WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 |

На правах рукописи

ЛЕПКОВА НАТАЛЬЯ ВАСИЛЬЕВНА МЕТАХРОННЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ДИАГНОСТИКА,ЛЕЧЕНИЕ,ПРОГНОЗ) 14.00.14-онкология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2007 г.

2

Работа выполнена в ГУ Российском Онкологическом Научном Центре им. Н.Н. Блохина РАМН (директор академик РАН и РАМН, проф. М.И.Давыдов) Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор К.П.Лактионов доктор медицинских наук, профессор В.Н.Богатырев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.В. Высоцкая доктор медицинских наук Р.А. Керимов Ведущее научное учреждение:

Российская Медицинская Академия последипломного образования Росздрава

Защита диссертации состоится «»2007 года На заседании диссертационного совета (Д 001.17.01) ГУ Российского Онкологического Научного Центра им.Н.Н.Блохина РАМН По адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д.24

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российского онкологического научного центра им.Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат разослан «»2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Ю.В.Шишкин 3 АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Рак молочной железы в настоящее время является распространенным злокачественным новообразованием у женщин, занимающим первое место в структуре онкологической заболеваемости и являющимся одной из наиболее частых причин смерти женщин по сравнению с другими формами злокачественных новообразований (Давыдов М.И., Аксель С.М., 2006).

Статистические данные последних лет свидетельствуют об интенсивном росте заболеваемости и смертности от рака молочной железы (Давыдов М.И., Аксель С.М., 2006). Многолетнее наблюдение за больными со злокачественными опухолями молочных желез выявило у значительной части из них первично-множественные неоплазии (Галстян А.М.,2004).

Первично-множественный рак молочной железы может быть представлен мультицентрической формой роста, а также двухсторонним поражением молочных желез. Последнее подразделяется на две различные по генезу формы рака: первичный (синхронный и метахронный) и метастатический рак контрлатеральной молочной железы (Керимов Р.А.,2004) При этом, одной из наименее изученных представляется проблема диагностики и лечения метахронного рака молочной железы.

Метахронный рак молочных желез составляет 69,6% всех первичномножественных опухолей, занимая среди них первое место по частоте возникновения. Частота его возникновения по отношению к общему числу заболеваний раком молочной железы по данным разных авторов колеблется от 2 до 15%. При этом до настоящего времени не выявлено достоверных клинико-морфологических и биологических факторов, которые позволили бы прогнозировать возможность возникновения метахронного рака молочной железы.

Вероятность возникновения метахронного рака молочной железы выше у женщин с «отягощенным» семейным анамнезом, т.е. у 26,3% больных родственники страдали раком молочной железы. Известно, что при мутации гена BRCA-1 в 60-80% случаев обнаруживался рак молочной железы. Риск развития рака в контрлатеральной молочной железе составляет 64% (Любченко Л.Н., 2002).

Интервал между выявлением первичной опухоли и метахронной в среднем составляет 5 лет (Важенин А.В., 2000, Керимов Р.А.,2005). Данный срок позволяет выявлять метахронный рак на более ранней стадии. Это объясняется тем, что больные, уже получавшие специальное лечение по поводу рака молочной железы, находятся под тщательным диспансерным наблюдением (Керимов Р.А., 2001), а по данным Чиссова В.И., 2000г., второй рак выявляется на более поздней стадии т.к. за 5 лет больные перестают внимательно относиться к своему здоровью. В данной ситуации сразу встает вопрос о частоте и длительности диспансерного наблюдения за больными раком молочной железы, имеющими определенные факторы риска развития метахронного рака.

Вероятность развития рака в другой молочной железе у пременопаузальных женщин с «отягощенным» семейным анамнезом, составляет 35-38% (Бит-Сава Е.М., 2004). Также существенную роль в развитии метахронного рака молочной железы играют стадия опухолевого процесса, наличие метастазов в лимфатических узлах и возраст менархе до 13 лет. До настоящего времени не было достоверных биологических методов обследования, для прогнозирования возможного возникновения метахронного рака при выявлении первичной опухоли. Не освещен вопрос влияния Her-2/neu на риск возникновения, течение и прогноз метахронного рака. Хотя было проведено большое число исследований, оценивающих влияние нарушений Her-2/neu на исход рака молочной железы.

Гиперэкспрессия протоонкогена Her-2/neu на клеточной поверхности приводит в конечном итоге к пролиферации клеток опухоли. Выявляется гиперэкспрессия данного белка в 30% случаев у больных раком молочной железы и ассоциируется с агрессивным течением заболевания (Owens M.A. et al.,2004).

Встает вопрос: достаточна ли стандартная диагностика, применяемая при метахронном раке молочной железы. Лечение метахронного рака является сложной проблемой и вызывает много дискуссий. Одни считают, что лечение надо проводить, как и при солидной опухоли в зависимости от стадии процесса (Бехтерева Е.И.,2000). Другие, что лечение должно отличаться большим радикализмом.

Выживаемость также является спорным вопросом. Данные Robinson Е.

et.al, 1993 и Керимова Р.А.,2005, показали, что локализованная опухоль в контрлатеральной молочной железе не оказывает неблагоприятного влияния на прогноз. Напротив, исследования Bellantone R., 2001, говорят что, выживаемость этих больных намного ниже. Больные метахронным раком молочной железы подвержены гораздо большему риску последующего развития местных рецидивов и отдаленных метастазов.

В последнее время в клинической онкологии широко используется прогностическое значение параметров лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии. Безусловными преимуществами этого метода являются прекрасная воспроизводимость и объективная оценка сразу нескольких индивидуальных морфологических характеристик опухоли, отражающих степень ее злокачественности: плоидность (индекса ДНК (ИДНК)), процентное содержание анеуплоидных клеток в опухоли, число клеток в G0/1-, S- и G2+М-фазах клеточного цикла и индекс пролиферации клеток опухоли. До настоящего времени активно исследуется прогностическая значимость параметров лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии при злокачественных опухолях женской репродуктивной системы.

Все вышеизложенное позволяет считать, что комплексное исследование молекулярно-биологических маркеров и сопоставление их с клинико-морфологическими данными поможет определить их прогностическую значимость для своевременного выявления метахронного рака молочной железы.

Цель исследования Оценить влияние некоторых клинико-морфологических (возраст, менструальный статус, степень распространенности процесса по системе TNM, наличие и степень поражения регионарных лимфатических узлов, морфологическая форма опухоли) и биологических факторов (количественное содержание РЭ и РП, плоидность и пролиферативная активность клеток опухоли, уровень экспрессии Her-2/neu) прогноза, а также методов лечения больных первичным раком молочной железы на степень риска развития метахронного рака с целью повышения эффективности мониторинга, диагностики и лечения этой категории больных.

Задачи исследования 1. Определить наиболее значимые клинико-морфологические факторы первичного рака молочной железы (возраст, менструальный статус, степень распространенности процесса по системе TNM, наличие и степень поражения регионарных лимфатических узлов, морфологическую форму опухоли), влияющие на вероятность развития метахронного рака.

2. Оценить значение морфологических факторов (количественное содержание РЭ и РП, плоидность и пролиферативную активность клеток опухоли, уровень экспрессии Her-2/neu) первичной опухоли для прогноза развития метахронного рака молочной железы и сопоставить их с клиническими данными.

3. Проанализировать отдаленные результаты лечения метахронного рака молочной железы.

4. Разработать критерии оценки степени риска развития метахронного рака молочной железы, а также уточнить клинико-диагностические методы, их последовательность и частоту в процессе мониторинга этой группы больных.

Научно-практическая значимость Впервые, при одном исследовании определены наиболее значимые клинико-морфологические и биологические факторы, что позволит с большей достоверностью прогнозировать вероятность возникновения метахронного рака молочной железы. Изучено влияние различных методов лечения (хирургического, комбинированного и комплексного), с учетом агрессивности первичного рака молочной железы на возможность возникновения метахронного рака. С целью повышения эффективности диагностики и лечения изучены отдаленные результаты лечения больных метахронным раком молочной железы.

Объем и структура диссертации.

Материалы диссертации изложены на 144 страницах машинописного текста и состоят из списка сокращений, оглавления, введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследования, трех глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы, состоящего из 21 источника отечественной и 117 источников зарубежной литературы. Текст иллюстрирован 4 графиками, 37 таблицами и 36 диаграммами.

Апробация работы Апробация состоялась 3 октября 2006 года на совместной научной конференции с участием хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения опухолей молочных желез, отделения диагностики опухолей, отделения сосудистой хирургии, лаборатории клинической цитологии НИИ КО ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН.

Публикации По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования В настоящее исследование были включены 210 больных метахронным раком молочной железы, которые получали лечение по поводу данного заболевания в ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 1984 по 2005 год. Самой младшей пациентке при выявлении первой опухоли было 26 лет, самой старшей 72 года. 79 больных (37.6%) было в возрасте от 40 до 49 лет. больных (27.6%) в возрасте от 50 до 59 лет. Так же большую группу человек (21.4%) составили пациентки в возрасте от 30 до 39 лет. Это согласуется с данными литературы, о том, что первая опухоль при метахронном раке выявляется в среднем в более молодом возрасте, чем при одностороннем раке молочной железы.

Диаграмма №Группы больных метахронным раком молочной железы в зависимости от возраста 40-49 лет; 37,50-59 лет; 27,30-39 лет; 21,60-69 лет; 8,После 70 лет; 1,До 30 лет; 2,До 30 лет 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет После 70 лет Интервал между возникновением метахронных опухолей составил от до 19 лет. У 61 (29.1%) из 210 больных метахронный рак выявлен не позже, чем через 3 года после окончания лечения первой опухоли. В интервале от до 5 лет вторая опухоль обнаружена у 69 больных, что составило 32.8%. У пациенток (38.1%) срок выявления метахронного рака после лечения первой опухоли превысил 5 лет.

У 135 женщин - 63.8% случаев первый рак молочной железы развился на фоне сохраненной менструальной функции.

При выявлении первого рака молочной железы I стадия заболевания диагностирована в 23% случаев, IIа стадия в 31%, IIв в 15%. Оставшийся 31% приходится на III и IV стадии.

Таблица № 1.

Распределение больных метахронным раком молочной железы в зависимости от стадии Стадия Первичный рак Метахронный рак Количество Количество % % больных больных I 48 22,9 67 31,IIa 66 31,4 59 28,IIb 32 15,3 35 16,IIIa 21 10,0 16 7,IIIb 37 17,6 24 11,IV 6 2,8 9 4,Всего: 210 100 210 При обнаружении метахронного рака отмечается увеличение количества больных с I стадией заболевания с 23 до 31%, что связано с тщательным диспансерным наблюдением за больными, уже получавшими специфическое противоопухолевое лечение. У 56 больных с различной степенью распространенности процесса стадия заболевания при выявлении первого и метахронного рака была одинаковой.

У пациентов изученной группы встречались практически все морфологические формы рака молочной железы. Достоверных различий выявить не удалось (р>0,05).

Лечение больных метахронным раком молочной железы проводилось в соответствии со стандартами, принятыми на момент постановки диагноза.

Для определения влияния морфологических и биологических факторов первичной опухоли молочной железы, на прогноз возникновения метахронного рака у 37 женщин методом лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии были исследованы клетки первой и метахронной опухоли.

Определялись такие параметры, как плоидность опухоли (индекс ДНК), содержание клеток в G0/1, S- и G2+М фазах клеточного цикла, а также индекс пролиферации.

У 48 больных первично-множественным метахронным раком молочной железы была определена экспрессия Her-2/neu.

Критерии оценок.

Экспрессию Her-2/neu оценивали, используя систему оценок, предложенную Food and Drug Administration (FDA, США). За положительную реакцию принимали окрашивание средней (2+) и сильной (3+) интенсивности целой клеточной мембраны в более чем в 10% опухолевых клеток. Окрашивание низкой интенсивности (1+) на части клеточной мембраны, а также цитоплазматическое окрашивание не считали положительной реакцией.

Лазерная ДНК-проточная цитофлуорометрия.

Для проведения исследований содержания ДНК в клетках с помощью проточной цитофлуорометрии из материала парафиновых блоков на микротоме нарезались толстые 50 микронные срезы по специальной технологии для получения клеточной суспензии по методике Camplejonh R.S.

Pages:     || 2 | 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»