WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 ||

возможность опасного влияния «токсофоров» может сохраняться. Особенно это важно для соединений, обладающих высокой скоростью биотрансформации с образованием токсичных фрагментов. Не выявлено соответствие между ХТ и влиянием карбоэтоксигруппы в структуре C: значительнее по токсичному влиянию 4-хлорзаместитель пиримидинила. Из БС D сгенерированы структуры D1-D4 путём исключения «токсофорных» о-заместителей при фениле.

r=0,189 r=0,CHCl N CH2 N C N C r=0,159 SO2 NH CO NH C SO2 NH CO NH C N O N N CHC OCHN Cl O 10 O CH2 CHH2C CHr=0,053 r=-0,r=0,r=-0,281 r=-0,В (ЛД50=688 мг/кг) С (ЛД50=4102 мг/кг) r=0,CHr= -0,273 CHr= -0,N C N C SO2 NH CO NH C N SO2 NH CO NH C N N O 1 N CHC O 2;3 CH3 O CHCl 1 O r=0,r=-0,217 r=-0,БС D (хлорсульфурон, ЛД50=5546 мг/кг) E (ЛД50*: > 5000 мг/кг) r=0,CH1;2 N C r=0,SO2 NH CO NH C N CH1;N C N O SO2 NH CO NH C N CHC O O CH2 СH11 N CHCH3 O 3 r=-0,r=-0,r=-0,r=0, D2 (ЛД50*>5000 мг/кг; ГА* < 100 г/га) D1 (ЛД50*:2000-3000 мг/кг;ГА*< 100 г/га) r= -0,r= -0,H3CO CH4 r=0,N N C CH1;2 SO2 NH CO NH C N N C SO2 NH CO NH C N N N H3CO CHO N O 2 CHC O O CH2 СFr= -0,r= -0, 11 r=-0,r=-0,r=-0,D4 (ЛД50*>5000 мг/кг; ГА* <100 г/га) D3 (ЛД50*>5000 мг/кг;ГА* <100г/га) Рис. 5. Структурный анализ и модификация с учётом токсичности, где r-оценка информативности по токсичности; -«антитоксофоры»; 1-3- места модификации по токсичности; -места модификации по гербицидной активности, ГА* и ЛД50*- прогнозные значения активности и токсичности Гербицидные свойства соединений D1 и D2 подтверждены экспериментальными данными. Опытное значение ЛД50 соединения Dсоставляет 1446-2500 мг/кг и попадает в прогнозный интервал1. На основе квантово-химических расчётов и анализа в рамках комплекса гербицидных и токсических свойств выявлено, что для атомов «антитоксофорных» центров характерен значительный вклад в образование НСМО, а для атомов центров активности - вклад в образование ВЗМО при наличии локализации электронной плотности вокруг атома или достаточно поляризованной связи группы атомов.

Токсикологическое обоснование дизайна антигельминтных препаратов Для соединений, проявляющих антигельминтную активность (АГА) опасным является присутствие четвертичного атома углерода; аминогруппы; сочетание этиленовой, оксо- и -О- групп; 2,3,4,5-Ph; Ph и >C=O; 2-O-Ph. Для умереннотоксичных соединений характерно присутствие метиленовой группы при гетероатоме; сочетание -CH3 и >C=C< фрагментов. Значительно снижают токсичность сочетания сульфонильной, окси- групп с этиленовым или втор.

аминным фрагментами. Так же малотоксична оксогруппа с фрагментами >C< и метилом или -NH-. Оптимален 2-Ph с -NH- или >С=O заместителями. На основе базовой структуры малоактивного соединения F (АГА=45% при дозе 100 мг/кг;

ЛД50=500-1000 мг/кг) проведён молекулярный дизайн с целью получения соединений потенциально обладающих антигельминтной активностью и низкой токсичностью, табл.4. Оптимальной является замена фрагментов серы и 4-Ph (первые места замены) на более активные и менее токсичные фрагменты: -О- и 2-Ph-NH.

Таблица Данные прогноза и испытания биологических свойств производных метилового эфира 5-(2’-аминофенокси)-2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты r=0,2;3 r=-0,r= -0,r= 0,N (H2C)6 CO NH 1 S O N NH C O O CH3 NH C N OCHr= 0,N H OCHr= -0,NH X H r=- 0,r= -0,Базовая структура F r= 0, синтез и биоиспытания проведены в НИТИГ АН РБ, определение ЛД50 – в БГМУ.

№ X ЛД50, мг/кг АГА, мг/кг Прогноз Опыт Доза Прогноз Опыт. эфф-ть,% 1 C6H5CO 2 2-HOOCC6H4CO 3000-5000 >1000 50 Aктивные 3 2-CH3C6H4CO 4 C6H5C(CH3)2CO 5 C6H5SO2 - где r-оценка информативности по Т и АГА (выделено прямоугольником); -центр активности, -«антитоксофор»; 1-3 - номер места модификации по Т и АГА (выделено квадратом).

Сконструированные 5 соединений прогнозированы как активные и умереннотоксичные. Соединения 1-5 (табл.4) синтезированы (НИТИГ АН РБ, лаборатория В.С. Пилюгина), в эксперименте получены оценки их антигельминтного и токсичного действия (БГМУ). Прогнозируемые и экспериментальные данные согласуются.

ВЫВОДЫ 1. Методами компьютерной химии и распознавания образов, реализованных в системе “SARD”, определены оптимальные направления целенаправленного дизайна и синтеза потенциально биологически активных и малотоксичных окси- и амидосодержащих гетероциклических соединений, для чего выявлены фрагменты, оказывающие влияние на токсичность и совокупно на активность и токсичность.

• Влияние на токсичность: а) для токсичных соединений характерны >C=S, N=N-, -CH2-Cl, циклы 2,4,5-зам. диоксола и 1,2,4-зам. пиримидина (для производных оксикислот - АГОК); NO2-, -O-, -NH2, 2,5-Ph содержащий в одном из положений атом хлора (для производных карбаминовых кислот - АГКК); циклы 2,2,7-зам. изобензофурана, 1,3,5-зам. пиразола (для обоих рядов); б) для малотоксичных соединений характерны: >S=O, -Br, -CCl3, циклы 2,3,5-зам. хинолина и 1,3,5-зам. триазола (для АГОК); >SO2, >C=O, -F, циклы тризам. симм. триазина, 2,3-зам. пиридина (для АГКК); -N=C< и -NH- (для обоих рядов).

• Совместное влияние на активность и токсичность: а) фрагменты, одновременно приводящие к проявлению биологической активности и повышению токсичности: >C=C< с -O-, >CH-; >C< с -O-; -CH2- (для гербицидов АГОК); -CH3 с >SO2, -NH-, -CH2 (для гербицидов АГКК); в) >C<, NH2, 2,3,4,5Ph, Ph c >C=O; 2-Ph c -O- (для антигельминтиков АГКК); б) фрагменты, приводящие к проявлению активности и снижению токсичности: -N=C<, Br-, F, 2,6-зам. цикл хиноксалина с -O- (для гербицидов АГОК); N=C< с -O- или –NH, F, карбоксил при >C=C< (для гербицидов АГКК); SO2, -O- с >C=C< или –NH-, 2-Ph с -NH- или >С=O (для антигельминтиков АГКК).

2. Разработана совокупность из 166 математических моделей прогноза токсичности, 62 (для АГОК - 33 и АГКК - 29) из которых организованы в два иерархических комплекса, позволяющих прогнозировать более узкие интервалы токсичности. Достоверность группы моделей, оцененных на 230 соединениях АГОК и 188 соединениях АГКК составляет для обеих групп 70-97% (для АГОК 71-97% - на обучении, 70-90% - на экзамене, для АГКК – 74-97% - на обучении, 70-79% - на экзамене).

3. Апробация сформированных прогностических комплексов оценки интервалов токсичности показала соответствие результатов прогноза и эксперимента на уровне более 70% (для производных АГОК – 75 %, для АГКК – 72 %).

4. Произведена оценка уровней токсичности окси- и амидосодержащих гетероциклических соединений с применением предложенного рангового метода прогноза токсичности, который основан на сравнении расстояний до идеальной структуры, рассчитанных для соединений с известной и прогнозируемой токсичностью в пространстве признаков решающего набора (модели).

5. Выявлено, что фрагменты, которые оценены в структуре как наиболее токсичные и принадлежащие к группе «токсофоров», могут определять наличие хронического токсического действия соединений, несмотря на их низкую токсичность (по ЛД50). Особенно это важно для биологически активных веществ, обладающих высокой скоростью биотрансформации.

6. Сконструированы с учётом антигельминтной активности и токсичности и синтезированы производные метилового эфира 5-(2’-аминофенокси)-2бензимидазолилкарбаминовой кислоты. Полученные для них прогнозные и экспериментальные данные согласуются.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Кирлан А.В., Кирлан В.В. Разработка метода прогноза интервальных значений острой токсичности гетероорганических соединений// Сборник научных статей республиканской научно-практической конференции молодых ученых «Молодые ученые – новому тысячелетию».- Уфа, 2000.- С. 179-182.

2. Кирлан С.А., Тюрина О.В., Кирлан В.В., Кирлан А.В., Лукманова А.Л.

Комплекс моделей прогноза острой токсичности азот, кислород и серусодержащих соединений// Тезисы докладов ХIII Международной научнотехнической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии».- Тула. - 2000.- С. 233.

3. Кирлан А.В., Тюрина О.В., Кирлан В.В., Кирлан С.А., Лукманова Л.А.

Информационные технологии в прогнозе токсичности// Труды международной научно-технической конференции «Современные информационные технологии».- Пенза, 2000. - С. 11-12. Кирлан А.В., Тюрина Л.А.

4. Лукманова А.Л., Кирлан А.В., Кирлан В.В., Соломинова Т.С., Кирлан С.А., Коняева А.С., Тюрина Л.А. Молекулярный дизайн малотоксичных гербицидов класса оксикарбоновых кислот// Сборник научных трудов X Всероссийской научной конференции «Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений».- Саратов, 2000.- С. 145-147.

5. Кирлан А.В., Кирлан С.А., Тюрина О.В., Кирлан В.В., Каримова Ф.С., Халиуллин Ф.А., Тюрина Л.А., Зулькарнаев Т.Р., Кантор Е.А., Валитов Р.Б., Нуриева Г.Ю. Структурные характеристики токсичности производных азолов, выявленные методом SAR// Башкирский химический журнал. - 2000.-Т 7. - №5.- С.32-33.

6. Кирлан А.В., Тюрина Л.А., Кирлан С.А., Кирлан В.В., Колбин А.М., Валитов Р.Б. Компьютерная система прогноза токсичности// Башкирский химический журнал.- 2001.-Т 8.- №1.- С. 36-39.

7. Кирлан В.В., Кирлан А.В., Кирлан С.А., Тюрина Л.А. Компьютерная реализация анализа эффективности моделей прогноза токсичности химических соединений// Материалы 52-ой научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых учёных УГНТУ, секции «Физика и физическая химия».- Уфа, 2001.- С. 28.

8. Кирлан А.В., Кирлан С.А., Тюрина Л.А., Кирлан В.В. Формирование комплексов моделей прогноза токсичности производных оксикарбоновых кислот// Материалы Международной научно-практической конференции «Моделирование, теория, методы и средства».- Новочеркасск, 2001.- С. 36.

9. Кирлан А.В., Каримова Ф.С., Кирлан С.А., Тюрина Л.А. Прогноз комплекса биологических свойств N-, S-, O-содержащих гетероциклических соединений// Материалы 52-й научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых учёных УГНТУ, секции «Физика и физическая химия».Уфа, 2001.- С. 33.

10. Тюрина Л.А., Кирлан А.В., Кирлан С.А., Колбин А.М., Халиуллин Ф.А., Кирлан В.В., Тюрина О.В., Зарудий Ф.С. Целенаправленный синтез производных азолов с заданным комплексом фармакологических и токсикологических свойств// Материалы Первой Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов».- Москва, 2001.- Т 2.- С. 312.

11. Тюрина Л.А., Кирлан А.В., Кирлан С.А., Колбин А.М., Халиуллин Ф.А., Тюрина О.В., Зарудий Ф.С. Комплексный дизайн и прогноз соединений с определёнными характеристиками фармакологического и токсикологического действия// Материалы VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва, 2001.- С.629.

12. Кирлан А.В., Лукманова А.Л., Кирлан С.А., Каримова Ф.С., Кирлан В.В., Тюрина Л.А., Пилюгин В.С. Структурные предпосылки биологических свойств гетероциклических соединений// Доклады II Международной научнопрактической конференции «Компьютерные технологии в науке, производстве, социальных и экономических процессах».- Новочеркасск, 2001.- С. 51-55.

13. Тюрина Л.А., Лукманова А.Л., Кирлан С.А., Кирлан А.В., Каримова Ф.С., Хлебникова Т.Д., Кантор Е.А. Молекулярный дизайн потенциальных гербицидов на основе производных оксиалканкарбоновых кислот// Агрохимия.- 2002.- №4.- С. 65-69.

14. Тюрина Л.А., Каримова Ф.С., Кирлан А.В., Кирлан С.А., Лукманова А.Л., Шагалеева З.Р., Гильмханова В.Т., Валитов Р.Б., Давыдов А.М. Влияние строения некоторых гетероциклических соединений на их гербицидную активность и токсичность// Агрохимия.- 2002.- №3.- с. 35-41.

15. Каримова Ф.С., Кирлан А.В., Гильмханова В.Т., Кирлан С.А., Тюрин А.А., Колбин А.М., Тюрина Л.А. Производные мочевины как объекты исследований связи «структура-биологическая активность-токсичность». Структурный анализ и комплексный прогноз потенциальных гербицидно-активных соединений// Баш.хим.журнал.- 2002.- Т 9.- №1.- С. 33-38.

16. Кирлан А.В., Альмухаметова Ф.С. (Каримова), Кирлан С.А., Гильмханова В.Т., Тюрин А.А., Кантор Е.А., Тюрина Л.А. Производные мочевины как объекты исследований связи «структура - биологическая активность - токсичность» часть 1. Определение направлений целенаправленного синтеза потенциально перспективных пестицидов// Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. - 2002.- Т.45, вып.5.-С. 132-139.

17. Альмухаметова Ф.С. (Каримова), Кирлан А.В., Кирлан В.В., Гильмханова В.Т., Кирлан С.А., Кантор Е.А., Тюрина Л.А. Производные мочевины как объекты исследований связи «структура - биологическая активность – токсичность» часть 2. Молекулярный дизайн малотоксичных пестицидноактивных соединений// Известия ВУЗов. Химия и химическая технология.- 2002.- Т.45, вып.6.- С. 42-46.

18. Кирлан А.В., Тюрина Л.А. Ранговый метод оценки токсичности химических соединений// Сборник научных трудов I Всероссийской научной интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем».- Уфа, 2002.- С.

75.

Pages:     | 1 | 2 ||






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»