WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 |

-O- >N- >C=O >C=O -N=C< -NH- -NO2 -NH2 >SO(-NH-)-(>C=O)-(-O-) (-NH-)-(>C=O)-(>N-) (>C=O)-(-NH-)-(>SO2) (-N=C<)-(-O-)-(>C=O) (>N-) - (>C=O) (-NH-)-(>C=O)-(-NH-) (>N-) - (-S-) (-N=C<)-(-N=C<)-(-S-) (-NH-) - (>SO2) (-N=C<)-(-S-)-(-N=C<) (-N=C<)-(-N=C<)-(-O-) (-O-) - (>SO2) (>N-) - (-O-) (>C<) - (-NO2) (-CH3) - (-O-) (>C=O) - (-OH) (-NH2) - (>C=S) (-N=N-) - (>C=S) (-NH-) - (>C=S) Характерные в невысокой степени:

-N=N- -S- >C=S -S- -OH >C=S Наиболее характерные галогенсодержащие фрагменты -Cl -Br -F (>C=C<) - (F) 2,5-Ph с Cl- или -CF3 -CF(2,4,6-зам. пиримидинил)- (N=C)-CF3 >C=C<-Br (-N=C<)-(>C=C<)-(CF3) (-NH-)-(4-Ph)-(Cl) (>N-)-(-N=C<)-(Cl) -(Cl-) с CH3- или >N- Наиболее характерные фрагменты, содержащие циклы 2,5-Ph Ph 2-Ph 2,3-Ph 2,3,5-Ph 2,2,7-зам. цикл N N изобензофурана N N N S N 1,3,5-зам. цикл пиразола S N При предварительной оценке токсичности соединений необходимо учитывать индивидуальное и совокупное влияние всех участвующих структурных фрагментов. Накопление фрагментов однонаправленного действия предполагает общий потенциальный уровень токсичности. Полученное дифференцирование структурных признаков по токсичности может использоваться при выборе или моделировании оптимальных по токсичности структур соединений с целевым свойством.

3. Формирование математических моделей и комплексов прогноза интервалов токсичности Сформированы 166 моделей оценки интервалов токсичности. При формировании каждой модели генерировались и оценивались сотни тысяч разнообразных сочетаний фрагментов химических структур, на основе которых формировался РНП. Варьировались различные параметры, влияющие на качество моделей: объём и состав альтернативных групп согласно границам разделения по значениям ЛД50, разнообразные эвристические критерии отбора признаков, число признаков в РНП. Производился отбор оптимальных моделей с уровнем правильного распознавания не менее 70 %.

Формирование и апробация моделей и комплексов прогноза токсичности производных АГОК Сформированы 108 математических моделей, которые распределены по ЭПК, согласно определённым границам разделения альтернативных групп, (нижняя-средняя-верхняя, мг/кг): 0,1-150 (500, 800, 1000, 1500, 1800, 2000, 2300, 2500, 3000, 3500, 4500, 5000)-28000; 0,1-150-5000; 0,1-150/5000-28000; 150-(1000, 2000, 5000)-5000; 500-1000-5000; 1000-2000-5000. Достоверность распознавания структур обучения на уровне 71 - 97 %. РНП моделей для следующих ЭПК: 1 (границы 0,1-150-28000), 15 (0,1-150-5000) и 13 (0,1-500028000), - содержат логические сочетания фрагментов, участвующие в распознавании соответственно высоко-, умеренно- и малотоксичных соединений, табл.2.

Таблица Некоторые элементы РНП основных моделей № Субструктурные дескрипторы, входящие в РНП Информативность Распознают чрезвычайно- и высокотоксичные соединения на ЭПК 1 0.(-CH3)-(-NH-) !* (-CH2-)-(>CH-) ! (-CH3)-(>N-) 2 0.(-O-1,2,5-зам. тиазолил)!(-CH2het-)**-(>C<)!(>CH-CH2-) 3 (>C=O) - (-O-) - (>C=C<) 0.4 0.(-CH2-) - (>CH-) ! (-CH3) - (>N-) ! (>C<) - (-O-) 5 0.(-CH3) - (-NH-) - (>C=O) 6 (-CH3) - (>N-) ! (>C<) - (-O-) ! (>CH-) - (>C=C<) 0.Распознают умереннотоксичные соединения на ЭПК 7 -0.(>C=C<)-(Cl) ! (>C=C<)-(CF3) ! (-CH3)-(-O-) 8 -0.(-CH2het-)-(-O-) ! (>CH-)-(>C=O) ! (>C=O)-(>C=C<) 9 -0.(>CH-)-(>C=O) ! (-CH2het-)-(>C=O) ! (-NH-)-(>C=C<) 10 -0.(-CH2het-)-(>C=O) ! (>CH-)-(-O-) ! (>C=O)-(>C=C<) 11 -0.(-OH) ! (-N=C<) ! (-CH2het-) Распознают малотоксичные соединения на ЭПК 12 (-NH-) - (-N=C<) ! (-NH-) - (>C=C<) ! (>C=C<) - (F) -0. 13 (-NH-) - (>C=C<) ! (>C=O) - (>C=C<) ! (>C=C<) - (F) -0.14 (-N=C<) - (>C=C<) - (>C=C<) -0.15 -0.(-CH3) - (-O-) - (>C=O) 16 (-O-) - (-N=C<) - (>C=C<) -0.*- знак логической математической операции «дизъюнкция» («или»); **- метиленовая група при гетероатоме.

При прогнозе с использованием моделей следует учитывать структурные ограничения. К малотоксичным ошибочно относятся высокотоксичные соединения, содержащие нетоксичный цикл пиразолопиримидина и высокотоксичную тиофосфорную группу. Малотоксичные соединения, содержащие п-нитрофенил и цикл бензотиазола, распознаются как умереннотоксичные. С использованием сформированных моделей проведена прогнозная оценка интервалов токсичности 30 экзаменационных соединений с известными значениями ЛД50, не вошедших в массив обучения. Среди них эфиры фенокси--масляной, уксусной, пропионовой кислот (синтезированы в НИТИГ АН РБ), амидосодержащие производные феноксиуксусной и (оксисульфинил)изомасляной кислот. По результатам прогноза отобраны рабочие модели, достоверность прогноза по которым составила 70-90 %. Модели использованы при формировании комплекса 1, прогнозирующего более узкие интервалы токсичности, рис.1. На входе в комплекс вводятся структурные молекулярные формулы прогнозируемых соединений. Прогноз осуществляется автоматически в соответствии с заданной логической схемой прохождения структурной информации внутри комплекса.

Ввод структурных формул ХС < 1шаг А ЭПК2\ [0,1-500/>500]* 1\ [0,1-150/>150] 15\[0,1-150/150-5000] А А В 5 В В 4\ [0,1-1000/>1000] 4\ [0,1-1000/>1000] 150-А В В А 6 13\ [0,1-5000/>5000] 14\ [1000-5000/>5000] 3\ [0,1-800/>800] 5\ [0,1-1500/>1500] 17\ [150-5000/>5000] А А В В А В 1000->500-800-9\ [0,1-2500/>2500] В 2500-А 1500-11\ [0,1-3500/>3500] А В 3500-13\ [0,1-5000/>5000] 3500-14\ [1000-5000/>5000] 12\ [0,1-4500/>4500] 17\ [150-5000/>5000] В А >Рис. 1. Комплекс 1 прогноза интервалов токсичности (арил)гетерилпроизводных оксикарбоновых кислот, *- в квадратных скобках указаны границы разделения альтернативных групп по ЛДПо мере прохождения схемы комплекса 1 (рис.1) прогнозируются следующие интервалы токсичности производных АГОК (мг/кг): 0.1-150, 150500, 500- 800, 800-1000, 1000-1500, 1500-2500, 2500-3500, 3500-4500, 3500-5000, более 5000. Апробация комплекса на экзаменационных соединениях показала удовлетворительный уровень правильного распознавания - более 70 %.

Формирование и апробация моделей и комплексов прогноза токсичности производных АГКК Сформированы 58 математических моделей, которые распределены по 10-и ЭПК, согласно определённым границам разделения альтернативных групп (мг/кг): 0,1-150 (5000)-11000; 150-5000-11000; 0,1-150/5001-11000; 0,1-150 (500)5000; 150 - 1000 (2000, 3000, 4000)-5000. Достоверность распознавания структур обучения составила 74-97 %. Решающие наборы признаков моделей для ЭПК 1, 3 и 5 содержат логические сочетания фрагментов, участвующие в распознавании соответственно высоко-, мало- и умереннотоксичных соединений, табл.3.

Таблица Некоторые элементы РНП основных моделей № Субструктурные дескрипторы, входящие в РНП Информативность Распознают чрезвычайно- и высокотоксичные соединения на ЭПК 1 (-O-)-(>C=O) #* (>C=O-(>C=C<) # (>C=O)-(2-Ph) 0.2 (>C=O) - (-O-) - (>C=C<) 0.3 (2,4,6-зам. цикл пиримидина) # (-O-) # (-NH2) 0.4 0.(-NO2) # (2,4,6-зам. цикл пиримидина) # (-O-) 5 0.(-CF3) # (>C=O) # (>C=C<) Распознают умереннотоксичные соединения на ЭПК 6 (-NH-)-(-N=C<)-(-NH-) # (>C=C<)(>N-) # -0.(3,5-зам. цикл тиадиазола) 7 -0.(-CH3)-(-NH-) # (-NH-)-(>C=O) # (-CH2het-)-(-S-) 8 -0.(-CH3)-(-O-) ! (-NH-)-(>C=C<) ! (>N-)-(3,5-зам. цикл тиадиазола) 9 (-NH-) ! (2,4,6-зам. цикл триазина) ! (>CH-) -0.10 (-NH-) - (>C=O) - (>N-) -0.Распознают малотоксичные соединения на ЭПК 11 -0.(-NH-) - (>SO2) &** (-CH3) - (-O-) & (-NH-) - (>C=O) 12 -0. (>SO2) & (-N=C<) & (>C=O) 13 (-O-) # (2,5-Ph) # (3-Ph) -0.20 (-NH-) # (>C<) # (4-Ph) -0.*- знак логической математической операции «строгая дизъюнкция» («или» но не «и»); **- знак логической математической операции «конъюнкция» («и»).

С использованием сформированных моделей проведён прогноз интервалов токсичности 37 экзаменационных соединений (среди них производные мочевины и сульфонилмочевины, синтезированные в НИТИГ АН РБ, испытанные на токсичность в БГМУ). По результатам отобраны 29 рабочих моделей, для которых достоверность прогноза составила 70-79 %. Модели использованы для формирования логической схемы прогнозного комплекса 2, рис.2. По комплексу 2 прогнозируются следующие интервалы токсичности (мг/кг): 0.1-150, 150-1000, 500-1000, 1001-2000, 2001-3000, 3001-5000, более 5000. Апробация комплекса на экзаменационных соединениях показала удовлетворительный уровень правильного распознавания - 76 %.

Ввод структурных формул ХС < 1шаг А ЭПК1\[0,1-150/>150]* 7\ [0,1-500/>500] 5\[0,1-150/150-5000] А А ВВВ5 500-1000 150-6\[150-1000/1000-5000] А3 А1,В 2000-1000-9\ [150-3000/>3000] 8\ [150-2000/>2000] В А А В < А 3000->2\ [150-5000/>5000] 4\ [0,1-150/>5000] 3\ [0,1-5000/>5000] А В В Рис. 2 Комплекс2 прогноза интервалов токсичности (арил)гетерилпроизводных (сульфамоил)карбаминовых кислот Комплексы применены для прогноза токсичности более 150 структур потенциально активных соединений. Выявлены структуры умеренно- (в интервале 1000-5000 мг/кг) и малотоксичных соединений: 46 - по комплексу 1 и 30 - по комплексу 2 малодозных пестицидов; 40 антигельминтиков - по комплексу 2. Модели, не отобранные при экзамене, занесены в компьютерный банк и могут быть применены для формирования других прогностических комплексов.

5. Структурно-токсикологический анализ биологически активных молекул Дизайн потенциальных гербицидов производных АГОК. Значительно повышают токсичность гербицидно-активных соединений (менее 500 г/га) сочетания: этиленовой группы с окси- и >CH- фрагментами; >C< с оксигруппой; присутствие метиленовой группы. Для умереннотоксичных гербицидов характерны сочетания метиленовой группы при гетероатоме или фрагмента >CH- с окси- или оксо- группами; присутствие -CF3, 2,5-Ph, 4-Ph с окси- или оксо- заместителями. Значительно снижают токсичность изоцианидная, метокси- группы; Br, F; 2-Ph с метиленокси-заместителем, цикл 2,6-зам.

хиноксалина с окси-заместителем. На примере базовой структуры (БС) А (1-[2(2,4,5-трихлофенокси)пропионил]-1Н-1,2,4-триазол, доза внесения 1,25 кг/га) проведён молекулярный дизайн с целью снижения токсичности и повышения гербицидной активности (ГА), рис.3. По результатам экзаменационного прогноза активности1 она имеет высокий ранг близости к структурному эталону.

Токсичность БС А по комплексу 1 определена в интервале 800-1000 мг/кг.

Очерёдность замены фрагментов структуры рассчитана на основе max/max и min/min критериев теории игр: учёт максимальной информативности из всех максимальных, достигаемых при усложнении фрагментов, и минимальной из минимальных, рис.3.

Cl CH3 N Cl O C C N N H O Cl Cl(6) Cl(7) Cl(8) Т[150-5000-ГА[<500<] тип фрагмента Рис.3 Очерёдность замены фрагментов базовой структуры А Для проведения оптимального конструирования с учётом токсичности использована модель с интервалами прогноза 150-5000 и 5000-28000 мг/кг. По влиянию на токсичность первыми к замене определены «токсофорные» фрагменты фенильной части структуры: хлор-заместители, оксигруппа и этиленовые группы при атомах хлора. На последних местах замены стоят «антитоксофорные» фрагменты триазольного цикла: -N=C< и >N-. В рамках ГА первыми к замене стоят циклические фрагменты, а центром активности определена метильная группа мостика. В результате модификации БС А сконструированы 24 структуры (пример оптимальных структур, рис.4).

Предложен метод оценки токсичности по алгоритму «геометрия» на основе модель прогноза гербицидов сформирована аспирантом Лукмановой А.Л. (УГНТУ) -N=C< (5) -N=C< (4) >C=O (11) -CH(15) >C=C< (9) >C=C< (10) -O(13) >CH(14) >C=C< (12) >N(3) Триазил (2) очерёдность замены 2,4,5-Ph (1) рангового распределения прогнозных и обучающих структур относительно идеальной токсичной структуры (ИТС).

r* = -0,r = 0,r* = -0,r* = -0,F r = 0,r = 0,275 CHCHN N FO C C N Br O C C N N N H H N O O Структура AСтруктура Aзамена r* = 0,1* Cl r = -0,r* = 0,CH3* N r = 0,Cl O C C N N 2* H 1* O r* = -0,Cl 1* r = -0,Базовая структура А r* = - 0,r* = - 0,r = 0,159 замена r = 0,F3C CH3 N F N CHF N O C C N N O C C NH SOH N N O H N O Структура AСтруктура AРис.4. Модификация базовой структуры А, где r и r*, 1-3 и 1*-3* – оценки информативности и места замены соответственно по ГА и Т.

Т [150-500-28000 мг/кг] 1,ГА [<500 г/га] ЛД50 мг/кг(опытная) 1,15 1,1,(A) 1,БС 1,> 500 г/га 1,< 500 г/га (A4) 1,(A2) 3(A1) 2 14(A3) 0,структуры мг/кг мг/кг >3000 >0,Рис5. Ранговое распределение структур по активности и токсичности.

Структуры с известной и неизвестной токсичностью «кластеризуются» относительно ИТС, что позволяет оценить соответствующие интервалы расстояниедо ИС опытные значения ЛД50,мг/кг * *, *,, *, *, * токсичности, рис.5. Оптимальные структуры (А1-А4) находятся в области графика, где ГА менее 500 г/га, ЛД50 более 3000 мг/кг.

Структурный анализ и модификация (арил)гетерилпроизводных сульфонилмочевины с учётом токсичности. Для малодозных (до 100 г/га) гербицидов высокотоксичными являются двойные сочетания метильной группы с >SO2, -NH-, -CH2- фрагментами, а также циклические фрагменты: 2,5-Ph с -O-, Ph и 1,3,5-зам. цикл триазола. Умереннотоксичны комбинации функциональных групп: >C=C< и -Br, -N=C< и - CF3, >N- и -O-, -CH2het- и -CH3 (или -CH2-), >CH- и >C=O, а также сочетания циклов 2,4,6-зам. триазина с третичным атомом азота, 2,3-Ph с метильной группой. И наконец, наиболее оптимальны характерные малотоксичным гербицидам сочетания: изоцианидной группы с атомом кислорода или втор. аминной группой; атома фтора с этиленовой или >CH- группами; карбонильной группы с этиленовой или гидроксильной группами; фрагмент CH2het-O-. Так же циклы с заместителями: 2,4,6-зам.

пиримидин с -NH- или -O-; 2,4,6-зам. симм. триазин с -CH3, -O- или -NH-; 2-Ph с >C=O; 1,4,5-зам. 1,2-имидазол с >SO2.

Малые нормы расхода и малая токсичность (4 класс опасности) свидетельствуют о перспективности использования препаратов на основе производных сульфонилмочевины (СМ). В то же время существует наличие хронического токсического действия (1 класс опасности) при длительном воздействии малых доз этих соединений1. Большей опасностью (по убыванию) обладают соединения B, C, D, наименьшей – E, рис. 5. Соединение D в 5,5 раз опаснее соединения E. Расчётным путём выявлено соответствие между хронической токсичностью (ХТ) и влиянием на острую токсичность фрагментов:

хлорзаместителя в о-положении при фениле (структура D), 4-диметил-амино- и 6-изопропилидениминокси- групп триазинового цикла (структура B). Данные фрагменты обладают тремя расчётными свойствами: наиболее токсичны в структуре, стоят на первых трёх местах замены и принадлежат к группе «токсофоров». Несмотря на общий малотоксичный уровень соединения, данные токсикологических исследований Института экогигиены и токсикологии им. Л.И.

Медведя (Л.А. Любинская, Л.И. Повякель).

Pages:     | 1 || 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»