WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 |

На правах рукописи

КРАВЦОВ ВЛАДИМИР ГРИГОРЬЕВИЧ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ, ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КРИТЕРИИ ПРОГНОЗА ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ 14.00.15 — патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

Работа выполнена в Государственном Учреждении Научноисследовательский институт морфологии человека Российской академии медицинских наук

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор ЗАЙРАТЬЯНЦ ОЛЕГ ВАДИМОВИЧ

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Общая характеристика работы

КАЗАНЦЕВА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА Актуальность проблемы. Гастроинтестинальные стромальные опухоли (Gastrointestinal Stromal Tumours — (GIST) — это мягковедущий научный сотрудник, тканные новообразования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) кандидат медицинских наук веретеноклеточного, эпителиоидно-клеточного или смешанного ЧАЗОВА НИНА ЛЬВОВНА строения, экспрессирующие маркер CD117 (C-kit, KIT), а также, с различной частотой — CD34, антигены гладкомышечной, и/или нейрогенной дифференцировки (Анурова О.А. и соавт., 2006; Ка­ занцева И.А., 2007; Hamilton S., Aaltonen L., 2000; Miettinen M. et al., 2005).

Термин GIST предложен в 1983 г. М. Mazur и Н. Clark. Однако

Ведущая организация: ГУ ИНСТИТУТА ХИРУРГИИ только после открытия в 1998 г. S. Hirota и соавт. в таких опухолях им. А.В. ВИШНЕВСКОГО РАМН мутаций в гене c-kit с гиперэкспрессией тирозин-киназного рецеп­ тора (KIT), этот термин получил современное понимание, и с 2000 г. GIST стали нозологически самостоятельными (Hamilton S.,

Защита состоится « » октября 2007 г., в 14 часов на заседании Aaltonen L., 2000). Важная роль экспрессии KIT в их онкогенезе диссертационного совета (Д 001.004.01) ГУ НИИ морфологии подтверждается успешной химиотерапией ингибитором этого человека РАМН по адресу: 117418, Москва, ул. Цюрупы, д.З рецептора (Гливек) (Никулин М.П., Стилиди И.С, 2007; van Oosterom A., et al., 2001). Гистогенез GIST связывают с предшест­ венниками клеток Кахала (Sircar К., et al., 1999; Miettinen М., et

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ мор­ al., 2005).

фологии человека РАМН GIST составляют большинство стромальных опухолей ЖКТ и 1-3% от числа всех его первичных новообразований. Заболевае­ Автореферат разослан « » сентября 2007 г.

мость GIST равна 10-20 случаям на 1 млн. населения в год. Доля злокачественных GIST составляет 20-50%, а 5-летняя выживае­ мость больных — около 70-80% (до внедрения в клиническую

Ученый секретарь практику препарата Гливек была менее 50%) (Никулин М.П., Диссертационного совета, Стилиди И.С., 2007; Joensuu Н., Kindblom L., 2004). Многие GIST доктор медицинских наук Л.П.Михайлова остаются нераспознанными при жизни в связи с длительным бес­ симптомным течением заболевания. Нередко они диагностируют­ ся в ходе лечения других заболеваний, а на аутопсиях их обнару­ живают с частотой 2 случая на 1000 вскрытий (Никулин М.П., Стилиди И.С., 2007; Miettinen М., et al., 2002, 2005).

- 3 Определенные противоречия результатов исследования клиниопределения «риска агрессивности» GIST, учитывающую только ко-морфологических особенностей GIST делают актуальным рет­ размеры опухоли и число митозов в 50-и полях зрения при увели­ роспективное изучение архивного материала различных лечеб­ чении 400 (Fletcher С, et al, 2002; Miettinen М, et al, 2002, 2005).

ных учреждений разных стран. 40-70% GIST развиваются в же­ Однако предложенные критерии определения степени злокачест­ лудке, 20-40% в тонкой кишке, 5-15% в толстой кишке и 2-5% в венности и прогноза GIST не позволяют в каждом конкретном пищеводе. Описаны единичные случаи GIST аппендикса, сальни­ случае точно предсказать биологическое поведение опухоли ка, брыжейки кишки, желчного и мочевого пузырей, поджелудоч­ (Miettinen М, et al, 2002, 2005). Признано перспективным изуче­ ной и предстательной желез, забрюшинного пространства (Ha­ ние экспрессии маркеров пролиферативной активности клеток — milton S., AaltonenL., 2000; Lasota J., et al., 2000; Weiss S, PCNA, Ki-67 и их аналогов (Lasota J, et al, 2000; HasegawaT, et Goldblum J., 2001; Reith J., et al., 2000; Miettinen M., et al., 2005).

al, 2002; Hamilton S, Aaltonen L, 2000; Miettinen M, et al, 2005), CD 117 (C-kit, KIT) — основной иммуногистохимический мар­ а также белков, связанных с опухолевыми супрессорными гена­ кер GIST, но при дифференциальной диагностике важно учиты­ ми, в частности, ингибитора циклин-зависимой киназы р27. В вать, что его также экспрессируют меланомы, сосудистые и неко­ единичных исследованиях экспрессии р27 в GIST какой-либо оп­ торые другие опухоли (Анурова О.А. и соавт., 2006; Miettinen М, ределенной зависимости пока обнаружено не было (Liu X, et al, et al., 2005). 60-70% GIST экспрессируют антиген CD34 — рецеп­ 2001; NakamuraN, et al, 2005; Fillies T, et al, 2007).

тор кроветворных стволовых клеток и эндотелиоцитов; гладкоЦель исследования мышечный актин обнаруживают, в среднем, в 30-40% GIST, виментин — в 80-100%, десмин — в 1-5%, белок S-100 и нейронИзучить клинико-морфологические и иммуногистохимические специфическую энолазу — в 1-5% (Анурова О.А. и соавт., 2006;

особенности гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST) Казанцева И.А., 2007; Hamilton S., Aaltonen L., 2000; Miettinen M., с позиции их прогностического значения.

et al, 2005).

Задачи исследования Остается нерешенной проблема диагностики степени злокаче­ 1. Изучить клинико-морфологические особенности GIST.

ственности GIST и определения их прогноза. Согласно Междуна­ родной онкологической классификации (ICD-O, 2000), различают 2. Исследовать интенсивность и частоту экспрессии основных доброкачественные (8936/0), с неуточненным прогнозом (8936/1) иммуногистохимических маркеров GIST (CD 117, CD34, вии злокачественные (8936/3) GIST. Злокачественные GIST метаментина, десмина, гладко-мышечного актина и белка S-100).

стазируют, преимущественно, гематогенно (главным образом, в 3. Провести сравнительный анализ клинико-морфологических и печень) и имплантационно по брюшине (Анурова О.А. и соавт, иммунофенотипических особенностей GIST разной степени 2006; Казанцева И.А, 2007; Hamilton S, Aaltonen L, 2000; Mietti­ злокачественности.

nen M, et al, 2005). Существует мнение как о потенциальной зло­ 4. Изучить экспрессию маркеров пролиферативной активности качественности всех GIST, так и о доброкачественном характере (Ki-67) и ингибитора циклин-зависимой киназы (р27) в GIST опухолей небольших размеров (до 2 см) и с минимальной миторазной степени злокачественности.

тической активностью. При этом описаны случаи рецидивов и метастазирования GIST любого размера (De Matteo R, et al, 2000;

5. Обосновать оптимальный алгоритм морфологической диаг­ Miettinen M, et al, 2002, 2005). Полагают, что наиболее неблаго­ ностики и определения прогноза GIST.

приятными прогностическими факторами являются размеры Научная новизна GIST более 5 см и третья степень злокачественности (Grade 3), установленная по системе, предложенной для сарком Федерацией Проведен сравнительный анализ клинико-морфологических и французских национальных онкологических центров (FNCLCC) иммуногистохимических особенностей GIST желудка и кишки с (Guillou L, et al, 1997), а также высокая клеточность опухоли, вы­ инвазивным ростом и/или метастазами и без них. Обосновано, раженный клеточный полиморфизм, инвазия в слизистую обо­ что GIST следует расценивать как потенциально злокачественные лочку, очаги некроза (Казанцева И.А, 2007; Hamilton S, Aalto­ опухоли. Макроскопическими относительно неблагоприятными nen L, 2000). Другие авторы рекомендуют использовать систему прогностическими признаками являются: размеры опухоли 5 см и - 4 - 5 более, изъязвление слизистой оболочки, очаги некроза и смешан­ смешанный (эндо- и экзоорганный) тип роста, а гистологически­ ный (эндо- и экзоорганный) тип роста, а гистологическими — ми — инвазия опухоли в слизистую оболочку и клеточный поли­ инвазия опухоли в слизистую оболочку и клеточный полимор­ морфизм.

физм. Использование системы FNCLCC при градации GIST по 2. Использование системы градации по степени злокачествен­ степени злокачественности неэффективно; более целесообразно ности, предложенной для сарком, при GIST неэффективно; целе­ применение системы расчета «риска агрессивности».

сообразно применение системы расчета «риска агрессивности».

Впервые проведено сравнительное исследование экспрессии Экспрессия р27 не коррелирует со степенью злокачественности ингибитора циклин-зависимой киназы (р27) и маркера пролифеGIST и не может использоваться как прогностический маркер.

ративной активности Ki-67 в GIST с инвазивным ростом и/или Экспрессия Ki-67 достоверно повышается с ростом «риска агрес­ метастазами и без них, а также в опухолях разной степени «риска сивности» GIST и может быть использована как маркер степени агрессивности». Обнаружено, что экспрессия р27 не коррелирует злокачественности и неблагоприятного прогноза GIST.

со степенью злокачественности GIST и не может использоваться как прогностический маркер. Однако она статистически достовер­ Внедрение результатов работы в практику но повышена в GIST с клеточным полиморфизмом и прямо кор­ Результаты исследования внедрены в практическую работу релирует с уровнем экспрессии CD 117. Экспрессия Ki-67 досто­ Московского городского центра патологоанатомических исследо­ верно повышается с ростом «риска агрессивности» GIST и может ваний при Городской клинической больнице № 33 им. проф.

быть использована как маркер степени злокачественности и не­ А.А. Остроумова.

благоприятного прогноза GIST.

Основные положения работы используются в курсе лекций на Практическая значимость кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО «Московский госу­ дарственный медико-стоматологический университет» Росздрава.

На основе сравнительного анализа основных клинико-морфологических и иммуногистохимических особенностей GIST желуд­ Апробация работы ка и кишки с инвазивным ростом и/или метастазами и без них, Основные положения диссертационной работы доложены и выявлены и обоснованы косвенные макроскопические, гистологи­ обсуждены на совместной конференции кафедры патологической ческие и иммуногистохимические неблагоприятные прогностичес­ анатомии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-сто­ кие признаки.

матологический университет» Росздрава и Московского город­ Доказано, что использование системы FNCLCC при градации ского центра патологоанатомических исследований при Город­ GIST по степени злокачественности неэффективно; более целесо­ ской клинической больнице № 33 им. проф. А.А. Остроумова образно применение системы расчета «риска агрессивности». Экс­ (04.05.2007 г.) и межлабораторной конференции ГУ НИИ морфо­ прессия р27 не коррелирует со степенью злокачественности GIST логии человека РАМН (15.05.2007 г.).

и не может использоваться как прогностический маркер. Экс­ прессия Ki-67 достоверно повышается с ростом «риска агрессив­ Публикации ности» GIST и может быть использована как маркер степени зло­ По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них качественности и неблагоприятного прогноза GIST.

— в отечественных рецензируемых журналах.

Обоснован алгоритм морфологической (гистологической и иммуногистохимической) диагностики и определения прогноза Объем и структура диссертации GIST.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литерату­ ры, глав «Материалы и методы исследования», «Результаты собст­ Основные положения, выносимые на защиту венного исследования», «Обсуждение результатов собственного 1. GIST следует расценивать как потенциально злокачествен­ исследования», заключения, выводов, библиографии. Текст дис­ ные опухоли. Макроскопическими относительно неблагоприят­ сертации изложен на 141 странице, иллюстрирован 28-ю рисунка­ ными прогностическими признаками являются: размеры опухоли ми и 25-ю таблицами. Библиография содержит 159 работ, из них 5 см и более, изъязвление слизистой оболочки, очаги некроза и — отечественных и 153 — зарубежных авторов.

- 6 - 7 тенсивности окраски в баллах, умноженных на процент позитив­ 3,9±1,9 и 6,3±3,7 см для опухолей без инвазии и/или метастазов ных клеток и деленных на 100. Для оценки результата реакции с (р<0,05, пороговое значение — 5 см) (Рис. 7).

антителами к Ki-67 определяли процентное количество положи­ тельно окрашенных ядер (в 10 полях зрения, ><400).

Статистическую обработку полученных результатов произ­ водили с помощью программы статистического анализа SPSS 9.(SPSS Inc., Chicago, IL., USA, 1999). Разницу между показателями принимали за статистически достоверную при р<0,05 (по tкритерию Стьюдента).

Результаты исследования и их обсуждение Клинически Прочие У 25 (69%) из 36 изученных больных GIST не имели призна­ злокачественные ков инвазивного роста и/или метастазов. У 11 больных (31%) бы­ ли выявлены клинико-морфологические признаки злокачествен­ Рис. 7. Частота (в %) клинико-морфологически злокачественных ных GIST: инвазия в окружающие органы и ткани (5 опухолей), и прочих GIST диаметром менее 5 см и 5 см и более метастазы по брюшине (8) и в печень (2). Из них 9 локализова­ лись в желудке (35% от числа его опухолей) и 2 — в кишке (20% Макроскопически изъязвление слизистой оболочки в 3 раза, от числа опухолей кишки) (Рис. 5). очаги некроза — в 1,9 раз и смешанный (эндо-экзоорганный) тип роста — в 2 раза чаще были диагностированы в наблюдениях клинико-морфологически злокачественных GIST (Рис. 8).

65 желудок кишка Всего Рис. 5. Частота и локализация (в %) GIST с клинико-морфологическими признаками злокачественности и опухолей без инва­ зивного роста и/или метастазов Диаметр GIST составил от 2 до 24 см, в среднем 7,7±4,3 см.

Преобладали (49%) опухоли диаметром менее 5 см (Рис. 6).

Pages:     || 2 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»