1,44 раза (на 1,8 и 2,2 lgКОЕ/г), клостридий – в 1,04 и 1,18 раза (на 0,2 и 0,9 lgКОЕ/г), в 1,13 и 1,25 раза (на 0,6 и 1,2 lgКОЕ/г), в 1,18 и 1,4 раза (на 0,8 и 1,7 lgКОЕ/г). Параллельно с понижением содержания в кишечнике стафилококков и клостридий регистрировалась активизация нормофлоры: бифидобактерий и лактобацилл. Показатели бифидобактерий и лактобацилл для соединения 3 к 10-му дню опыта превысили фоновый уровень в 1,21 и 1,53 раза (на 1,7 и 3,4 lgКОЕ/г), для соединения 12 в 1,32 и 1,55 раза (на 2,4 и 3,7 lgКОЕ/г).

В биологической лаборатории НИТИГ исследована пестицидная активность соединений ряда 1,2,4-триазиндиона-5,6 и установлено, что производные 1,2,4триазиндиона-5,6 обладают биологической активностью – как стимулирующей, так и ингибирующей рост растений.

Наибольшую гербицидную активность проявили 4-амино- (4) и 4-фенил1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндионы-5,6 (5). В дозе 500 мг/л они эффективно ингибируют рост одно- и двудольных сорных растений – на 69-92%.

Ростстимулирующую активность проявил 3-гидрокси-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4триазиндион-5,6 (1). Так, соединение 1 в концентрации 1-10 мг/л стимулирует длину проростков двудольных растений (например, у огурцов на 14-38%).

ВЫВОДЫ 1. Впервые проведены исследования реакции конденсации диэтилового эфира щавелевой кислоты с семикарбазидом, тиосемикарбазидом и аминогуанидином. Установлено, что:

а) взаимодействием диэтилоксалата с семикарбазидом получен 3-гидрокси1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндион-5,6 (мольное соотношение исходных реагентов диэтилоксалат : семикарбазид = 0,48:0,50; растворитель – метанол);

б) реакцией диэтилоксалата с тиосемикарбазидом синтезирован 3-меркапто-, а с аминогуанидином – 3-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4триазиндионы-5,6.

2. Установлено, что 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндион-5,может быть получен конденсацией дигидразида щавелевой кислоты с муравьиной кислотой. Синтез необходимо проводить в среде ДМФА при температуре 153°С в течение 3 часов, при мольном соотношении исходных реагентов дигидразид щавелевой кислоты : муравьиная кислота = 1,25:1,0.

Впервые разработан способ получения 4-фенил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4триазиндиона-5,6 на основе диэтилоксалата, анилина, гидразин-гидрата и муравьиной кислоты.

3. Изучены некоторые химические превращения 3-гидрокси-, 3-меркапто- и 3-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндионов-5,6 с целью расширения ассортимента биологически активных производных несимметричных триазинов.

Реакциями 3-гидрокси-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6 получены гидразино-, анилино-, этокситриазиндионы и триазиноксиуксусная кислота;

проведены реакции ацилирования и алкилирования по азоту в положении 4.

На основе 3-меркапто-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6 получены алкилтиотриазиндионы, триазинтиоуксусная кислота, дисульфид и триазинсульфокислота. Реакциями 3-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4триазиндиона-5,6 получены амино-, бензилиден- и фурфурилидентриазиндионы.

4. Синтезированы и исследованы физико-химические характеристики 28 соединений ряда 1,2,4-триазиндиона-5,6, ранее не описанные в литературе.

5. Исследована биологическая активность синтезированных соединений.

Установлено, что:

Pages:     | 1 || 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»