WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 |

Схема O Ph O Ph HBr Me2S N Br N N2 CH2ClMe2CO O O O O 13 (87%) 12 (60%) O O Ph Ph K2CON Br SMeN S NaOH O O O O 15 (83%) 14 (98%) Далее через стадию сульфониевой соли 14 (98%), генерирован сульфониевый илид (83%). Образование илида подтверждено характерным длинноволновым смещением полосы поглощения карбонильной группы в ИК-спектре до 1588 см-1, что обусловлено делокализацией отрицательного заряда илидного атома углерода на этой группе.

Введение полученного илида 15 в реакцию внутримолекулярной циклизации не приводит к образованию циклического продукта 16, в ходе реакции образуется сложная смесь продуктов, которые не удалось разделить и идентифицировать (Схема 6).

Аналогичные результаты давало каталитическое разложение диазокетона 12 на различных катализаторах.

Схема O O Ph BzOH Ph N N SMePhMe O O 15 S O 4. ПОЛУЧЕНИЕ АНАЛОГОВ КАМПТОТЕЦИНА Далее было решено перейти к синтезу соединений, содержащих в своем составе пиридин- и хинолиндикарбимидные остатки. В этой связи нами разработаны методы синтеза пяти новых дигидро-5Н-пиридо-[2,3-a]-пирролизино-5,8-дионов 38-42 циклизацией илидов 33-37. Сульфониевые илиды 33-37 получены исходя из ангидрида пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты и пяти -аминокислот (аланин, валин, лейцин, фенилаланин, изолейцин). Так же осуществлен синтез 6-(Метилсульфонил)-5,13-дигидробензо[5,6]индолизино[1,2-b]хинолин5,13-диона 50 исходя из ангидрида хинолин-2,3-дикарбоновой кислоты и антраниловой кислоты.

4.1. СИНТЕЗ ПИРРОЛИЗИДИНДИОНОВ НА ОСНОВЕ ПИРИДИН-2,3ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И -АМИНОКИСЛОТ 8-Оксихинолин окисляем концентрированной азотной кислотой и получаем пиридин2,3-дикарбоновую кислоту. Последующее кипячение этой кислоты с хлористым тионилом в бензоле приводит к ангидриду пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты, который представляет собой песочного цвета кристаллы с характерным запахом.

Схема O O R SOCl2 1,4-диоксан OH HNOO H2N COOH OH C6H6 N N N O O OH R O R 1. SOClO 2. CH2NN NN COOH N O N O O 23-27 (62-90%) 18-22 (85-94%) R= CH2C6H5 (18, 23); CH3 (19, 24); CH(CH3)2 (20, 25); CH2CH(CH3)2 (21, 26); CH(CH3)C2H5 (22, 27);

Полученный ангидрид используем в качестве защиты аминогруппы в аминокислотах.

Защищенные аминокислоты 18-22 переводим в хлорангидриды. Далее полученные хлорангидриды кислот успешно трансформируем в соответствующие диазокетоны 23-(схема 7).

Структура соединений 23-27 подтверждена спектральными характеристиками. В ИКспектрах присутствуют широкие интенсивные полосы поглощения диазогруппы при 21002120 см-1, в спектре ЯМР 13С характерными являются сигналы атома углерода группы СHNв интервале с 53.35- 55.88 м.д. (Схема 7). Все диазокетоны представляют собой масла светло-желтого цвета.

Схема. O R O O R R HBr Me2S N Br N SMe2 Br N N2 CH2ClN O Me2CO N O N O O O O 28-32 (61-87%) 23-33-37 (78-98%) O O R K2CO3 BzOH R N N SMeNaOH PhMe N N O O O MeS 38-42 (63-85%) 43-47 (62-78%) R=CH2C6H5 (23, 28, 33, 38, 43); CH3 (24, 29, 34, 39, 44); CH(CH3)2 (25, 30, 35, 40, 45);

CH(CH3)C2H5 (26, 31, 36, 41, 46); CH2CH(CH3)2 (27, 32, 37, 42, 47) При обработке диазокетонов 23-27 водным раствором HBr получены бромкетоны 2832 (61-87%). Взаимодействие бромкетонов 28-32 с диметилсульфидом в растворе ацетона приводит к сульфониевым солям 33-37 (78-98%), которые представляют собой кристаллы белого цвета (Схема 8).

При депротонировании сульфониевых солей смесью насыщенного раствора поташа и 12.5 N раствора едкого натра образовались илиды 38-42 (63-85%). Наличие пиридинового кольца в N,N-диацильном фрагменте илидов дает принципиальную возможность образования двух продуктов циклизации 43-47а и 43-47б (схема 9).

Однако, принимая во внимание нуклеофильный характер илидов серы, можно предположить, что предпочтительным является взаимодействие карбаниона с более электронодефицитным карбимидным атомом углерода, находящимся в -положении к атому азота пиридинового кольца и, как следствие, образование трициклов 43-47б.

Введение илида в реакции циклизации, как и ожидалось, привело к образованию единственного циклического соединения, структура которого была доказана спектрально.

Схема O N R N O O R 43-47a MeS BzOH N SMePhMe N O O 33-O R N N O 43-47б MeS R= CH2C6H5 (43); CH3 (44); CH(CH3)2 (45); CH(CH3)(C2H5) (46);CH2CH(CH3)2 (Полученные пирролизидиндионы представляют собой ярко-жёлтые мелкодисперсные кристаллы.

4.2. СИНТЕЗ СТРУКТУРНОГО АНАЛОГА КАМПТОТЕЦИНА НА ОСНОВЕ ХИНОЛИН-2,3-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ Далее, последовал переход к синтезу циклического соединения, содержащего пирролхинолиновый фрагмент.

Была разработана схема синтеза аналога алкалоида камптотецина, представленная выше. Кислота 48 синтезирована озонолизом акридина. Кипячение в бензоле в присутствии трехкратного избытка хлористого тионила даёт ангидрид 49. Сплавление ангидрида 49 и аминокислоты приводит к осмолению реакционной массы. Поэтому с целью синтеза 50, конденсацию исходных соединений проводим в кипящем 1,4-диоксане при интенсивном перемешивании в присутствии молекулярных сит.

Затем кислота 50 вовлекалась в ряд трансформаций для получения диазокетона (78%). В ИК-спектре присутствует интенсивная полоса поглощения диазогруппы при см-1. При обработке диазокетона 51 водным раствором HBr получен бромкетон 52 с выходом 54%.

Схема 1. O2/O3, MeOH O CO2H 2. H2O2, NaOH SOClO C6HN N N CO2H O HCl NHO O COOH SOClN N N 1,4-диоксан N COCl O CO2H O 50 (76%) CH2NO N N NO O 51 (78%) Взаимодействие бромкетона 52 с диметилсульфидом в растворе ацетона приводит к сульфониевой соли 53 (62%). Следует отметить очень плохую растворимость всех полученных соединений в органических растворителях. При депротонировании сульфониевой соли смесью насыщенного раствора поташа и 12.5 N раствора едкого натра образуется илид, который самопроизвольно циклизуется, давая продукт 55 (57%).

Схема O O Me2S HBr N N CH2ClMe2CO N N Br O NO O O 52 (54%) O O N N N N SMe Br S O O O K2CO3 55 (57%) 53 (62%) NaOH O N N SMeO O Аналогичная картина наблюдается и в случае использования карбенового метода.

Каталитическим разложением диазокетона 51 на различных катализаторах в присутствии диметилсульфида получен in situ соответствующий сульфониевый илид, который с невысоким выходом претерпевет самопроизвольную внутримолекулярную циклизацию с образованием 6-метилсульфанил-5,13-дигидробензо[1,2-b]-хинолин-5,13-диона 55.

Были использованы катализаторы Cu(AcAc), Rh2(OAc)4, Сu(OTf) и Сu(OTf)2, которые дают выхода циклического продукта соответственно 30%, 18%, 24% и 20%.

Схема O O a, b, c, d N N N N NO SMe O O Таблица а b c d Условия Cu(AcAc), Me2S, Rh2(OAc)4, Cu(OTf)2, Me2S, Cu(AcAc), Me2S, C6H6 Me2S, C6H6 CH2Cl2 CH2ClВыход 55, % 30 18 24 Соединение 55 идентифицировано на основании анализа спектральных данных. В спектре ЯМР С характерными являются сигналы карбонильных атомов углерода при с 163.77 и 196.96 м.д., а так же сигнал тиометильной группы при 18.05 м.д.

5. МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ИЛИДОВ И ПРОДУКТОВ ИХ ТЕРМОЛИЗА Данное масс-спектрометрическое исследование было проведено с целью выяснения возможных путей термического разложения синтезированных илидов.

Ранее при изучении кетостабилизированных илидов серы методом масс-спектрометрии отрицательных ионов (ОИ) резонансного захвата электронов (РЗЭ) нами было установлено, что спектр имеет сложный характер и состоит из наложения спектров как минимум двух (иногда трех и более) соединений: илидов и сульфидов различного строения. Соединения сульфидного типа образуются из кетостабилизированных илидов серы при напуске в результате термического превращения. Так например в масс-спектре 1 диметилсульфуранилиден-3-метил-3-фталимидо-2-бутанона 57 было обнаружено образование пика иона (М-14). в области тепловых энергий электронов (0.3 эВ), соответствующего, как было показано в работе на дейтерозамещенных илидах серы, структуре сульфида линейного типа. Последний образуется присоединением атома водорода к илидному фрагменту СН от другой молекулы и выбросом метильного радикала атомом серы (схема 13).

Схема O O O O O 70-900C 70-900C N S N S N - CH3OH O O (B) (A) O S Соединения циклического типа образуются из илидов за счет внутримолекулярного взаимодействия и связаны с выбросом молекулы метанола и образованием устойчивой молекулы, содержащей пиролизидин- и индолизидиндионовый фрагмент.

В данной работе изучено влияние электронных свойств заместителей кетостабилизированных илидов серы 56-61 и 38-40 (рис. 2 и 3) на процесс их термического превращения в сульфиды линейного или циклического строения при переводе их в газовую фазу, а также на процесс формирования масс-спектров ОИ РЗЭ.

Рис. O RO RS N Rn RO n = 0, R1 = H, R2 = H, R3, R4 = Me n = 0, R1 = R3 = R4 = Me, R2 = H n = 0, R1 = i-Pr, R2 = H, R3, R4 = Me n = 0, R1 = i-Bu, R2 = H, R3, R4 = Me n = 0, R1 = CH2Ph, R2 = H, R3, R4 = Me n = 1, R1 = R2 = H, R3 = n-Pr, R4 = Me Наличие алкильного заместителя в -положении относительно фталимидного фрагмента резко повышает вероятность образования ионов из сульфидов циклического строения (А) и в спектрах соединений 58, 59 их интенсивность максимальная (m/z 273 и соответственно). Ионы данного типа связаны с выбросом молекулы метанола из илида.

Кроме того, в спектрах данных соединений также регистрируются пики молекулярных ионов сульфидов линейного строения (В) с m/z 291 и 305, которые образуются из илидов серы за счет миграции атома водорода от другой молекулы. Интенсивность ионов данного типа в спектре составляет ~50% от максимального пика, а в спектрах соединений 56, 57 они максимальны. Таким образом, увеличение электронодонорных свойств заместителя в положении к фталимидной группе повышает вероятность процесса циклизации.

По соотношению интенсивностей пиков молекулярных ОИ соединений B и A в спектрах соединений 56-59, равному 100/1.5, 100/16, 47/100, 50/100 соответственно, видно качественное изменение вероятности образования продуктов реакций в зависимости от природы заместителей.

Однако эта тенденция не распространяется на илиды 40 и 39, содержащие Py(CO)2Nгруппу вместо группы PhthN-, так как для них данное соотношение не изменяется с увеличением электронодонорных свойств заместителя R и составляет 100/12.3 и 100/соответственно, для 38 образование циклического продукта вообще не наблюдается.

Рис. O R N S N O O R = CH2Ph (38) R = Me (39) R = i-Pr (40) Тем не менее, следует отметить, что для илидов 57 и 39 эффективность образования сульфидов обоих типов одинакова, а для илидов 58 и 40 интенсивности тиометилпирролизидиндиона и кетосульфида относятся как 100/47 и 12.3/100 (или подругому 2/1 и 2/16). То есть, эффективность внутримолекулярной циклизации для илидов, несущих сильный электронодонорный заместитель R= i-Pr, больше в 16 раз в случае фталимидсодержащего аналога. Скорее всего, указанный эффект электронодонорной группы не проявляется вследствие влияния пиридинового N-атома Py(CO)2N-группы на процесс внутримолекулярной циклизации.

Ранее было показано, что замена фталимидного фрагмента в структуре илида на сукцинимидный приводит к отсутствию в спектре ОИ РЗЭ пика МОИ. При введении Py(CO)2N-группы пик указанного иона имеет интенсивность 0.15% в случае 40 и отсутствует вообще в случае 39. Интенсивность пиков МОИ фталимидсодержащих аналогов 58 и составляют 59% и 13% соответственно. Таким образом, наличие дополнительного N-атома в структуре фталимидной группы также влияет на образование МОИ. В пользу этого утверждения свидетельствует малое время жизни МОИ илида 40 относительно автоотщепления электрона по сравнению с илидом 58.

Сравнение а(М) показывает, что в соответствующих илидах и сульфидах линейного строения времена жизни молекулярных ОИ относительно выброса электрона практически совпадают. Этот факт подтверждает предположение о том, что сульфиды данного типа образуются из илидов в результате термического превращения при напуске. Время жизни а(М) продуктов циклизации практически в два раза выше, чем в продуктах линейного типа, то есть процесс циклизации происходит как путем термического превращения, так и выбросом молекулы спирта R3OH (R3=CH3, C3H7) при резонансном захвате электронов.

Второй путь подтверждается в случае фталимидсодержащего илида из -Ph--Ala и илида 40, содержащего пиридин-2,3-дикарбоимидную группу, присутствием в масс-спектрах ОИ РЗЭ пиков метастабильных ионов с m/z 291.9 и 245.5 соответственно.

Анализ масс-спектра соединения 61 показал, что вероятность образования ионов (МC3H7+Н) и (М-C3H7ОН) значительно выше, чем (М-CH3+Н) и (М-CH3ОН), т.е. выброс объемного заместителя (C3H7) кетостабилизированным илидом серы как при термическом превращении в процессе напуска, так и при резонансном захвате электронов более выгоден.

Однако, для (М-CH3ОН) превышает таковое для (М-C3H7ОН) примерно в 2 раза, что а связано с зависимостью этой характеристики молекулярных ОИ от числа степеней свободы молекулы.

Присутствие в области нулевых энергий электронов в спектрах илидов с Py(CO)2Nгруппой 40 и 39 пиков ионов с m/z 228 и 200 соответственно позволяет предположить перегруппировочный характер их образования из МОИ, либо путем Н-переноса к фрагменту пирролизидиндиона при отрыве радикала •SMe, либо путем отрыва в ходе циклизации не молекулы MeOH, а OS(Me)2.

Таким образом, наличие электронодонорных заместителей как в -положении к фталимидной группе, так и при атоме серы в молекулах фталимидсодержащих кетостабилизированных илидов серы приводит к преобладанию процесса внутримолекулярной циклизации. Данный эффект не проявляет себя при замене фталимидной группы на пиридин-2,3-дикарбоимидную, более того, наблюдается уменьшение интенсивности пиков МОИ.

ВЫВОДЫ 1. Установлено, что введение заместителя в -положение к карбанионному центру фталилзамещенного сульфониевого илида, полученного из N-фталил--фенил-аланина, вызывает спонтанную внутримолекулярную циклизацию при комнатной температуре с образованием индолизидиндионовой структуры. Гомолог (образующегося в ходе перегруппировки Вольфа) вышеупомянутого илида несущий заместитель в -положении к карбанионному центру, не дает продукта циклического строения в условиях термолиза.

2. Показано, что из илидов серы, полученных из -аминокислот (аланина, валина, лейцина, фенилаланина, изолейцина) и содержащих пиридиндикарбимидный остаток, в условиях термолиза образуются циклические продукты с пирролизидиндионовой структурой.

3. Предложен новый путь синтеза структурного аналога алкалоида камптотецина, основанный на реакции внутримолекулярной циклизации кетостабилизированного илида серы, полученного из ангидрида хинолин-2,3-дикарбоновой кислоты и антраниловой кислоты.

Pages:     | 1 || 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»