WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 |

H H H H X R CO2R1 NR2RHN Y 2 26 (X,Y= CH3,Cl,Br) Соединение 7 является индольным аналогом нитрила (1R)-цис-хризантемовой кислоты, однако попытки трансформировать его в соответствующую кислоту закончились неудачей (Схема 12). Гидролиз нитрила 7 под действием KOH в трет-бутаноле приводит к раскрытию циклопропана и образованию лактама 29. Амид 28, полученный в результате гидролиза соединения 7 методом Радзишевского, ещё легче превращается в лактам 29, этот процесс протекает даже при хранении вещества без растворителя. Не удаётся осуществить и алкоголиз амидной группы в соединении 28 до сложноэфирной в водноспиртовой среде в присутствии H2SO4, причем среди множества продуктов реакции основным снова оказывался лактам 29 (выход 30%).

Схема 12.

KOH, t-BuOH, 83% H H H H H NH2 EtOH O CN H2ON H2O, H2SOH NaOH, MeOH O N N N 30% 45% H H H 728 Таким образом, реакции гидролиза и алкоголиза индолов 7 и 28 являются еще одним проявлением влияния индольного фрагмента на химические свойства функциональных групп в боковой цепи 3-циклопропилиндолов, так как в отсутствии гетероцикла указанные превращения протекают с высоким выходом. Это обобщение не относится к гетероциклическим аналогам (1R)-хризантемиламина 27. При изучении реакции восстановления под действием LiAlH4 циано-группы соединения 7 было показано, что использование в этом превращении Et2O приводит к образованию смеси цис- и трансизомеров 30a,b в соотношении 1:2 (Схема 13). Замена диэтилового эфира на третбутилметиловый эфир привела не только к увеличению времени реакции и понижению выхода амина, но и к увеличению относительного содержания транс-изомера среди продуктов восстановления: максимальный выход транс-изомера 30b составил 63%.

Схема 13.

H H H H H NH2 NHH CN LiAlH4 LiAlH+ 30b Et2O t-BuOMe 30a N N N 30b 97% 63% (соотношение ~1:2) H H 7 H AcCl CH2Cl2 1) ArCHO, C6H6 AcCl CH2ClEt3N Et3N 45% 56% 2) NaBH4, MeOH H R H H H NH NHAc NHAc H H 31b + N N N H 31a 31b H H CH2 O 73% 32a R = CH2 64%; 32b R = Ацилированием амина 30b хлористым ацетилом был получен соответствующий ацетамид 31b, для которого было сделано полное отнесение сигналов в спектрах ЯМР 1Н и 13С (Схема 13). Учитывая эти спектральные данные, удалось сделать отнесение сигналов для цис-ацетамида 31a, который был получен только в смеси с транс-ацетамидом после ацилирования суммарного продукта восстановления нитрила под действием LiAlH4 в диэтиловом эфире. Конденсация транс-амина 30b с бензальдегидом или метафеноксибензальдегидом и последующее восстановление оснований Шиффа под действием NaBH4 приводит к соответствующим арилметиламинам 32a,b.

Так как при синтезе индолсодержащего аналога хризантемиламина были получены либо смесь цис- и транс-изомеров (30a и 30b соответственно), либо транс-амин 30b, для достижения поставленной задачи – синтеза аналогов N-замещенных (1R)-цисхризантемиламинов в энантиомерно чистом виде - мы применили другую последовательность превращений. В синтезе Фишера решено было использовать Nзамещённые N-цианамиды 33a-d, содержащие мета-феноксибензильный и полифторбензильные заместители – наиболее перспективные с точки зрения инсектицидной активности пиретроидов (Схема 14). На основе кето-N-цианамидов 33a-d нами был успешно синтезирован ряд оптически активных соединений 34a-d и 35a-d, имеющих индольный фрагмент.

Схема 14.

CN CN H H H H O CN N N H H 1) ArNHNH2, MeOH R 1) ArNHNH2, MeOH R N R 2) PPE, CH2Cl2) PPE, CH2ClN 33a-d N H H X F F F 34a 95% 35a (X = N 69%) CH2 O 34b 79% 35b (X = N 33%) R = CH2 CH2 CH2 F 34c 51% 35c (X = CH 30%) F F F a b d c 34d 74% 35d (X = N 41%) Согласно литературным данным, циано-группа, которую используют как защитную функцию для аминов, может быть легко удалена при действии восстановителей или в результате гидролиза. Действительно, восстановление N-цианамида 34a под действием LiAlH4 в t-BuOMe приводит к образованию бензиламина 36 – цис-изомера соединения 32a (Схема 15). Сравнение значений химических сдвигов сигналов и характера спинспинового взаимодействия в спектрах ЯМР 1Н и 13С соединений 36 и 32a показывает, что, несмотря на структурное подобие этих аминов, ЯМР-спектры этих образцов в значительной степени отличаются, что позволяет однозначно различать и распознавать эти цис/транс-изомеры и их ближайшие аналоги и производные.

Схема 15.

CN H H H H H LiAlHN Ph N Ph t-BuOMe 53% N N H 34a H 2.2. Реакции модификации индольного ядра.

Среди реакций замещения в индольном кольце в качестве объектов изучения были выбраны реакции N-алкилирования и N-ацилирования, которые являются основными методами получения 1-замещенных производных индолов и часто используются в синтезах разнообразных биологически активных соединений, например, алкалоидов. В качестве синтетического приема для получения N-алкилированных 2-метил-3циклопропилиндолов был выбран метод межфазного катализа, позволяющий сохранить в ходе реакции другие реакционноспособные функциональные группы, присутствующие в молекуле, а также избежать образования продуктов С(3)-алкилирования гетероцикла.

Реакция алкилирования.

На примере индола 4а нами была показана эффективность системы «алкилгалогенид - 50%-ный раствор NaOH – ТЭБАХ» для получения соответствующих N-алкильных производных 37 a-f, при этом продукты С(3)-алкилирования обнаружены не были (Схема 16). Только в случае аллилбромида выход продукта 37e оказался низким (~ 10%), поэтому были использованы безводные условия: «алкилгалогенид - t-BuOK - 18-краун-6», в которых N-аллилиндол 37e был получен с выходом 72%.

Схема 16.

37a (R = Me, 77-88%) RHal, CH2Cl2, H H H H 37b (R = н-Pr, 63%) CN CN 50% NaОН, ТЭБАХ и/или 37c (R = н-Bu, 75%) 37d (R = н-Hex, 42%) RHal, C6H6 (t-BuOMe), N N 37e (R = All, 72%) t-BuOK, 18-краун-4a H R 37f (R = CH2Ph, 84%) В водных условиях (NaOH–ТЭБАХ) при использовании в качестве алкилирующего агента дибромметана, независимо от мольного соотношения алкилгалогенид–индол, получается исключительно бис-индолилметан 38a (Схема 17). Использование 3-кратного избытка других дибромидов в системе «алкилгалогенид - 50%-ный раствор NaOH – ТЭБАХ» приводит к продуктам 39a,b, содержащим 1-(бром)алкильные заместители в гетероцикле. Бис-индолы 38b,c (n = 4, 5) удается получить с хорошими выходами при взаимодействии двухкратного избытка индола с дибромидами в системе «бензол - 50%ный раствор NaOH – ТЭБАХ».

Схема 17.

H H CN H H Br(CH2)nBr H HBr(CH2)nBr CN N CN 50% NaOH, 38a (n=1, 77%) 50% NaOH, (CH2)n 38b (n=4, 83%) C6H6, ТЭБАХ CH2Cl2, ТЭБАХ N N 38c (n=5, 79%) 4a N H (CH2)n Br CN 39a (n=4, 83%) H H 39b (n=5, 80%) Таким образом, в случае индолонитрила 4а реакция алкилирования различными алкилгалогенидами в условиях межфазного катализа приводит к N-замещенным продуктам, причем данные условия позволяют синтезировать и бис-индольные производные. Появление в молекуле еще одного центра, способного участвовать в реакции алкилирования, расширяет синтетические возможности этого метода, поэтому, было изучено поведение и других циклопропилиндолов, а именно, кислоты 11, эфира 9а, амида 17 и спирта 20. Оказалось, что в условиях межфазного катализа, а именно в системе «хлористый метилен - 50%-ный раствор NaOH – ТЭБАХ» взаимодействие индола 11 с избытком алкилирующего агента приводит к продуктам диалкилирования 40a,b (Схема 18). Наилучший выход продукта 40a наблюдался при использовании диметилсульфата, тогда как для иодистого метила и хлористого бензила выходы были умеренными, а из реакционной смеси помимо продуктов диалкилирования 40a,b были выделены и моно-Nзамещенные продукты 41a,b. Метилирование индола 11 в межфазных условиях диметисульфатом с последующим щелочным гидролизом дает продукт 41a с общим выходом 70%.

Схема 18.

O O H H H H Me2SO10% NaOH OH O 41a 50% NaОН, MeOH CH2Cl2, ТЭБАХ 70% 40a N N 71% H RHal 50% NaОН, CH2Cl2, ТЭБАХ O O H H H H R O OH + N N 41a (R=Me, 15%) 40a (R=Me, 53%) R R 40b (R=CH2Ph, 47%) 41b (R=CH2Ph, 17%) Селективное алкилирование индолилциклопропилуксусной кислоты 11 по карбоксильной группе происходит в системе «алкилгалогенид – Na2CO3 – ДМФА». В результате этой реакции были получены эфиры 42a-d с выходами от 30 до 88% (Схема 19). При использовании в качестве алкилирующих реагентов 1,2-дибромэтана или 1,5дибромпентана в зависимости от соотношения реагентов удается получать как индолоэфиры 42a,b, так и бис-индолодиэфиры 43a,b.

Схема 19.

O H H R 42a (R = (CH2)2Br, 30%) O 42b (R = (CH2)5Br, 38%) RHal 42c (R = Et, 88%) O N Na2CO3, H H 42d (R = CH2Ph, 66%) H ДМФА OH O O N Br(CH2)nBr H H (CH2)n H H H O O Na2CO3, ДМФА N N 43a (n=2, 44%) H H 43b (n=5, 70%) Эти примеры показывают возможности селективного проведения либо О-, либо Nалкилирования индолокислоты 11, а также одновременно O,N-диалкилирования и синтеза бис-индольных производных, связанных метиленовым мостиком через боковую цепь.

Важным и полезным синтетическим приемом является реакция получения диалкильных производных с разными алкильными радикалами. Так, реакция эфира 42d с диметилсульфатом в водно-щелочных условиях приводит к N-алкилированному продукту 44 с высоким выходом (Схема 20). При реакции эфира 9a с бромистым метиленом в водно-щелочных условиях уже при комнатной температуре параллельно Nалкилированию происходит частичный гидролиз сложноэфирной группы, именно поэтому выход N,O-диалкилированного продукта 45 составляет только 32%.

Схема 20.

O O H H H H Me2SOO O 50% NaОН, CH2Cl2, ТЭБАХ N N 42d H 94% O O O H HH H H H CH2BrO O O 50% NaОН, N N CH2Cl2, ТЭБАХ N 32% H 9a Реакция амида 17 в водно-щелочных условиях, несмотря на использование двукратного избытка метилиодида, останавливается на стадии образования Nметилиндола 46 (Схема 21). При этом не наблюдается алкилирования амидной группы, которое, согласно литературным данным, может протекать в сходных условиях межфазного катализа. В случае алкилирования спирта 20 одним эквивалентом метилиодида получалось несколько продуктов, среди них соединение 47 являлось доминирующим (данные ЯМР Н спектра). При использовании избытка бромистого этила в качестве алкилирирующего агента основным становится продукт N,O-диалкилирования 48.

Схема 21.

O O H H H H MeI NH2 NH 50% NaОН, CH2Cl2, ТЭБАХ N N H 17 67% H H H H H H EtBr MeI OH OH O 50% NaОН, 50% NaОН, CH2Cl2, ТЭБАХ CH2Cl2, ТЭБАХ N N N 43% H 82% 47 20 Гидроксильная группа, в отличие от карбоксамидной, легко подвергается алкилированию, поэтому проводить селективное моноалкилирование по атому азота гетероцикла или OH-группе затруднительно.

Реакция Манниха, являющаяся одним из вариантов алкилирования, имеет немаловажное значение в синтезе различных производных индола. В случае 3алкилиндолов это превращение приводит к N-замещенным продуктам. Мы обнаружили, что в условиях реакции Манниха 3-циклопропилиндол 4а превращается в основном в индолоспирт 49, а ожидаемый индолоамин 50 был выделен лишь с выходом 7% (Схема 22). Однако, если использовать модифицированный вариант реакции с N,Nдиметилметиленаммонийхлоридом, то выход аминоиндола 50 становится почти количественным.

Схема 22.

+ H H - H H H H H2C N Cl CN CN CN CH2O + 50 (7%) CH3CN (CH3)2NH N N N AcOH 98% H N 50 4a 49 (82%) OH Реакция ацилирования.

Попытки осуществить N-ацетилирование или N-бензоилирование индола 4а под действием ангидридов и хлорангидридов уксусной и бензойной кислот в условиях, неоднократно описанных для ацилирования 2,3-незамещенных или монозамещенных индолов, оказались безуспешными: ни в одном из опытов ацилирования не наблюдалось. Однако, использование каталитических количеств камфорсульфокислоты (КСК) при кипячении индола 4а в избытке уксусного ангидрида приводит к ацилированному продукту 51 (Схема 23).

Схема 23.

H H H H CN CN Ac2O, КСК кипяч., 1ч N N 83% H 4a O В условиях реакции Вильсмайера-Хаака, используемой для формилирования широкого круга ароматических соединений, как и в других реакциях электрофильного замещения, наиболее реакционно-способным оказывается С(3)-положение индола. В случае же 2,3-диметилиндола единственным продуктом является 1-формил-2,3диметилиндол. Оказалось, что соединение 4а в условиях реакции Вильсмайера-Хаака превращается в соответствующий 1-формилиндол 52 (Схема 24). Однако, если в эту реакцию ввести N-метилпроизводное 37а, то происходит формилирование метильной группы в -положении гетероцикла с образованием альдегида 53. Постадийное восстановление двух функциональных групп в этом соединении приводит к аминоспирту 55.

Схема 24.

H H H H H H CN CN POClNHДМФА N N N OH 75% H 4a H O LiAlH4 42% Et2O H H H H H H CN CN CN POClNaBHДМФА MeOH N N N OH O 60% 82% 37a 53 Водно-щелочная среда при использовании ТЭБАХ позволяет проводить не только Nалкилирование, но и N-сульфонилирование индольного ядра нитрила 4a пара-толуолсульфохлоридом и пара-бромбензолсульфохлоридом, причем сульфонилирование протекает гораздо быстрее и с более высоким выходом, чем алкилирование (Схема 25). В случае использования (-)-камфорсульфохлорида выход в этой реакции значительно ниже, что, вероятно, связано с деструкцией в условиях реакции алкильной части сульфохлорида.

Схема 25.

H H H H CN RCl CN 50% NaОН, CH2Cl2, ТЭБАХ N N H O 4a R O S O O O R = O O S S Br 56a (95%) 56b (95%) 56c (44%) На основе полученных нами данных можно утверждать, что алкилирование 2-метил3-циклопропилиндолов приводит исключительно к N-замещенным продуктам, реакции по положению С(3) индола с образованием 3H-индолов не наблюдается. В случае двух реакционных центров возможны как N-алкилирование индольного ядра, так и алкилирование функциональных групп в боковой цепи. Для ацилирование индола 4а подходят далеко не все методы, описанные для разнообразных индольных соединений, требуется тщательный подбор ацилирующих систем.

2.3. Синтез оптически активных индолсодержащих макроциклов.

Макроциклические соединения представляют значительный практический интерес благодаря не только своим уникальным химическим, но и фармакологическим свойствам.

Изучая свойства циклопропилиндолов, мы разработали подходы к синтезу нескольких типов оптически активных бис-индольных производных 24a-c, 38a-c, 43a,b и 45, которые могут быть использованы в построении индолсодержащих макроциклов (Схема 26).

Схема 26.

H H H H H H H H CN COOMe O O O NH N N NH NH (CH2)n (CH2)n (CH2)n NH NH N N O NH CN O COOMe O H H H H H H H H 43a,b 24a-c 38a-c При взаимодействии бис-индолдиамида 24a (n=2) с дибромметаном в условиях межфазного катализа образуется макроциклическое производное 57 (Схема 27). Попытки получить в тех же самых условиях аналогичные макроциклические продукты из бисиндолдиамидов 24b,c (n=3,6) закончились неудачей: после диалкилирования дибромметаном целевые продукты выделены не были, поскольку образующиеся при этом многокомпонентные смеси не удавалось разделить хроматографически.

Pages:     | 1 || 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»