WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 ||

t=4,37; p=0,45 не установлена группа инвалидности I гр.инвалидности IIгр.инвалидности IIIгр.инвалидности АД СЦА АР СЦА спорадический тип СЦА Рисунок 7. Рапределение больных СЦА с различным типом наследования по группам инвалидности.

С целью выявления дифференциально-диагностических признаков был проведен сравнительный анализ встречаемости основных клинических симптомов в разных группах сравнения (АД, АР, спорадический тип СЦА). Сравнение клинических признаков в данных группах позволило прийти к заключению, что в целом, по клинической картине АД СЦА не отличается от АР СЦА и спорадической группы СЦА, различия не достигают уровня статистической значимости (р>0,05). Частота отдельных клинических проявлений в общей группе обследованных больных с СЦА представлена на рисунке 8.

мозжечковая атаксия координаторные 84,7 расстройства 77,80 мозжечковая дизартрия 51,чувствительные 43,нарушения 27,вестибулярная дисфункция нистагм глазодвигательные Неврологические проявления нарушения Рисунок 8. Частота неврологических проявлений у больных с СЦА (в %).

Таким образом, при первичном осмотре пациента, при сочетании мозжечковой атаксии с дополнительными клиническими симптомами можно предположить СЦА. Однако данные признаки не могут служить четкими дифференциально-диагностическими критериями для отдельных генетических форм СЦА.

3. Характеристика полиморфизма нормального числа (CAG)n - повторов в генах ATXN1(SCA1) ATXN2(SCA2), ATXN3(SCA3), CACNL1A4(SCA6), PPP2R2B(SCA12), TBP(SCA17) и DRPLA в различных этнических группах.

Нами был проведен анализ распределения числа (CAG)n-повторов нормальных аллелей гена SCA1 в 11 популяциях Волго-Уральского региона, а также генов ATXN2(SCA2), ATXN3(SCA3), CACNL1A4(SCA6), PPP2R2B(SCA12), TBP(SCA17) и DRPLA в 3 этнических группах – русских, татар и башкир, проживающих в РБ.

В гене SCA1 при исследовании образцов ДНК 1088 индивидов обнаружено 13 вариантов аллелей (рис.9). Переходные аллели – CAG>36 – в исследованных популяциях не выявлены. Коэффициент гетерозиготности составил 83,6%. В результате сравнительного анализа частот аллелей (CAG)n – локуса гена SCAмежду тремя субпопуляциями башкир, а также между двумя субпопуляциями мордвы значимые различия не выявлены, что свидетельствует об однородности этих этнических групп.

0,0,Башкиры Татары 0,Русские 0,Удмурты 0,2 Чуваши Мордва мокша 0,Мордва эрзя 0,Марийцы Коми-пермяки 0,22 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 число (CAG)n повторов Рисунок 9. Распределение частот аллелей (CAG)n - повторов гена SCA1 в популяциях Волго-Уральского региона.

частота В результате скрининга на наличие/отсутствие (CAT)n – вставки в составе (CAG)n-повторов гена SCA1, проведенного среди здоровых индивидов в трех этнических группах населения РБ, ни у одного из обследованных лиц не было выявлено отсутствия САТ-триплетов. Полученные нами данные о низкой частоте СЦА1 и отсутствии аллелей гена SCA1 без САТ - вставок в популяциях населения РБ, а также анализ литературных данных [Осаковский В.Л. и др., 2004; Платонов Ф.А. и др., 2004; Бабушкина Н.П. и др., 2007; Mittal U. et al., 2005] подтверждают предположение о решающей роли числа CAT-вставок в последовательности CAGповторов гена SCA1 в процессе возникновения последних и, соответственно, возникновения новых случаев заболевания.

В результате исследования других 6 генов СЦА также были выявлены характерные для трех популяций населения РБ особенности распределения частот аллелей локусов этих генов, содержащих CAG-повторы (рис.10), определена частота «длинных» аллелей, и, на основе сравнительного анализа с литературными данными по другим популяциям (Европы, Азии, Индии и Африки) [Andress et al., 2002] рассмотрена возможность зависимости распространенности заболевания от частоты «длинных» аллелей в популяциях.

Такая зависимость не была подтверждена для генов SCA2 и SCA3, но не исключена для гена SCA6. Ввиду редкости форм СЦА12, СЦА17 и ДРПЛА, какиелибо обобщения в этом плане пока недоступны.

Показана значительная гетерогенность популяций РБ по распределению частот аллелей генов SCA1, SCA3, SCA6 и SCA12 что позволяет использовать полиморфные варианты (СAG)n - локусов этих генов в качестве информативных генетических маркеров популяций.

Таким образом, проведенное исследование вносит определенный вклад в решение вопросов возникновения и распространения болезней экспансии, поскольку в анализ включены популяции одного из регионов Урало-Поволжья, расположенного на границе Европы и Азии, население которого генетически гетерогенно и несет в своем генофонде как европеоидный, так и монголоидный компоненты.

0,SCA1,SCA0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 SCA6 SCA0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 SCADRPLA 0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Башкиры Татары Русские Рисунок 10. Распределение частот аллелей (CAG)n-повторов в генах ATXN2(SCA2), ATXN3(SCA3), CACNL1A4(SCA6), PPP2R2B(SCA12), TBP(SCA17) и DRPLA в популяциях башкир, татар и русских (Республика Башкортостан). По оси абсцисс – число (CAG)n повторов, по оси ординат – частоты аллелей 4. Регистр «Аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии» Был внедрен на базе МГК РПЦ РБ регистр «Спиноцеребеллярные атакиии», разработанный на основе формализованной карты. На данный момент регистр содержит информацию о 105 больных и их родственниках.

Использование регистра значительно упрощает работу врача по выборке, сортировке и анализу данных, позволяет оценивать динамику течения заболевания, сопоставлять клинико-неврологические данные с данными дополнительных методов обследования и результатами молекулярногенетического исследования.

ВЫВОДЫ 1. Распространенность спиноцеребеллярных атаксий (СЦА) в Республике Башкортостан (РБ) составляет 2,56 на 100000 населения. В значительном числе случаев СЦА установлен аутосомно-доминантный тип наследования (0,97:100000).

Заболевание имеет неравномерное этно-территориальное распространение в регионе, наиболее часто встречается среди татар.

2. В результате молекулярно-генетического анализа выявлена экспансия CAGповторов в гене SCA1 в одной семье татарского этнического происхождения, в гене SCA6 - в двух неродственных семьях башкирского этнического происхождения. В Республике Башкортостан доля семей с СЦА1 из числа семей с АД СЦА составила 4,5% (0,07 на 100000), доля СЦА6 – 9,1% (0,12 на 100000).

Генетические формы СЦА2, СЦА3, СЦА12, СЦА17 и ДРПЛА в республике не обнаружены.

3. Не выявлено клинических различий у больных с разными типами наследования СЦА из РБ. Клинические симптомы не могут служить четким дифференциально-диагностическим критерием различных генетических форм СЦА.

4. В клинической картине СЦА1 и СЦА6 в РБ преобладали статиколокомоторная атаксия с расстройством координации движений в руках, спастический тетрапарез (СЦА1), вестибулярная дисфункция в виде приступов системного головокружения (СЦА6) и нистагма, расстройства речи по типу мозжечковой дизартрии. Изменения со стороны глубоких рефлексов и тонуса мышц указывали на вовлечение задних канатиков спинного мозга и пирамидного тракта, что типично для AД СЦА.

5. На основании сравнительного популяционного анализа полиморфизма локусов (CAG)n и (CAT)n повторов гена SCA1 установлено, что основным фактором, предрасполагающим к экспансии CAG-повторов в этом гене является отсутствие САТ- вставок в составе последовательности нормальных (CAG)n аллелей.

6. В результате анализа полиморфизма нормального числа CAG-повторов в генах SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA12, SCA17 и DRPLA в трех этнических группах населения РБ – русских, башкир и татар, - показана значительная гетерогенность этих популяций по распределению частот аллелей генов SCA1, SCA3, SCA6 и SCA12.

7. Предположение о зависимости распространенности аутосомнодоминантных спиноцеребеллярных атаксий в популяциях от частоты «длинных» («переходных») аллелей CAG- повторов в соответствующих генах не подтверждено для генов SCA2 и SCA3, но не исключено для гена SCA6.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. С целью уточнения диагноза, прогнозирования течения заболевания и выбора оптимальной тактики лечения пациентов с АД СЦА следует использовать прямую ДНК-диагностику.

2. Учитывая характер распространения заболевания в Республике Башкортостан, необходимо проявлять диагностическую настороженность в отношении СЦА в регионах с высокой ее частотой.

3. При проведении прямой ДНК-диагностики заболевания, с целью повышения ее эффективности, наряду с клиническими признаками больных необходимо учитывать их этническую принадлежность и место рождения. В первую очередь рекомендуется исследовать гены SCA1 и SCA6.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хидиятова И.М., Мингазова Э.З., Бермишева М. А., Гилязова И.Р., Магжанов Р.В., Хуснутдинова Э.К. Анализ полиморфизма локусов(CAG)n- и (СAT)n –повторов гена SCA1 у больных со спиноцеребеллярными атаксиями из Республики Башкортостан и в популяциях Волго-Уральского региона // Мед.генетика. – 2009. – №8. – С.8-12.

2. Мингазова Э.З., Хидиятова И.М., Бермишева М.А., Магжанов Р.В., Хуснутдинова Э.К. Спиноцеребеллярная атаксия 6 типа в Республике Башкортостан // Неврологический журнал. – Принята в печать. – 2010. - №1.

3. E. Mingazova, I. Khidiatova, R. Magzhanov, E. Khusnutdinova. Epidemiological study of progressive autosomal-dominant spinocerebellar ataxias in the Bashkortostan Republic. European Human Genetics Conference 2007. Nice, France. – Vol.15. – P.284.

4. Мингазова Э.З., Хуснутдинова Э.К., Хидиятова И.М. Анализ полиморфизма (CAG)n-повторов гена спиноцеребеллярной атаксии 1 типа (SCA1) в популяциях народов Волго-Уральского региона. Биомика – наука 21 века. Школа-семинар молодых ученых УФНЦ РАН и Волго-Уральского региона по физико-химической биологии и биотехнологии. Уфа, 9-15 сентября 2007г. – С.95-96.

5. E. Mingazova, E. Khusnutdinova, I. Khidiatova. Analysis of Polymorphism of the CAG Repeats in the Spinocerebellar Ataxia type 1 (SCA1) Gene in Human Populations of the Volga-Ural Region. European Human Genetics Conference 2008. Barselona, Spain. – Vol.16. – P.389.

6. Мингазова Э.З., Магжанов Р.В., Хуснутдинова Э.К., Хидиятова И.М.

Эпидемиологическое и молекулярно-генетическое изучение аутосомнодоминантных спиноцеребеллярных атаксий в Республике Башкортостан // Аграрная Россия - 2009.- Спец.выпуск.- с.126.

7. Мингазова Э.З., Магжанов Р.В., Хидиятова И.М. Клинико-генетическое изучение прогрессирующих аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий в Республике Башкортостан. V съезд Вавиловского общества генетиков и селекционеров. Москва, 21-28 июня 2009. – с.124.

8. E.Mingazova, R.Magzhanov, I.Khidiyatova, E.Khusnutdinova Study of progressive autosomal-dominant spinocerebellar ataxias (AD SCAs) in Bashkortostan Republic // 8th Balkan Meeting on Human Genetics.

Abstract

Book. Cavtat-Dubvrovnik, Croatia, May 14-17, 2009. - P.114.

9. E.Mingazova, E.Khusnutdinova, I.Khidiyatova Analysis of polymorphism of the CAG repeats in the spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) gene in human populations of the Volga-Ural region // XX Intern. Congress of Genetics. Abstract Book. Berlin, Germany, July 12-17, 2008. Berlin. 2008. - P.204.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ АД СЦА, AD SCAs - аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии БГМУ - Башкирский Государственный Медицинский Университет ВУР - Волго-Уральский регион МРТ - магнитно-резонансная томография МГК - медико-генетическая консультация ПААГ - полиакриламидный гель ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов ПЦР - полимеразная цепная реакция РБ - Республика Башкортостан РПЦ - Республиканский перинатальный центр СЦА, SCAs - спиноцеребеллярные атаксии N (n) - количество наблюдений

Pages:     | 1 | 2 ||






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»