WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 |

На правах рукописи

ВАСИЛЬЕВ АЛЕКСЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БОКОВОГО АМИОТРОФИЧЕСКОГО СКЛЕРОЗА У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА 14.00.13 – Нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2008 2

Работа выполнена в Государственном учреждении Научном центре неврологии Российской Академии медицинских наук НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук Захарова М.Н.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Бойко А.Н.

доктор медицинских наук, профессор Кадыков А.С.

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Московская Медицинская Академия им. И.М.

Сеченова

Защита состоится “ ” декабря 2008 года в часов на заседании совета по защите кандидатских и докторских диссертаций Д.001.006.01 при ГУ Научном центре неврологии Российской академии медицинских наук по адресу:

125367, Москва, Волоколамское шоссе, 80

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НЦН РАМН (125367, Москва, Волоколамское шоссе, 80) Автореферат разослан “ ” 2008 года

Ученый секретарь совета по защите кандидатских и докторских диссертаций, кандидат медицинских наук М.А. Домашенко 3

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы Несмотря на более чем 100-летнее изучение, боковой амиотрофический склероз (БАС) остается фатальным заболеванием центральной нервной системы.

Заболевание характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с избирательным поражением верхнего и нижнего мотонейронов, что приводит к развитию амиотрофий, параличей и спастичности. До настоящего времени вопросы этиологии и патогенеза остаются невыясненными, в связи с чем не разработаны специфические методы диагностики и лечения этого заболевания.

Рядом авторов отмечено повышение частоты встречаемости заболевания среди лиц молодого возраста (до 40 лет). В настоящее время возраст является основным фактором риска при БАС, что подтверждается нарастанием заболеваемости после 55 лет, и в этой возрастной группе уже не наблюдается различий между мужчинами и женщинами. Несмотря на достоверную связь БАС с возрастом, старение является только одним из предрасполагающих факторов развития патологического процесса. Вариабельность заболевания как в различных возрастных группах, так и среди лиц одного возраста предполагает существование определённых факторов риска: дефицит, или наоборот, наличие определённых нейропротективных факторов, к которым в настоящее время относят:

нейростероиды или половые гормоны; нейротрофические факторы;

антиоксиданты. Некоторые исследователи отмечают особо благоприятное течение заболевания у молодых женщин, что подтверждает несомненную роль половых гормонов, в особенности эстрадиола и прогестина, в патогенезе бокового амиотрофического склероза. Подтверждением этому являются: большая частота встречаемости БАС у мужчин до 55 лет (при этом у них отмечается более раннее начало и быстрое прогрессирование заболевания по сравнению с женщинами); с наступлением менопаузы женщины болеют также часто, как и мужчины;

единичные случаи заболевания боковым амиотрофическим склерозом во время беременности. К настоящему времени существуют единичные работы по изучению гормонального статуса больных с боковым амиотрофическим склерозом, и ни одной, посвящённой определению концентраций гормонов у молодых пациентов.

Одним из новых и перспективных направлений в изучении нейродегенеративных заболеваний является исследование механизмов ангиогенеза и основных факторов его регуляции: сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и ангиогенина (ANG). Экспериментальные исследования in vitro и in vivo показали, что снижение уровня VEGF приводит не только к нарушению нейрональной перфузии, но и недостаточности VEGF-зависимой нейропротекции. У мышей с делецией элемента, отвечающего на гипоксию (hypoxia response element) в промоторе VEGF гена развивается дегенерация мотонейронов, клинически и морфологически сходная с БАС (Oosthayse В., 2001).

Данная делеция приводит к избирательному снижению уровня VEGF на 40% в нервной ткани, а при гипоксии - на 60-75%. При этом уровень VEGF в скелетных мышцах, сердце, фибробластах не изменялся, что свидетельствует о тканеспецифичности в регуляции VEGF. В настоящее время имеются противоречивые данные об уровне VEGF у больных БАС. Выявлено как снижение его уровня, так и повышение, а также и отсутствие каких-либо изменений.

Как известно, окислительный стресс является одним из ведущих патогенетических механизмов развития бокового амиотрофического склероза. По мнению некоторых авторов, состояние окислительного стресса в центральной нервной системе может быть вызвано не только активацией окислительных процессов, но и угнетением или дефектностью антиоксидантной системы защиты (снижение уровня внутриклеточного глутатиона, изменение функциональной активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы) (Shаw P. et al., 1995; Przedborski S.

et al., 1996; Bruening W., 1999). Имеются единичные и противоречивые публикации по изучению прооксидантов и антиоксидантов при спорадической форме БАС как в аутопсийном материале, так и в биологических жидкостях больных.

Изучение механизмов выживания и гибели мотонейронов при БАС показало, что половые гормоны, нейротрофические факторы и антиоксиданты активируют общие сигнальные пути выживания клетки, в связи с чем изучение именно этих систем при БАС может способствовать пониманию механизмов развития нейродегенеративного процесса, в том числе и у лиц молодого возраста.

Цель исследования: изучение клинических и биохимических особенностей бокового амиотрофического склероза у лиц молодого возраста и разработка прогностических критериев течения заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности течения бокового амиотрофического склероза у лиц молодого возраста.

2. Исследовать уровень половых гормонов в сыворотке крови больных боковым амиотрофическим склерозом.

3. Исследовать уровень сосудистого эндотелиального фактора роста в сыворотке крови больных боковым амиотрофическим склерозом и уточнить взаимосвязь с состоянием кислотно-щелочного состояния (КЩС) и дыхательной недостаточностью.

4. Исследовать активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах больных БАС (супероксиддисмутаза-1, глутатион-зависимых ферментов).

5. Исследовать уровень белковых и небелковых сульфгидрильных групп в эритроцитах больных БАС.

6. Провести сравнительный анализ клинико-биохимических нарушений в зависимости от формы, варианта течения, длительности заболевания и характера его прогрессирования.

7. На основании полученных данных уточнить патогенетические механизмы бокового амиотрофического склероза у лиц молодого возраста.

Научная новизна исследования:

Впервые проведено комплексное клинико-биохимическое исследование половых гормонов, антиоксидантов и уровня сосудистого эндотелиального фактора роста у больных БАС молодого возраста, позволяющее оценить роль этих систем в развитии нейродегенеративного процесса. Установлено, что у пациентов молодого возраста чаще наблюдается более медленное прогрессирование заболевания по сравнению со старшей возрастной группой, а также более редкая встречаемость злокачественной бульбарной формы заболевания. Впервые показано, что недостаточность половых гормонов, особенно выраженная у молодых мужчин имеет важное значение в инициации и прогрессировании заболевания. Впервые установлено, что у больных БАС снижена концентрация VEGF и нарушена его функциональная активность, характеризующаяся парадоксальной реакцией экспрессии VEGF в условиях гипоксии. Впервые установлено, что у всех больных БАС имеется недостаточность антиоксидантной системы, более выраженная в старшей возрастной группе. Впервые установлено, что степень выраженности нарушений синтеза половых гормонов, антиоксидантов и VEGF тесно сопряжена с возрастом и основными характеристиками заболевания: первичным уровнем поражения, длительностью и характером прогрессирования патологического процесса. Впервые показано, что в формировании более благоприятного медленного течения заболевания у мужчин молодого возраста существенная роль принадлежит повышению уровня половых гормонов, активности антиоксидантной системы и нормальной экспрессии VEGF. На основании клинико-биохимических корреляций разработаны прогностические критерии течения бокового амиотрофического склероза у лиц молодого возраста.

Научно-практическая значимость работы:

Выявленные в работе закономерности нарушения метаболизма нейропротективных соединений (половых гормонов, VEGF, антиоксидантов) у больных БАС молодого возраста имеют важное теоретическое значение для понимания механизмов инициации и развития нейродегенеративного процесса.

Полученные данные значительно расширяют представление о роли половых гормонов в патогенезе БАС и позволяют рассматривать гормональный дисбаланс у лиц молодого возраста как один из ключевых механизмов биологического старения.

Результаты проведённого исследования позволили предложить прогностические критерии течения заболевания у больных БАС молодого возраста.

Выявленные изменения гормонального статуса у больных БАС дают основания для коррекции дефицита половых гормонов с использованием гормонозаместительной терапии. Снижение концентрации VEGF у пациентов с БАС является основанием для проведения терапии, направленной на увеличение экспрессии этого нейротрофического фактора.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При боковом амиотрофическом склерозе имеет место сложный комплекс патохимических нарушений, отражающий недостаточность нейропротективных систем регуляции выживания мотонейронов.

2. Развитие БАС у лиц молодого возраста, особенно у мужчин, происходит на фоне нарушения синтеза половых гормонов.

3. Нарушение экспрессии сосудистого эндотелиального фактора наиболее выражено в условиях гипоксии у больных БАС.

4. Развитие патологического процесса при БАС происходит на фоне недостаточности и дисбаланса антиоксидантной системы.

5. Выраженность патохимических нарушений сопряжена с возрастом и клиническими особенностями заболевания.

6. Развитие компенсаторных механизмов способствует формированию более благоприятного течения БАС у больных молодого возраста.

Апробация работы Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании сотрудников II, III сосудистых, научно-консультативного, лаборатории биохимии, нейрогенетического и нейроинфекционного отделений, ГУ НЦН РАМН 31.10.08 г.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на заседании Московского общества неврологов. Результаты работы представлены в виде постерных докладов на 11 конгрессе Европейского общества неврологов (EFNS), (Бельгия, Брюссель, 2007); на 18 конгрессе Международной Ассоциации посвящённой заболеваниям мотонейрона (ALS/MND Association) (Канада, Торонто, 2007).

Публикации По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 статьи, тезисов научных конференций и соавторство в монографии.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания пациентов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 50 таблицами и 21 рисунком.

Библиография включает в себя 189 источников, из них 25 отечественных и зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Общая характеристика больных.

В настоящей работе представлены результаты клинико-биохимического исследования 25 больных боковым амиотрофическим склерозом (15 мужчин и женщин) с началом заболевания до 40 лет. В группу сравнения были включены больных боковым амиотрофическим склерозом с началом заболевания старше лет. Контрольную группу составили 20 здоровых доноров крови, не имеющих какой-либо неврологической патологии.

Среди общего числа больных БАС было 27 (54%) мужчин и 23 (46%) женщин. В контрольной группе 10 (50%) мужчин и 10 (50%) женщин. Возраст больных колебался от 19 до 80 лет. Средний возраст пациентов составил 56,9±9,лет. Среди больных БАС в возрасте до 40 лет средний возраст составлял 33,2±6,лет. В группе пациентов старше 40 лет – 56,9±9,1 лет, в контрольной группе - 29 ± 5,8 лет, т.е. основная и контрольная группа сопоставимы по полу и возрасту.

Клиническое обследование больных проводилось в нейроинфекционном отделении Научного центра неврологии РАМН. У всех больных была детально изучена клиническая картина заболевания с использованием данных анамнеза, неврологического и соматического статуса. Тяжесть неврологического дефицита определялась с использованием расширенной функциональной шкалы БАС (ALSFRSR). Всем больным проводилась оценка функции внешнего дыхания методом спирометрии, определялся кислотно-щелочной состав артериальной крови, включающий в себя определение гематокрита, рН крови, pCO2, pO2, НСО3(АВ), BE, sO2. Для подтверждения диагноза всем пациентам проводилась электромиография.

В некоторых случаях для исключения БАС-подобных синдромов были применены биохимические, иммунологические и рентгенологические методы исследования, включая компьютерную томографию и магнитно-резонансную томографию головного и спинного мозга.

В обследуемую группу были включены больные с достоверным диагнозом БАС.

Среди больных БАС молодой возрастной группы отмечается преобладание мужчин (15 мужчин и 10 женщин) Соотношение мужчин и женщин было достоверно выше по сравнению с группой сравнения, и составило 1,5:1. Среди больных БАС группы сравнения женщины незначительно преобладали над мужчинами (13 женщин и 12 мужчин) 1:1,08. Отмечается преобладание больных в возрасте от 51 до 60 лет (44%).

В зависимости от первичного уровня поражения больные были разделены на 3 группы (согласно классификациям Хондкариан О.А. и др., 1978; Norris F.N., 1992). Cреди больных основной группы наиболее часто встречались шейно-грудная (64%) и пояснично-крестцовая (28%) формы, бульбарная - в меньшей степени (8%).

Больных с первично-генерализованной формой как в основной группе, так и в группе сравнения не было. Спинальные формы чаще встречались у мужчин (60%), чем у женщин (32%). Бульбарная форма встречалась только у женщин (8%). В группе сравнения отмечалось преобладание шейно-грудной формы (56%) и бульбарной формы (28%). В этой группе спинальные формы чаще встречались у женщин (44%) чем у мужчин (28%), а бульбарная форма чаще у мужчин (20%), чем у женщин (8%).

Pages:     || 2 | 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»