WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 |

На правах рукописи

УДК 616.62-006.6-036.87-084.276.4 Никушина Анна Алексеевна КЛИНИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ BCG-ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ПОВЕРХНОСТНЫМ PAKОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ 14.00.40 – «урология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2004 2

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте урологии МЗ РФ

Научный консультант: доктор медицинских наук Камалов Армаис Альбертович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Чепуров Александр Константинович доктор медицинских наук Борисов Владимир Викторович Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится «09» ноября 2004 года в часов на заседании Диссертационного совета Д 208.056.01 при Научно-исследовательском институте урологии МЗ РФ по адресу:

105425, Москва, 3-я Парковая ул., дом 51.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института урологии МЗ РФ.

Автореферат разослан «12» октября 2004 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 208.056.01 при НИИ урологии МЗ РФ, доктор медицинских наук Перепанова Т.С.

3 Актуальность проблемы В последние годы иммунопрофилактика и иммунотерапия опухолей мочевого пузыря получили широкое распространение. Из числа известных иммуномодуляторов чаще используют вакцину BCG, реже – интерферон, ОК432 и другие. Иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря получила широкое распространение после того, как в 1976 году Morales и соавторы впервые опубликовали данные об эффективном внутрипузырном применении вакцины BCG при поверхностных новообразованиях мочевого пузыря (Lamm D.L., 1980). С тех пор во многих проспективных рандомизированных клинических исследованиях была продемонстрирована высокая противоопухолевая активность вакцины BCG в отношении поверхностного переходно-клеточного папиллярного рака мочевого пузыря и рака in situ.

При адъювантном применении BCG-терапии после трансуретральной резекции при сравнении с оперативным лечением одним или в комбинации с адъювантным применением химиопрепаратов выявлены лучшие результаты.

В отечественной литературе были опубликованы работы, в которых отмечена достаточно высокая эффективность BCG-терапии у больных раком мочевого пузыря (Аль-Шукри С.Х., 1995; Корнеев И.А., 1996; Матвеев Б.П., 1995; Ткачук В.Н., 1998; Фигурин К.М., 1993). Если для удаления опухоли мочевого пузыря чаще всего применяется трансуретральная резекция, то внутрипузырная иммунотерапия предназначена для профилактики рецидивов заболевания и предупреждения прогрессии.

В настоящее время отказались от внутрикожного и подкожного путей введения из-за их низкой эффективности и отдают предпочтение внутрипузырному вливанию как наиболее эффективному и наименее токсичному. На сегодняшний день не до конца решены целый ряд вопросов, такие как эффективность и токсичность вакцинных штаммов BCG, пути и режимы введения, целесообразность индуцирующей и поддерживающей терапии, дозирование препарата. В литературе недостаточно освящены клинические, морфологические и иммунологические особенности иммунотерапии поверхностного рака мочевого пузыря.

Все вышеперечисленное послужило основой для проведения данного исследования.

Цель исследования Улучшение результатов лечения больных с первичным и рецидивным поверхностным раком мочевого пузыря и выработка критериев эффективности иммунотерапии и иммунопрофилактики BCG-вакциной.

Задачи исследования 1. Определить эффективность длительной терапии вакциной BCG у пациентов с первичным и рецидивным поверхностным переходно-клеточным раком мочевого пузыря.

2. Выявить осложнения внутрипузырного введения BCG вакцины, оценить их опасность, способы своевременной диагностики, профилактики и лечения.

3. Определить показания и противопоказания к иммунотерапии вакциной BCG.

4. Выяснить морфологические особенности вторичных изменений слизистой оболочки мочевого пузыря при терапии BCG-вакциной.

5. Определить критерии прогнозирования эффективности BCG-терапии у пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря.

Научная новизна 1. Доказана клиническая эффективность длительной терапии (годового поддерживающего курса) поверхностного рака мочевого пузыря вакциной BCG.

2. Доказана эффективность BCG-терапии в течение 7-летнего безрецидивного периода наблюдения пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря.

3. Применение BCG-терапии формирует ответ со стороны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой, в частности, субпопуляционным составом эффекторных клеток, обладающими киллерными функциями, аналогичный иммунологическому ответу на наличие злокачественного новообразования эпителиальной природы. Применение BCGтерапии является эффективным способом стимуляции противоопухолевого иммунитета в послеоперационном периоде у пациентов, страдающих раком мочевого пузыря.

4. Впервые выявлена способность персистирования Mycobacterium bovis BCG у пациентов, что в дальнейшем может явиться критерием эффективности иммунотерапии и требует более длительных исследований (более 5 лет).

Практическая значимость Установлено, что отечественная вакцина BCG «Имурон» при внутрипузырном ведении в течение года по предложенной схеме явилась высокоэффективным средством профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря.

Продемонстрировано, что годовой курс внутрипузырной профилактической BCG-терапии позволяет увеличить безрецидивную выживаемость.

Отмеченные в нашем исследовании осложнения (стойкая дизурия и обострение ревматоидного артрита) требуют более тщательного обследования пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря с учетом их сопутствующих заболеваний. Выявленные побочные явления (дизурия, гематурия, гипертермия и др.) BCG-терапии не требуют прерывания длительной схемы лечения, и без дополнительной терапии купируются в течение первых двух-трех суток.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. BCG-терапия является высокоэффективным методом профилактики поверхностного переходно-клеточного рака мочевого пузыря. Длительная терапия годовым поддерживающим курсом показала снижение рецидивирования заболевания у пациентов с 7-летним сроком наблюдения.

2. На основании анализа состояния слизистой оболочки мочевого пузыря показано формирование ответа со стороны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой мочевого пузыря, в частности перераспределение эффекторных клеток, обладающих киллерными функциями, аналогичными иммунному ответу на наличие злокачественного новообразования эпителиальной природы.

3. На основании морфологических и иммунологических особенностей выявлена персистенция Mycobacterium bovis BCG у группы пациентов в течение не менее 4 месяцев после инстилляций.

Связь с планом научных исследований Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ (НИР) НИИ урологии МЗ РФ, номер государственной регистрации 01.200.2 00270, а также в соответствии с планом НИР Межведомственного научного совета по Уронефрологии (№24) и проблемной комиссии 24.04 РАМН и МЗ РФ.

Внедрение в практику Результаты диссертационной работы внедрены в практику отделений Научно-исследовательского института урологии МЗ РФ и Городской Клинической Урологической больнице № 47 г. Москвы.

Апробация работы Основные положения работы доложены на:

1. Конгрессе «Человек и лекарство», 02-05 апреля 2001, г.Москва.

Программный доклад «Методы лечения рака мочевого пузыря».

2. Научно-практической конференции «Рак мочевого пузыря», 21-ноября 2001, г. Ярославль. Программный доклад «Профилактика рака мочевого пузыря».

3. Научно-практической конференции «Туберкулез и рак мочевой системы:

вопросы дифференциальной диагностики и лечения». 27-29 марта 2002, Новосибирск. Программный доклад: «Выявление персистенции M.Bovis BCG при иммунотерапии рака мочевого пузыря с применением ПЦР тест-системы «АмплиСенс БЦЖ».

Апробация диссертации проведена на заседании Координационного Совета №3 Научно-исследовательского института урологии МЗ РФ 3 июня 2004 года.

Публикации По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура диссертации Диссертация написана на 116 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, трех глав собственного материала, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована таблицами и 4 рисунками. Библиография представлена 29 отечественными и зарубежными источниками.

Содержание работы Настоящая работа посвящена клиническим и морфологическим аспектам иммунотерапии поверхностного рака мочевого пузыря вакциной BCG по схеме, применяемой в Научно-исследовательском институте урологии МЗ РФ с года.

В основе работы лежит определение эффективности длительной терапии поверхностного рака мочевого пузыря и критериев прогнозирования, выявление осложнений данной терапии, дополнительных показаний и противопоказаний, выяснение морфологических особенностей вторичных изменений слизистой оболочки мочевого пузыря.

Основу исследования составили 94 пациента поверхностным переходноклеточным раком мочевого пузыря после перенесенных трансуретральных резекций, находившихся на лечении в Научно-исследовательском институте урологии и 47 Городской Клинической урологической больнице. Из них, пациентов составили основную группу: 36 мужчин (средний возраст 61 год) и 11 женщин (средний возраст 57 лет), которым после оперативного лечения проводился годовой курс BCG-терапии, при этом 26 пациентов были с первичными опухолями и 21 - с рецидивными. У 17 пациентов имелись единичные опухоли и у 30 пациентов - множественные.

BCG-терапию проводили у 43 пациентов основной группы с интеркурентными заболеваниями различной степени выраженности, (таблица № 1), это требовало дополнительных методов обследования.

Таблица № 1.

Сопутствующие заболевания у пациентов основной и контрольной групп.

Основная Контрольная Сопутствующие заболевания группа группа абс. % абс. % Язвенная болезнь 4 8,51 3 6,Сахарный диабет II типа 3 6,38 5 10,Тиреоидит 1 2,13 0 Аллергия 7 14,89 5 10,Артроз тазобедренного сустава 1 2,13 0 Сморщенная почка 4 8,51 2 4,Мочекаменная болезнь 3 6,38 6 12,Аденома простаты 12 25,53 20 42,Хронический простатит 5 10,64 7 14,Аденокарцинома простаты 2 4,26 0 Эмфизема легких, хронический 4 8,51 6 12,бронхит Артериальная гипертензия 14 29,79 18 38,Ишемия, атеросклероз сосудов 17 36,17 15 31,Лишь у 4 (8,51 %) пациентов молодого возраста сопутствующие заболевания не были выявлены.

Контрольную группу составили 47 пациентов также с поверхностным раком мочевого пузыря, которые после трансуретральных резекций по разным причинам отказались от дальнейшего лечения (иммунотерапии, химиотерапии и др.), либо оно было невозможным из-за отсутствия условий проведения лечения по месту жительства. В контрольную группу вошли 38 мужчин (средний возраст 63 года) и 9 женщин (средний возраст 60 лет), во время трансуретральных резекций мочевого пузыря им удалялись единичные (у пациентов) и множественные (у 32 пациентов) опухоли. При этом у пациентов опухоль мочевого пузыря была выявлена впервые, а у 22 пациентов удаляли рецидивные опухоли. Группы пациентов были сопоставимы по полу, возрасту, течению болезни, стадии заболевания, степени злокачественности и по сопутствующим заболеваниям.

Трансуретральную резекцию мочевого пузыря производили всем пациентам обеих групп по стандартной методике: резекцию мочевого пузыря и биопсию из ближайших и отдаленных от опухоли участков слизистой оболочки органа.

Диагноз и стадию опухолевого заболевания устанавливали на основании результатов гистологического исследования материалов, полученных при ступенчатых биопсиях мочевого пузыря, которые позволяли определить распространенность и степень дифференцировки опухолевого процесса, выраженность паранеопластических признаков. Переходно-клеточный рак степени дифференцировки выявлен в большинстве случаев – в основной группе у 78,72 % пациентов, а в контрольной – у 63,80 % (таблица № 2).

Как видно из таблицы № 2, в основную группу вошли 9 (19,15 %) пациентов со стадией заболевания Та и 38 (80,85%) пациентов со стадией заболевания Т1, в контрольную группу – со стадией Та 14 (29,80 %) пациентов и Т1 - 33 (70,20 %) пациента.

Таблица № 2.

Распределение пациентов по стадиям заболевания и степени злокачественности.

Всего Та Т1 G1 G2 G Пациенты, получавшие 100% 19,15% 80,85% 12,77% 78,72% 8,51% BCG-терапию. 47 9 38 6 37 Контрольная группа 100% 29,8% 70,2% 12,8% 63,8% 23,4% пациентов. 47 14 33 6 30 Стадия заболевания соответствовала Та, Т1, а степень дифференцировки опухоли – G1, G2, G3.

На основании гистологического заключения, распространенности опухолевого процесса и стадии заболевания выставляли показания к иммунотерапии.

Выбором метода иммунотерапиии являлась BCG-терапия. Для выполнения иммунотерапии мы использовали отечественный препарат, выпускаемый предприятием по производству бактерийных препаратов НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалея РАМН, «Имурон» – живые микобактерии вакцинного штамма BCG-1, лиофилизированные в 1,5%ном растворе глутамината натрия. Для проведения внутрипузырной инстилляции 100-120 мг. вакцины Имурон (1 000 000 000 КОЕ) растворяли в 50мл. физиологического раствора и вводились в мочевой пузырь по схеме (А.А.

Камалов, 1998г.):

1 раз в неделю в течение первого месяца, 1 раз в две недели в течение последующего месяца и затем 1 раз в месяц – 10 месяцев.

Во время проведения процедур мы соблюдали все требования и меры предосторожности, указанные в инструкции препарата.

Иммунотерапия протекала с индивидуальными особенностями и у каждого пациента сопровождалась клиническими симптомами раздражения нижних мочевых путей (таблица № 3).

Pages:     || 2 | 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»