WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 |

На правах рукописи

БУРЧАК Ольга Николаевна СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ РЯДА 2-МЕТИЛ-3-ЦИКЛОПРОПИЛИНДОЛА 02.00.03 – органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск 2002

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского Отделения РАН Научные руководители: доктор химических наук, Ткачев А.В.

кандидат химических наук, Чибиряев А. М.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, старший научный сотрудник, Щульц Э. Э.

кандидат химических наук, доцент, Мануйлов А. В.

Ведущая организация: Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова

Защита состоится « 26 » декабря 2002 года в 915 часов на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Новосибирском институте органической химии им. Н.Н.

Ворожцова СО РАН по адресу: 630090, г. Новосибирск, пр-кт акад. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН Автореферат разослан « » ноября 2002 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук Т.Д. Петрова 1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние два десятилетия изучению индолов, содержащих циклопропильный заместитель при атоме С-2 или С-3 гетероцикла, уделяется повышенное внимание, и этот интерес обусловлен рядом обстоятельств. Во-первых, среди циклопропансодержащих индолов обнаружены соединения, обладающие высокой биологической активностью, например: противовоспалительной, болеутоляющей и жаропонижающей. Во-вторых, появление циклопропанового фрагмента в боковой цепи индола может приводить к ограничению конформационной подвижности и изменению характера связывания молекулы с рецептором в биологических системах. Кроме того, немаловажное значение играет хиральность (или ахиральность) индолсодержащего лиганда, что также отражается на характере связывания с рецептором и влияет на степень биологической активности такого аналога. Однако, несмотря на многочисленные исследования по созданию новых методов получения разнообразных индольных производных, к настоящему моменту известны единичные примеры синтеза индолов, содержащих циклопропильный заместитель атоме С-3 гетероцикла. Основным способом получения таких соединений является реакция циклопропанирования винилиндолов.

Вследствие малой доступности циклопропилиндолов круг их изученных химических трансформаций также весьма ограничен.

Цель работы состояла в поиске методов синтеза замещенных 3-циклопропилиндолов, изучении их химических свойств и выявлении особенностей поведения в органических реакциях, а также разработке способов получения на их основе функциональных производных, в том числе димерных и макроциклических соединений, содержащих индольный фрагмент.

Научная новизна и практическая ценность. Новизна представленной работы заключается в том, что для синтеза ряда оптически активных 3-циклопропилиндолов используются исходные соединения, молекулы которых уже содержат готовый циклопропановый фрагмент - 3-замещенные 1-ацетонил-2,2-диметилциклопропаны - производные монотерпенового углеводорода (+)-3-карена. Проведенные исследования вносят значительный вклад в решение проблемы создания новых методов функционализации монотерпеновых углеводородов растительного происхождения с целью получения на их основе гетероциклических продуктов. С использованием разработанных подходов были предложены пути синтеза серии аналогов различных биологически активных индольных производных в энантиомерно чистой форме. Практическая значимость исследования состоит в разработке удобных методов получения разнообразных индольных производных и рациональных способов синтеза ряда бис-индолов, которые были успешно использованы при получении макроциклических соединений.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на 16-ом Международном конгрессе по гетероциклической химии (Боземан, США, 1997), Международной конференции по природным продуктам и физиологически активным веществам (Новосибирск, 1998) и 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000), а также на Молодежных научных школах по органической химии (Екатеринбург, 1998; Екатеринбург, 1999; Екатеринбург, 2000; Звенигород, 2000; Санкт-Петербург, 2002).

Публикации. Основные результаты работы опубликованы в 3 статьях и 8 тезисах докладов на конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора по теме «Синтез азотсодержащих гетероциклических производных на основе терпеноидов», обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста; содержит 111 схем и 15 рисунков; список цитируемой литературы включает 257 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез 2-метил-3-циклопропилиндолов на основе замещeнных ацетонилциклопропанов.

Предлагаемая нами стратегия синтеза 3-циклопропилиндолов включает, во-первых, использование исходных соединений, молекулы которых уже содержат готовый циклопропановый фрагмент; и, во-вторых, применение для этих целей эффективного метода синтеза индолов по Фишеру. Согласно литературным данным, продукты, в которых индольный фрагмент непосредственно присоединен к циклопропану, являются более лабильными соединениями, чем их аналоги, не имеющие одного из перечисленных структурных фрагментов (индола или циклопропана), и ранее не были синтезированы с помощью реакции Фишера. В качестве исходных соединений в синтезе 3циклопропилиндолов нами были выбраны циклопропансодержащие кетоны 1, методы получения которых хорошо отработаны из (+)-3-карена – доступного монотерпенового углеводорода (Схема 1). Все исходные соединения 1 являлись энантиомерно чистыми субстанциями, молекулы которых содержат гем-диметилциклопропановый фрагмент с цисрасположением заместителей ацетонила и R, в состав которого входят такие функциональные группы, как циано-, карбоксильная и сложноэфирная. Впервые показано, что метод Фишера, являющийся наиболее распространенным способом синтеза разнообразных индольных производных, позволяет успешно получать и 3-циклопропилиндолы типа 2.

Схема 1.

H H H O H H R R H N H (+)-3-карен R = CH2CN, CN, CH2COOMe, CH2COOH Обнаружено, что наиболее удачными с препаративной точки зрения условиями индолизации кетона 1 (R=CH2CN) является кипячение соответствующих арилгидразонов 3 в ледяной уксусной кислоте (Схема 2). Таким способом были синтезированы оптически активные индольные производные 4a-d и 5a,b. Продукт 4а получен также циклизацией фенилгидразона под действием эфира полифосфорной кислоты (ЭПФК) в хлористом метилене (выход-58%) или при кипячении с пятиокисью фосфора в диоксане (выход-54%).

Схема 2.

H H H H CN CN ArHNN AcOH AcOH H H 7 CN N N R H H X 4a (R=H) 64% 4c (7-OMe) 34% 5a (X = CH) 58% 4b (7-Br) 23% 4d (5-OMe) 79% 5b (X = N) 48% В случае кетона 1 (R=CN), являющегося гомологом соединения 1 (R=CH2CN), реакция Фишера приводит к целевому индолу 7 с хорошим выходом только при взаимодействии фенилгидразона 6 с ЭПФК (Схема 3). При кипячении гидразона 6 в уксусной кислоте происходит его гидролиз до исходного кетона 1 (R=CN), а при нагревании фенилгидразона 6 в полифосфорной кислоте (ПФК) наряду с цис-продуктом образуется его транс-изомер 8 в соотношении 2:1 с общим выходом 44%.

Схема 3.

H H H CN PhHNN ЭПФК H H CN H CH2ClCN N N 75% H 6 H 7 Взаимодействие гидразонов кетонов 1 (R=COOMe и R=COOEt) с эфиром полифосфорной кислоты приводит к ожидаемым индолам 9a-d с высокими выходами (Схема 4). Эти условия можно использовать и для замещенных фенилгидразонов, например, о- и п-метокси-производных. Индол 11 был получен только при кипячении фенилгидразона 10 в уксусной кислоте, циклизация соединения 10 под действием ЭПФК приводит к сложной смеси продуктов.

Схема 4.

O O 9a (R=Me, R1=H) 92% H H H H 1. ArN2H3, MeOH R COOR O 9b (R=Me, R1=5-OMe) 95% 2. ЭПФК, CH2Cl2 9c (R=Et, R1=H) 96% 1 (R = Me, Et) R1 N 9d (R=Et, R1=7-OMe) 68% H H H PhHNN COOH AcOH H H COOH 85% N H В результате проведенных исследований мы нашли условия, приемлемые для индолизации ацетонилкетонов, полученных из (+)-3-карена и содержащих различные функциональные группы. Оказалось, что изменение заместителей при циклопропане требует варьирования катализаторов, используемых в реакции Фишера. Наиболее универсальными оказались уксусная кислота и эфир полифосфорной кислоты, применение которых приводит к гетероциклическим продуктам с хорошими выходами.

Найденные условия оказались пригодными для использования при индолизации и других секо-производных монотерпенового ряда. Кетон 12 был получен из лимонена, и его фенилгидразон 13 в присутствии ЭПФК превращается в индол 14 (Схема 5). В случае кетона 15, синтезированного из -пинена, циклизация протекает по метильной группе, поэтому в индоле 16 остаток терпеновой молекулы оказывается при атоме С-гетероцикла, а не при С-3 как в предыдущих индолах.

Схема 5.

O PhHNN PhN2H3 ЭПФК CN CN CH2ClEtOH N CN 76% H 12 13 O 1. PhN2H3, EtOH NHCN N 2. ПФК H H H H H O 39% 15 2. Реакции производных ряда 2-метил-3-циклопропилиндола.

Химическая модификация циклопропаниндолов 2 осуществлялась по разным фрагментам молекулы (Рисунок 1). Во-первых, это реакции, направленные на модификацию заместителей при циклопропане. Во-вторых, функционализация метильной группы в -положении гетероцикла. В-третьих, это синтез производных по атому азота циклопропаниндолов 2 с использованием реакций алкилирования и ацилирования. И, Рисунок 1.

наконец, в-четвертых, получение новых продуктов с H H R заместителями в бензольном кольце индола 2, что уже было N H нами реализовано при использовании замещенных арилгидразинов в синтезе индолов.

2.1. Реакции модификации заместителей при циклопропане.

Изучая химические свойства полученных 2-метил-3-циклопропилиндолов 2, мы обнаружили, что попытки синтеза индолов 7, 9а и 11 путем модификации циано-группы индолонитрила 4а не приводят к желаемому результату (Схема 6). Реакция Пиннера (взаимодействие –CN с газообразным HCl в MeOH) индола 4а, а также щелочной гидролиз этого соединения приводят к продуктам раскрытия циклопропанового кольца, а индолы 9а и 11 не образуются. Гидролиз нитрила 4а в условиях реакции Радзишевского, а также взаимодействие этого соединения с серной кислотой заканчиваются образованием амида 17. Однако, использование соединения 17 для синтеза индола 7 в условиях перегруппировки Гофмана оказывается невозможным из-за быстрого осмоления реакционной смеси. Необходимо заметить, что все перечисленные превращения функциональных групп легко протекают в случае кетонов (R=CN, CH2CN, CO2Me, CO2H) - предшественников индолов 4а, 7, 9а и 11. Эти примеры показывают, что не всегда удается осуществить желаемые превращения в боковой цепи циклопропилиндолов, характерные для их циклопропановых предшественников.

Схема 6.

O H H H H CN NH H2O2, KOH, MeOH-H2O, 68% или H2SO4, 56% N N 4a H H 1. HClгаз, MeOH KOH 2. H2O KOBr, KOH, CH2Cl2-H2O t-BuOH ТЭБАХ O H H H H H H COOMe OH CN N N N 9a H 11 H H / / / / / / Для того, чтобы синтезировать производные, содержащие другие функциональные группы в боковой цепи циклопропана, мы использовали реакции восстановления и конденсации, позволяющие на основе имеющихся соединений получать другие классы органических соединений - амины, спирты, вторичные и третичные амиды.

Восстановление нитрила 4а под действием алюмогидрида лития в диэтиловом эфире приводит к амину 18, из которого легко могут быть получены первичные амиды, например, ацетамид 19 (Схема 7). Восстановление сложного эфира 9a в спирт происходит гораздо быстрее и с лучшим выходом. Спирт 20 легко ацилируется хлорангидридами кислот с образованием сложных эфиров 21a,b. Таким образом, индольный фрагмент не оказывает заметного влияния на реакции восстановления алюмогидридом лития функциональных групп в боковой цепи циклопропана.

Схема 7.

O H H H H H H CN LiAlHNH2 AcCl N Et3N, CH2ClEt2O H N N 86% N 70% 4a 18 H H H O O H H H H H H LiAlHRCOCl OMe OH O R Et2O CH2Cl2, Et3N 79% N N N 21a (R = Me) 91% 9a H H H 21b (R = Ph) 95% Не менее удобным и полезным в синтезе амидов и сложных эфиров мог стать хлорангидрид 22, однако оказалось, что взаимодействие кислоты 11 в безводных условиях как с хлористым тионилом, так и с оксалилхлоридом приводит к быстрому осмолению реакционной смеси (Схема 8). Добавление первичного амина для связывания образующегося in situ хлорангидрида 22 и превращения его в амид 23 также не дает ожидаемого результата.

Схема 8.

O O O SOCl2, H H H H H H 1. (СOCl)CH2ClCl NHR OH // // или (СOCl)2. RNHN CH2Cl2 N N СH2ClH H H 22 11 Тем не менее, нам удалось синтезировать амиды типа 23. При взаимодействии эфира 9a с первичными аминами образуются индолоамиды 23a-с (Схема 9). Если проводить эту реакцию с алкилдиаминами, в зависимости от соотношения исходных реагентов можно получить как амид 23b, так и бис-индолодиамиды 24a-c.

Схема 9.

H H O O O H H R H H N NH2(CH2)nNH2 RNHNH OMe H NH 200 oC (CH2)n 200 oC N N NH H NH H 9a 23a (R = Ph) 58% 24a (n = 2) 30% O 23b (R = (CH2)2NH2) 42% H H 24b (n = 3) 46% 23c (R = (CH2)2OH) 47% 24c (n = 6) 71% Для получения дизамещенных амидов данный способ оказался малоэффективным, поэтому была реализована другая схема синтеза. Амиды 25a,b с хорошими выходами образуются в результате конденсации кислоты 11 с вторичными аминами в присутствии эквимолярного количества дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) (Схема 10).

Схема 10.

O O H H H H HN X OH N ДЦК 25a (X = O) 63% X СH2ClN N 25b (X = CH2) 63% H H Все циклопропилиндольные соединения типа 2 имеют фрагмент молекулы, присущий хризантематам – группе эффективных пиретроидных инсектицидов, являющихся производными (1R)-хризантемовой кислоты (26, X=Y=CH3; R=H) и её галогенсодержащих аналогов (26, X,Y=CH3, Cl, Br; R=H), а также N-замещенными (1R)хризантемиламинами 27 (Схема 11). Поэтому, разработав подходы к синтезу индольных производных типа 2 (R = -COOR1, -CH2NR2R3), мы предприняли шаги для синтеза гетероциклических аналогов хризантемовой кислоты и хризантемиламина.

Схема 11.

Pages:     || 2 | 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»