WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 ||

Схема 27.

H H O H H O NH NH NH CH2BrN (CH2)n 50% NaOH, (CH2)NH N CH2Cl2, ТЭБАХ NH NH 11% O H H O H H 24a-c Первоначально предложенный подход к синтезу макроциклов не является удачным и общим для серии бис-индолов 24, поэтому было сделано предположение, что «сшивка» индольных фрагментов по атому азота и последующая циклизация с использованием заместителей в боковой цепи индола будет приводить к макроциклам с более высокими выходами. Для такого варианта циклизации были выбраны бис-индолы 38a-c (n=1, 4, 5) и предложена следующая схема: (1) восстановление бис-индолов 38a-c до диаминов, (2) взаимодействие таких бис-индолдиаминов с хлорангидридами дикарбоновых кислот с образованием макроциклических соединений. Восстановление бис-индолдинитрилов 38b,c (n=4, 5) легко проходит в тех же условиях, что и индола 4а (Схема 28): под действием алюмогидрида лития в диэтиловом эфире с почти количественными выходами образуются диамины 58а,b.

Схема 28.

H H H H CN NHN N LiAlH(CH2)n (CH2)n 58a (n = 4, 95%) Et2O 58b (n = 5, 95%) N N NHCN H H H H 38b,c Для того, чтобы выявить условия, при которых протекает взаимодействие индоламинов 58a,b с хлорангидридами дикарбоновых кислот, нами была проведена реакция ацилирования амина 18 фталоил- и терефталоилхлоридами, а также хлористым оксалилом. Оказалось, что в случае оксалил- и терефталоилхлоридов не происходит никаких неожиданностей и образуются целевые бис-индолдиамиды 59 и 60 (Схема 29). В случае же использования в качестве ацилирующего агента фталоилхлорида получается смесь бис-индолдиамида 61 и фталимида 62.

Схема 29.

H H H H NH NH H H O O NH NH2 п-C6H4(COCl)2 NH (COCl)NH O Et3N, CH2Cl2 CH2Cl2, Et3N N 88% NH 57% O H NH H H NH o-C6H4(COCl)H H CH2Cl2, Et3N H H NH O H H O NH N NH + O N O NH H H H 61 (15-37%) 62 (26-46%) Взаимодействие диаминов 58a,b с оксалилхлоридом приводит к образованию макроциклических продуктов 63a,b с вполне приемлемыми для синтеза макроциклов выходами (19% и 17%) (Схема 30). Для повышения выходов целевых продуктов был выбран метод высокого разбавления. Макроциклы 63a,b были выделены из реакционной смеси при помощи колоночной хроматографии, так как они легко отделяются от других продуктов, образующихся в результате реакции.

Схема 30.

H H H H NHHN O N N (COCl)(CH2)n (CH2)n N O N CH2Cl2, Et3N HN NHH H 63a (n = 4, 19%) H H 63b (n = 5, 17%) 58a,b Таким образом, на основе полученных нами ранее бис-индольных производных опробованы два подхода к синтезу оптически активных индолсодержащих макроциклических соединений. Первый подход заключается в циклизации бисиндолдиамидов 24a-c по реакции алкилирования индольного атома азота в условиях межфазного катализа, второй – в ацилировании бис-индоламинов 58a,b хлорангидридами дикарбоновых кислот. Оказалось, что реакция ацилирования в боковой цепи циклопропаниндолов является более эффективной в качестве заключительной стадии макроциклизации, чем реакция алкилирования атома азота гетероцикла.

2.4. Установление строения и определение энантиомерной чистоты полученных соединений.

Доказательство строения полученных индолов базируется на совокупности физических методов исследования: УФ-, ИК-, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Для всех новых соединений было определено удельное оптическое вращение.

Для установления энантиомерной чистоты применялся метод, основанный на определении относительных интенсивностей сигналов в спектрах ЯМР H для диастереомерных производных, образующихся при взаимодействии исследуемой молекулы (амин 18) с оптически чистым реагентом ((-)-камфорсульфохлорид) и его рацематом ((±)-камфорсульфохлорид). Показано, что при взаимодействии амина 18 с (-)камфорсульфохлоридом образуется только один диастереомер (согласно данным спектров 1 ЯМР Н и С). На основании этих результатов сделан вывод, что исходный амин представлял собой единственный энантиомер с чистотой более 99% (точность измерения интегральной интенсивности в спектрах ЯМР 1Н). Этот факт свидетельствует о том, что реакция Фишера кетона 1 (R=CH2CN) и восстановление индолонитрила 4а не приводят к рацемизации продукта 18. Поэтому можно утверждать, что и другие циклопропилиндольные цис-производные являются энантиомерно чистыми веществами.

ВЫВОДЫ.

1. Предложены препаративные способы синтеза оптически активных 2-метилциклопропилиндолов на основе 3-замещенных 1-ацетонил-2,2-диметилциклопропанов, полученных из (+)-3-карена. Показано, что оптимальные условия индолизации определяются характером и химическими свойствами функциональной группы в заместителе при циклопропане. Наиболее универсальными катализаторами в синтезе производных ряда 2-метил-3-циклопропилиндола оказались уксусная кислота и эфир полифосфорной кислоты.

2. C использованием реакций гидролиза, восстановления и нуклеофильного замещения изучены возможности модификации и взаимопревращения функциональных групп в боковой цепи циклопропана 2-метил-3-циклопропилиндолов. В результате исследования разработаны методы синтеза ряда функциональных производных, содержащих карбоксильную, сложноэфирную, амидную, гидроксильную и аминогруппы, в энантиомерно чистой форме.

3. Показано, что в соединениях 2-метил-3-циклопропилиндольного ряда проведение реакции Пиннера и щелочного гидролиза амидов до кислоты, перегруппировки амидов по Гофману и получение хлорангидрида из кислоты приводит к быстрому осмолению (деструкции) исходных веществ и не может быть использовано в препаративных целях. Отмечено также, что восстановление LiAlH4 цианциклопропановых производных индолов в эфире приводит к образованию преимущественно 1,3-трансзамещенных индолциклопропанов.

4. На основе 3-(цианамид)метильных производных 1-ацетонил-2,2-диметилциклопропанов, содержащих мета-феноксибензильный и полифторбензильные заместители, разработан способ получения индольных аналогов (1R)-цис-хризантемиламинов.

5. Алкилирование 2-метил-3-циклопропилиндолов алкилгалогенидами и диметилсульфатом в условиях межфазного катализа приводит исключительно к Nзамещенным индолам, образования продуктов С(3)-алкилирования не наблюдается. В условиях, использованных для N-алкилирования циклопропилиндолов, легко протекает и N-сульфонилирование гетероцикла. Для получения N-формильного и N-ацетильного производного успешными оказались соответственно реакция Вильсмайера-Хаака и ацетилирование уксусным ангидридом в присутствии каталитических количеств камфорсульфокислоты. При наличии в боковой цепи функциональных групп -COOH и -ОН наряду с N-алкилированием возможно протекание конкурентного О-алкилирования. Для гомолога 3-индолилциклопропануксусной кислоты предложены методы получения продуктов как O,Nдиалкилирования, так и селективного О- или N-моноалкилирования.

6. С применением реакций N,O-алкилирования и нуклеофильного замещения по карбоксильной группе найдены удобные методы получения бис-индольных производных трех типов: связанных метиленовыми мостиками а) через индольные атомы азота (N-алкилирование индолов алкилдигалогенидами); б) через карбоксильные группы в боковой цепи (О-алкилирование карбоновых кислот алкилдигалогенидами); в) через карбоксамидные группы в боковой цепи (нуклеофильное замещение метокси-группы в сложном эфире алкилдиаминами).

7. Использование бис-циклопропилиндольных производных позволило реализовать два подхода к синтезу оптически активных макроциклических соединений, отличающихся очередностью связывания двух мономерных фрагментов. Показано, что реакция ацилирования амино-группы в боковой цепи хлорангидридами дикарбоновых кислот является более эффективной в качестве заключительной стадии макроциклизации, чем реакция N-алкилирования индола алкилдигалогенидами.

Основные результаты исследований изложены в следующих работах:

1. Burchak O. N., Chibiryaev A. M., Tkachev A. V. Terpenic Methyl Ketones Derived from Limonene, (+)-3-Carene, and -Pinene in Fischer's Indole Synthesis. Heterocyclic Communications, 2000, vol. 6, № 1, p. 73-80.

2. Бурчак О.Н., Чибиряев А.М., Ткачев А.В. Синтез индолсодержащих аналогов (1R)-цисхризантемовой кислоты и N-замещенных (1R)-цис-хризантемиламинов. Известия Академии Наук, серия химическая, 2002, № 7, 1209 – 1218.

3. Буракова Е.А., Бурчак О.Н., Чибиряев А.М. N- и О-Алкилирование производных 3индолилциклопропануксусной кислоты. Известия Академии Наук, серия химическая, 2002, № 10, 1682 - 1693.

4. Burchak O.N., Chibiryaev A.M., Tkachev A.V. New chiral indoles from monoterpenes 3carene and -pinene. Abstracts of Papers of the 16-th International Congress of Heterocyclic Chemistry, Bozeman, USA, August, 1997, PO2-264.

5. Бурчак О. Н., Чибиряев А. М., Ткачев А. В. Индольные производные секо-терпенов.

Сборник тезисов Молодежной научной школы по органической химии, Екатеринбург, 1998, 17-20 марта, стр. 64.

6. Burchak O. N. (+)-3-Carene as a versatile precursor for indoloterpenoids. Book of Abstracts of the International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances (ICNPAS-98, Novosibirsk, Russia, 1998, Nov. 30 - Dec. 06), p. 61.

7. Бурчак О. Н., Чибиряев А. М., Ткачев А. В. Индолсодержащие предшественники макроциклических соединений. Сборник тезисов Молодежной научной школы по органической химии, Екатеринбург, 1999, 9-13 февраля, стр. 38.

8. Буракова Е. А., Бурчак О. Н. N- и О-алкилирование производных индолилциклопропануксусной кислоты. Сборник тезисов Школы молодых ученых «Органическая химия в ХХ веке», Звенигород, 2000, 26-29 апреля, с. 15.

9. Бурчак О. Н., Буракова Е. А. Синтез индольных аналогов хризантемиламина. Сборник тезисов Молодежной научной школы по органической химии, Екатеринбург, 2000, 2-мая, с. 78.

10. Бурчак О. Н., Чибиряев А. М., Ткачев А. В. Синтез индольных аналогов хризантемовой кислоты и хризантемиламина. Сборник тезисов 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов. Суздаль, 2000, 19-23 сентября, с. 121.

11. Бурчак О. Н., Чибиряев А. М. Оптически активные макроциклы из индолотерпеноидов.

Сборник тезисов Третьей молодежной школы-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии», Санкт-Петербург, 2002, 24-27 июня, с. 125b.

Соискатель /Бурчак О. Н./

Pages:     | 1 | 2 ||






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»