WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 |

На правах рукописи

ЕГОРОВ ВАЛЕНТИН АНАТОЛЬЕВИЧ СИНТЕЗ АНАЛОГОВ АЛКАЛОИДА КАМПТОТЕЦИНА 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа – 2007 2

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук

Научный консультант: доктор химических наук, профессор Галин Ф.З.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Докичев В.А.

доктор химических наук, старший научный сотрудник Пилюгин В.С.

Ведущая организация: Институт нефтехимии и катализа РАН, г. Уфа

Защита диссертации состоится "11" мая 2007 г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, chemorg@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН.

Автореферат диссертации разослан “10” апреля 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор Валеев Ф.А.

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Пирроло[3,4-b]хинолиновые алкалоиды проявляют высокую биологическую активность и занимают значительное место среди лекарственных препаратов онкологического и кардиологического направления. Одним из важнейших соединений пирроло[3,4-b]хинолинового ряда является алкалоид камптотецин. Камптотецин обладает мощным потенциалом как антиопухолевый, антилейкемический и антивирусный агент.

Ранее описанные методы получения камптотецина и его аналогов включают в себя сложные многостадийные схемы синтеза. В предыдущих работах выполненных в лаборатории тонкого органического синтеза ИОХ УНЦ РАН, была показана возможность проведения синтеза пирролизидин- и индолизидиндионовых структур с использованием сульфониевых илидов. В этой связи использование реакционноспособных илидов серы для получения аналогов камптотецина является актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме: «Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеноидов» Р. №0120.при финансовой поддержке программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами, создание функциональных материалов на их основе», программы фундаментальных исследований Президиума РАН №9 (контракт № 1002-251/ОХНМ-08/131-118/180603-730), грантов Президента РФ для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФ НШ – 139.2003.3 и НШ – 4434.2006.3, грантов Роснауки - госконтракты № 41.002.1.1.1401, № 02.438.11.7003.

Цель работы. Разработка эффективного метода синтеза соединений с пирролохинолиновой структурой, в том числе аналогов алкалоида камптотецина, с использованием сульфониевых илидов.

Научная новизна и практическая значимость. Осуществлен синтез кетостабилизированных илидов серы из ангидрида пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты и аминокислот (аланина, валина, лейцина, фенилаланина, изолейцина). Показано, что данные илиды вступают региоселективно в реакцию внутримолекулярной циклизации путем взаимодействия карбаниона с более электронодефицитным карбимидным атомом углерода с образованием пирролизидиндионовых структур. Полученные пирролизидиндионы могут быть использованы в качестве удобных синтонов для получения полициклических структур, в том числе биологически активных.

Илид, синтезированный из N-фталил--фенил--аланина и несущий заместитель в положение к карбанионному центру, претерпевает самопроизвольную внутримолекулярную циклизацию с образованием индолизидиндионовой структуры при комнатной температуре.

Осуществлен синтез нового кетостабилизированного илида серы, производного антраниловой кислоты и ангидрида хинолин-2,3-дикарбоновой кислоты. На его основе предложен новый путь синтеза структурного аналога алкалоида камптотецина.

Апробация работы. Результаты исследований представлены на школе-семинаре «Масс-спектроскопия в химической физике, биофизике и экологии» (Звенигород, 2002);

Всероссийской INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем» (Уфа, 2002 г.); VI и VII Молодежных научных школах–конференциях “Актуальные проблемы органической химии” (Новосибирск, 2003, Екатеринбург, 2004 гг.); VII Международной конференции по химии карбенов и сопутствующих интермедиатов (Казань, 2003 г.); II Международной школе - конференции «Масс-спектрометрия в химической физике, биофизике и экологии» (Москва, 2004 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей и тезисы 6 докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Список литературы включает 100 наименований. Объем работы составляет 111 страниц, в том числе 3 рисунка, 3 таблицы.

Соискатель выражает глубокую признательность кандидату химических наук С.Н. Лакееву за помощь в постановке и формировании стратегии исследований, участие в обсуждении результатов, а также доктору химических наук В.К. Мавродиеву за постоянное внимание и неоценимые консультации по идентификации и расшифровки масс-спектров.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Как известно, индолизинохинолиновые структуры являются весьма перспективными в плане биологической активности и входят в состав ряда молекул природных соединений, например, алкалоида камптотецина и его ближайших аналогов (рис 1).

Камптотецин - природный пентациклический алкалоид с пирроло[3,4-b]хинолиновым ядром. Камптотецин привлекает к себе постоянное внимание с того времени, как он впервые был выделен из Camptotheca accuminata в 1966 году. Интерес к этому соединению связан с его уникальными противораковыми свойствами, а также с антиопухолевой и антилейкемической активностью. Последние исследования показали, что камптотецин проявляет выдающуюся антиретровирусную активность, что позволит уже в ближайшем будущем использовать его как эффективное лекарство в новом направлении химеотерапии СПИДа.

Рис O N N О OH O Поэтому представлялось интересным, осуществить синтез соединений со структурой пирролизидин- и индолизидиндионов, и конкретных аналогов этого алкалоида с использованием сульфониевых илидов.

Из литературы известно, что в реакциях с карбонильными соединениями сульфониевые илиды, как правило, образуют оксираны. Примеров взаимодействия илидов серы с карбонильной группой, протекающих с образованием двойной связи, как это обычно происходит, в случае илидов фосфора (реакция Виттига) значительно меньше. Одним из таких примеров является новая реакция внутримолекулярной циклизации кетостабилизированных илидов серы, полученных из N-фталилзащищенных - и аминокислот, обнаруженная сотрудниками Института органической химии УНЦ РАН.

Протекает она за счет внутримолекулярного взаимодействия карбанионного центра илида серы с карбонильной группой фталимидного фрагмента молекулы с образованием двойной связи. Эта реакция открыла удобный путь построения полициклических соединений с пирролизидин- и индолизидиндионовой структурами.

С целью расширения области применения реакции внутримолекулярной циклизации илидов серы и выхода на новые N-содержащие полициклические структуры с потенциальной биологической активностью в настоящей работе разработаны схемы синтеза новых сульфониевых илидов из N-защищенных аминокислот и изучена их циклизация.

За основу синтеза илидов серы из N-защищенных аминокислот была принята схема, разработанная ранее в лаборатории тонкого органического синтеза ИОХ УНЦ РАН, основанная на реакции внутримолекулярной циклизации фталимидсодержащих кетостабилизированных илидов серы (схема 1). Согласно этой схеме, диазокетон, полученный по реакции Арндта-Айстерта из защищенной аминокислоты, действием водного раствора HBr превращается в -бромметилкетон, который далее при взаимодействии с диметилсульфидом образует сульфониевую соль.

Схема O H2N CO2H PGN CO2H PGN NRRRO O O PGN SMe2 Br PGN SMePGN Br R1 RRPG - защитная группа Депротонирование последней дает сульфониевый илид. Нагревание илида в кипящем толуоле в присутствии эквимольного количества BzOH приводит к циклическому продукту.

Синтез илида можно провести более коротким путем - каталитическим разложением диазокетона в присутствии Me2S. В качестве катализаторов, как правило, используют соединения переходных металлов, преимущественно Rh или Cu. Этот способ позволяет исключить стадии получения бромкетона, сульфониевой соли и ее депротонирования.

1. СИНТЕЗ КЕТОСТАБИЛИЗИРОВАННОГО ИЛИДА СЕРЫ ИЗ N-ФТАЛИЛ-ФЕНИЛ--АЛАНИНА В предыдущих работах осуществленных в лаборатории тонкого органического синтеза ИОХ УНЦ РАН описаны синтез и свойства кетостабилизированных илидов серы, полученных на основе N-фталилзамещенных аминокислот. Было показано, что наличие объемного ароматического заместителя в -положении к карбанионному центру илида, полученного из N-фталилантраниловой кислоты, приводит к самопроизвольной циклизации илида с образованием замещенного индолизидиндиона с высоким выходом (68%).

Представлялось интересным установить влияние заместителя в -положении к карбанионному центру илида на его свойства и поведение в условиях внутримолекулярной циклизации и в других реакциях. С этой целью по разработанной ранее схеме был синтезирован илид 5 из N-фталил--фенил--аланина 1 (схема 2).

Защищенная аминокислота 1 по реакции Арндта-Айстерта превращается в диазокетон (86%), который при обработке водным раствором HBr, а затем Me2S дает соответственно бромкетон 3 (92%) и сульфониевую соль 4 (75%). Далее при депротонировании соли смесью раствора поташа и 12,5 N раствора едкого натра с выходом 92% образуется илид 5 в виде темно-оранжевого масла (схема 2).

Для кетостабилизированных илидов характерна делокализация отрицательного заряда атома углерода на карбонильной группе, поэтому в ИК-спектре илида 5 происходит длинноволновое смещение полосы поглощения группы С=О в область 1540 cм-1.

Схема O O 1. SOCl2 O О Ph O Ph O Ph O 2.CH2NN2 HBr O N OH N H2N OH CH2Cl145 0C 1 (87%) 2 (86%) O O O Ph O O Ph O K2COMe2S SMe2 Br Br N N NaOH CH2ClO O 4 (75%) 3 (92%) O Ph O SMeN O 5 (92%) В спектре ЯМР С илидный атом углерода резонирует в области с 52.54 м.д., а сигнал кетогруппы претерпевает сильнопольный сдвиг до с 185.69 м.д.

2. ИЗУЧЕНИЕ СВОЙСТВ ИЛИДА ПОЛУЧЕННОГО ИЗ N-ФТАЛИЛ--ФЕНИЛ-АЛАНИНА Уже при комнатной температуре илид 5 самопроизвольно циклизуется, образуя небольшое количество индолизидиндиона 6 (20%). В условиях реакции внутримолекулярной циклизации (кипячение в толуоле с эквимольным количеством BzOH в течение десяти минут) илид 5 превращается в соединение 6 с выходом 92% (схема 3). Соединение представляет собой кристаллы ярко-желтого цвета.

Схема O O Ph O O Ph N N S O MeS 7 (61%) O 6 (92%) Ac2O BzOH O Ph O PhMe PhMe S N CH2=CHCO2Me PhCOCl MeCN O PhMe O Ph O O Ph CHSMe CO2Me 6 (65%) N N OCOPh O O 9 (60%) 8 ( 15%) Взаимодействие 5 с эквимольным количеством уксусного ангидрида в толуоле при 1100С приводит к дважды стабилизированному илиду 7 с выходом 61% – продукту Сацилирования. Реакция 5 с хлористым бензоилом проходит хуже и дает сложную смесь продуктов, из которых удалось выделить продукт О-ацилирования – енолбензоат 8 с выходом 15% и индолизидиндион 6 (65%) в качестве основного продукта.

При взаимодействии илида 5 с метилакрилатом образуется 1,2-дизамещенный циклопропан 9, представляющий собой светло-желтое масло. Соединение 9 полученно в виде смеси цис- и транс-изомеров в соотношении 1:1. Наиболее информативными для определения изомерного состава являются два синглета протонов метильной группы в области Н 3.61 и 3.63 м.д. в спектре ЯМР 1H, имеющие одинаковую интенсивность. Более слабопольный сигнал принадлежит цис-изомеру, что обусловлено взаимодействием протонов СО2СН3 группы с кетогруппой. Сигналы циклопропановых углеродов в спектре ЯМР 13С резонируют в области с 23.94; 29.18; 17.30 м.д. (цис-изомер) и 24.12; 29.66; 17.м.д. (транс-изомер).

3. СИНТЕЗ КЕТОСТАБИЛИЗИРОВАННОГО -ИЛИДА СЕРЫ НА ОСНОВЕ ГОМОЛОГА N-ФТАЛИЛ- -ФЕНИЛ- -АЛАНИНА Легкость протекания процесса циклизации и высокий выход циклического продукта в случае илида, полученного из N-фталил--фенил--аланина привело к решению использовать именно эту кислоту для получения конденсированной гетероциклической системы с семичленным циклом. Для получения гомолога кислоты 1 использовали перегруппировка Вольфа (схема 4), но оптимальные условия были подобраны не сразу.

Использовали различные сочетания растворителей и катализаторов, результаты проведенных экспериментов представлены в таблице 1.

На основании полученных экспериментальных данных наиболее подходящей системой катализатор/растворитель для проведения перегруппировки Вольфа в данном случае оказалась система (C6H5COOAg/Et3N)/ t-BuOH. При использовании данной системы выход эфира оказался максимальным и составил 70%.

Таблица Катализатор Среда Выход эфира MeOH 12% AgNO3 EtOH 6% t-BuOH 25% MeOH 24% C6H5COOAg/Et3N EtOH 20% t-BuOH 70% Ag2O/Na2S2O3 Диоксан 18% MeOH 6% Ag2O EtOH 6% t-BuOH 10% После подбора оптимальных условий, диазокетон 2 (схема 4) вовлекали в перегруппировку Вольфа в системе: t-BuOH в качестве растворителя и раствор бензоата серебра в триэтиламине как катализатор. По окончании реакции и последующей обработки реакционной смеси получен третбутиловый эфир 10 в виде светло-желтого масла с выходом 70%. В спектре ЯМР H соединения 10 имеется характерный синглетный сигнал девяти протонов трет-бутильной группы в области Н 1.48 м.д. (Схема 4) Схема O Ph O C6H5COOAg / Et3N KOH Ph O N CO2(t-Bu) NN t-BuOH t-BuOH O 10 (70%) O 1. SOCl2 O Ph O Ph 2.CH2NN NN CO2H O O O 12 (60%) 11 (42%) Затем эфир 10 подвергали щелочному гидролизу при комнатной температуре с 5кратным избытком KOH в t-BuOH с образованием светло-желтых кристаллов гомолога кислоты 11 (42%). Полученная кислота вовлекалась в реакцию Арндта-Айстерта через стадию хлорангидрида и дальнейшим синтезом диазокетона 12 (60%). Структура соединения 12 подтверждена спектральными характеристиками. Действием концентрированного раствора HBr на раствор диазокетона 12 был легко получен - бромметилкетон 13 с выходом 87%, в виде кристаллов белого цвета (Схема 5).

Pages:     || 2 | 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»