WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 |

На правах рукописи

Болгов Алексей Александрович ПОЛУЧЕНИЕ ГОМОЛОГОВ ХИТОЗАНА И ЕГО ПОЛИМЕРАНАЛОГИЧНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 02.00.06 – высокомолекулярные соединения

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2009

Работа выполнена в Воронежском государственном университете На кафедре высокомолекулярных соединений и коллоидов

Научный консультант: доктор химических наук, доцент Кузнецов Вячеслав Алексеевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Васнев Валерий Александрович доктор химических наук, профессор Зезин Алексей Александрович

Ведущая организация: Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева

Защита состоится 26 ноября 2009 года в 16.00 часов на заседании диссертационного совета Д.212.120.04 при Московской академии тонкой химической технологии им.

М.В. Ломоносова по адресу:

119571, г. Москва, пр. Вернадского, 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии 119571, г. Москва, пр.

Вернадского, 86

Автореферат разослан «» 2009года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор Грицкова И.А.

2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время значительное внимание многих исследователей приковано к проблеме выделения и химической модификации природных полимеров. Среди большого многообразия биополимеров особое место занимает хитозан. Уникальность хитозана обусловлена широким спектром проявляемых им свойств, среди которых следует особо выделить такие как биологическая активность, биосовместимость и нетоксичность. Это позволяет его использовать в химии, фармации, медицине. Поэтому исследования, связанные с химией такого биополимера, как хитозан, является важной задачей полимерной химии.

В настоящее время основным способом получения хитозана является ферментативный гидролиз, приводящий к получению большого количества побочных продуктов.

Химический способ, заключающийся в окислительной деструкции хитозана недостаточно изучен, что не позволяет синтезировать хитозан с заданной молекулярной массой. В связи с этим актуальной проблемой является изучение механизма и закономерностей процесса деструкции хитозана, позволяющее определить условия синтеза полимера с требуемой молекулярной массой. Это является актуальным как с теоретической, так и практической точек зрения.

Помимо этого, наличие в макромолекулах хитозана реакционноспособных групп обуславливает его способность к полимераналогичным превращениям, с помощью которых можно осуществить синтез новых гидрофильных лекарственных форм на основе известных препаратов с пролонгированным действием, что также указывает на актуальность проведенных исследований.

Цель работы – синтез полимергомологов хитозана с различной молекулярной массой для получения на их основе новых полимерных форм известных лекарственных препаратов.

Научная новизна.

Создан новый способ получения хитозана с содержанием незамещенных аминогрупп более 90%, отличающийся от известного использованием хитина с определенной степенью диспергирования частиц. Установлено, что оптимальным размером частиц хитина, обеспечивающим высокую степень деацетилирования и минимальную композиционную неоднородность хитозана, является 0,05-0,2 мм.

Определены условия синтеза полимергомологов хитозана в интервале молекулярных масс от 1 до 150 кДа окислительной деструкцией пероксидом водорода его высокомолекулярного гомолога.

Предложен новый метод расчета молекулярных масс низкомолекулярных хитозанов по концентрации концевых гликозидных групп.

Созданы методики активации хитозана взаимодействием его с эпихлоргидрином, формальдегидом и высокомолекулярными биосовместимыми соединениями, такими как поли-N-винилпирролидон и поливиниловый спирт.

Показано, что взаимодействие хитозана с известными лекарственными субстанциями (ацетилсалициловая, салициловая, п-аминосалициловая кислоты, изониазид, стрептомицин, рутин) не уменьшает фармакологического действия лекарственного средства и позволяет получить их водорастворимую форму.

Предложен аналитический способ оценки хлорида платины (IV) в комплексе хитозан-платина (IV).

Практическая значимость работы.

Разработан проект лабораторного регламента на получение хитозана, который защищен патентом «Способ получения хитозана из хитина».

Автор защищает:

Получения полимергомологов хитозана с различной молекулярной массой.

Кинетические закономерности окислительной деструкции хитозана пероксидом водорода.

Оригинальные химические методы определения молекулярных масс олигохитозанов.

Методы активации хитозана взаимодействием его с эпихлоргидрином, формальдегидом и высокомолекулярными биосовместимыми соединениями, такими как поли-N-винилпирролидон и поливиниловый спирт.

Способы синтеза лекарственных форм направленного действия на основе низкомолекулярного хитозана и известных лекарственных субстанций.

Аналитический способ оценки хлорида платины (IV) в комплексе хитозан-платина (IV).

Проект лабораторного регламента на получение хитозана, который защищен патентом «Способ получения хитозана из хитина».

Апробация работы. VII съезде фармацевтов республики Беларусь «Фармация XXI века» (Минск, 2004); III всероссийской конференции Физико-химические процессы в конденсированном состоянии на межфазных границах ФАГРАН-2006 (Воронеж, 2006); всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ (Воронеж, 2005, 2007); XIV российском национальном конгрессе «человек и лекарство» (Москва, 2007); Международной научно-практическая юбилейной конференции «Проблемы здоровьесбережения школьников и студентов. Новые научные тенденции в медицине и фармации» (Воронеж, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ: 1 патент, 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК, 8 тезисов докладов конференций различных уровней.

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения полученных результатов, выводов и списка цитируемой литературы (189 наименований). Диссертация изложена на страницах машинописного текста, содержит 4 таблицы, 5 рисунков.

Во Введении дано обоснование актуальности диссертационной работы и сформулирована ее цель.

Глава 1. В Литературном обзоре дан подробный анализ публикаций, связанных с получением хитозана, его полимергомологов и их взаимодействий с низкомолеклярными биологически активными веществами.

Глава 2. В Экспериментальной части описаны методики синтеза и аналитической оценки исходных веществ и продуктов их взаимодействия, методы исследования полимеров (вискозиметрия, ИК-спектроскопия, потенциометрическое титрование, химические методы определения молекулярных масс) и другие, используемые в работе.

Глава 3. Обсуждение результатов 3.1. Деацетилирование хитина Имеющиеся в литературе сведения о способах получения хитозана из хитина не позволяют получить хитозан с высокой степенью деацетилирования (СД). Низкие значения СД хитозана связаны с тем, что исходный хитин представляет собой пространственно-структурированную систему (межмолекулярные водородные связи обеспечивают характер сшитой структуры). По этой причине возникают пространственные затруднения в процессе проникновения реагентов (например, в виде жидкой фазы) во внутреннюю часть макромолекулярных систем аминоглюкана. Это приводит к возрастанию длительности процесса и необходимости использования жестких температур, высоких концентраций вступающих во взаимодействие с хитином щелочи. Изучение зависимости основных параметров процесса деацетилирования от степени диспергирования исходного сырья показало, что с уменьшением размера частиц в дисперсии происходит рост степени деацетилирования хитина (таблица 1), что связано с большей стерической доступностью омыляемых ацетамидных групп в макромолекуле. Дальнейшее уменьшение размера частиц приводит к заметному снижению выхода продукта, что обусловлено сложностью его выделения. Изучение влияния времени реакции на степень деацетилирования хитина показало, что максимальное ее значение достигается в течение 40 мин (рис.1).

d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo d e mo 020 40,мин Рис.1. Зависимость СДА хитина от времени реакции (<0,16 мм, 98 С, 50% водный раствор NaOH) Следует отметить, что с увеличением степени дисперсности системы наблюдается незначительное снижение величины характеристической вязкости продукта, которое можно объяснить как изменением композиционной неоднородности макромолекулярной цепи, так и снижением молекулярной массы за счет гидролиза глюкозидгликозидных связей.

СДА, % Для достижения СД 89-90% необходима 2-х кратная последовательная обработка аминоглюкана 50% раствором NaOH, предусматривающая промежуточную промывку полимера водой. Такой метод требует большого расхода щелочи. В связи с этим разработан способ, который позволяет использовать вторичные щелочные растворы посредством коррекции концентрации до 50%. Установлено, что образующийся в процессе ацетат натрия не оказывает существенного влияния на степень деацетилирования хитозана.

Таблица 1.

Зависимость СД хитозана от размера частиц хитина(концентрация водного раствора щелочи (50 масс. %), 100 оС) № Хитин: ч, мм, мин [], дл/г СДА, % Выход, % 1 1.5-2.0 40 29 72 2 1.5-2.0 40 23 76 3 1.5-2.0 40 26 74 4 1.5-2.0 40 25 74 5 1.5-2.0 40 24 79 6 1.5-2.0 40 25 78 7 0.5-1.0 40 22 82 8 0.5-1.0 40 24 80 9 0.5-1.0 40 23 86 10 0.2-0.5 40 25 90 11 0.2-0.5 40 22 89 12 0.2-0.5 40 22 88 13 0.16-0.2 40 19 91 14 0.16-0.2 40 23 92 15 0.16-0.2 40 20 92 16 <0.16 40 17 90 17 <0.16 40 20 92 18 <0.16 40 20 94 Фильтраты, образующиеся при экстракции хитозана, содержащие 15-19% аОН, также могут быть использованы в качестве вторичных растворов щелочи коррекцией концентрации аОН (рис.2).

Рис.2. Содержание ацетата натрия в первом и втором фильтратах при семикратном обороте вторичного водного раствора NaOH Таким образом многократное использование вторичных раствороа NaOH дает возможность резко повысить экологичность и экономичность процесса.

3.2. Деструкция высокомолекулярных хитозанов Последние десятилетие заметно возрос интерес исследователей к поиску способов получения низкомолекулярных гомологов хитозана, что связано с возможностью использования в медицине и биотехнологиях. Учитывая комплекс биохимических и физико-химических свойств наиболее востребованными являются гомологи хитозана с пониженной молекулярной массой. Изучено окислительное действие перекиси водорода на гликозидные центры, протекающей по схеме:

CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH O O O OH + Н2Оz X O O Y O O R OH OH OH OH C OH NH2 NH2 n HNC O m NH2 H CHCH2OH CH2OH CH2OH CH2OH O O O OH OH z X O O Y O OH O R OH OH C OH H O NH2 NHHNC NHCH3 n n = 3-P Преимуществом использования пероксида водорода в качестве деструктирующего агента является экологичность, его доступность, а также минимизация побочных реакций окисления функциональных групп.

Для получения полимергомологов со степенью полимеризации от 6 до аминоглюкозных единиц и сохранением СД более 90 % изучена деструкция высокомолекулярного хитозана пероксидом водорода. Исследования проводились в 1-2 % водном растворе уксусной кислоты. Концентрации полимера составляла 2 масс. %.

Важнейшим параметром, определяющим степень деструкции высокомолекулярного хитозана, соответственно, и молекулярную массу конечного продукта, является концентрация H2O2 в реакционной среде. Исследования проводились при постоянной температуре 50 С. Из рисунка 3 видно, что с увеличением концентрации пероксида водорода молекулярная масса снижается. Однако, по мере повышения концентрации H2O2 происходит увеличение степени дисперсности целевого продукта, о чем свидетельствует расширение величин молекулярных масс полимеров в серии параллельно выполненных при одинаковых условиях опытов. Так, при концентрации H2O2 равной 2 масс. %, молекулярная масса изменялась в интервале 2,8-3,кДа, а при содержании 2,5 масс. % - 1,1-2,3 кДа. Это связано, по-видимому, с высокой интенсивностью процесса деструкции и сложностью контролирования и управления им. Дальнейшее повышение концентрации приводит к получению олигомеров.

C(H2O2) масс.% Рис.3 Зависимость молекулярной массы хитозана от концентрации H2O2 (концентрация полимера 2 масс. %, 50 С, время реакции 30 мин.) M кДа Изучение влияния температуры на глубину протекания деструкцию исследовали в интервале 20-70 С. Установлено, что более перспективным параметром, позволяющим в большей степени регулировать молекулярную массу образующихся полимергомологов, является температура. Как видно из рисунка 4, с ростом температуры при постоянстве остальных параметров реакции, молекулярная масса снижается.

Причем величина молекулярной массы полимеров, полученных в серии параллельных опытов, изменяется в пределах 5-10%, что соответствует ошибке эксперимента.

С целью подавления дальнейшей деструкции хитозана в качестве ингибитора процесса использован формальдегид, который, взаимодействуя с перекисью водорода разлагает последнюю. Однако, недостатком такого способа является возможность взаимодействия формальдегида с первичными аминогруппами гликана с образованием оснований Шиффа, N-метилольных производных, а также пространственного структурирования. Другой способ разложения пероксида водорода заключался во введении в систему каталитических количеств МnО2, что позволило избежать протекания указанных выше побочных реакций.

Pages:     || 2 | 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»