WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 |

На правах рукописи

Красильникова Богдана Борисовна Первичные лимфатические опухоли орбиты и придаточного аппарата глаза 14.00.29 – Гематология и переливание крови А В Т О Р Е Ф Е Р А Т диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2009

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Гематологическом научном центре РАМН.

Научные руководители: кандидат медицинских наук, доцент Кравченко С.К.

доктор медицинских наук, профессор Гришина Е.Е.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Голенков А.К.

кандидат медицинских наук Яровой А.А.

Ведущее учреждение: ФГУ Московский научно-иследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена

Защита состоится « 30 » сентября 2009г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д001.042.01 в Учреждении Российской академии медицинских наук Гематологическом научном центре РАМН по адресу: 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ РАМН.

Автореферат разослан «»2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, к.м.н. Зыбунова Е.Е.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди всех опухолей, первично поражающих орбиту и придаточный аппарат глаза (ПАГ), на долю лимфатических приходится почти половина случаев [Бровкина А.Ф., 2002]; они составляют 5 - 14 % всех экстранодальных лимфом.

По данным литературы, чаще всего встречаются лимфоцитома (лимфома из клеток маргинальной зоны MALT-типа), фолликулярная лимфома, диффузная Вкрупноклеточная лимфосаркома, лимфома из клеток мантийной зоны.

С истинными лимфомами следует дифференцировать реактивные лимфоидные гиперплазии, иногда трудно отличимые от MALT-лимфом, в развитии которых предполагается участие Chlamidia Psittaci.

Нозологическая принадлежность лимфатической опухоли определяет прогноз заболевания и ответ на терапию, и отсутствие дифференцированного подхода к лечению больных приводит к неутешительным последствиям – как со стороны функций органа зрения, так и статуса основного заболевания.

Трудности оперативного доступа, небольшие размеры биоптата и отсутствие настороженности офтальмологов в отношении гемобластозов усложняют проведение всего необходимого объема исследований.

У трети больных опухоль орбиты является одним из проявлений системного поражения, выявляемого в ~20% случаев лимфомы из клеток маргинальной зоны, в 2050% диффузных В-крупноклеточных лимфосарком и в большинстве случаев лимфомы из клеток мантийной зоны.

Большинство из критериев международного прогностического индекса (МПИ) неприменимы к лимфатическим опухолям орбиты и придаточного аппарата глаза – в силу топических особенностей размеры опухоли всегда небольшие, ЛДГ не превышает норму, общее состояние больных не страдает. В этой связи представляет интерес выявление цитогенетических факторов в прогнозе этих заболеваний.

В лечении первичных опухолей орбиты и ПАГ традиционно предпочтение отдается лучевой терапии, которая, несмотря на обеспечение длительных локальных ремиссий, не предотвращает отдаленные рецидивы. Несмотря на хороший местный эффект, экстраорбитальные или контрлатеральные рецидивы при лимфоцитоме развиваются у 2025% в течение пяти лет после облучения. При других нозологических формах безрецидивная выживаемость существенно ниже. Кроме того, проведение лучевой терапии сопровождается развитием ранних и поздних осложнений у 20-50% больных, снижающих качество жизни.

Общепринятой практикой является использование химиотерапии при лечении лимфатических опухолей орбиты уже в рецидиве, либо при исходно генерализованном процессе. Лечение часто осуществляется безотносительно нозологической формы заболевания, с учетом только преобладающего типа лимфоидных клеток в гистологической картине (лимфома низкой степени злокачественности, low-grade lymphoma или лимфома высокой степени злокачественности, high-grade lymphoma).

В последние годы появились работы по применению химиотерапии при локальных формах поражения, а также сравнительной характеристике химиотерапии и лучевой терапии, результаты которых противоречивые, поскольку авторы включают в исследования случаи как первичного, так и вторичного поражения орбиты, зачастую не уточняют нозологическую форму, описывают небольшую группу пациентов с малым периодом наблюдения.

Таким образом, роль химиотерапии в лечении локальных форм первичных опухолей орбиты остается неясной, и исследования в этом направлении представляются перспективными.

Цель исследования.

Охарактеризовать группу первичных лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза и определить наиболее эффективные методы их лечения.

Задачи исследования.

1. Разработать протокол диагностики лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза.

2. Определить клинические, морфологические, иммунологические, цитогенетические особенности первичных лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза.

3. Дать сравнительную характеристику эффективности химиотерапии и лучевой терапии в лечении первичных лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза.

4. Определить оптимальные подходы к лечению отдельных нозологических форм.

Положения, выносимые на защиту:

1. Первичные лимфатические опухоли орбиты представляют собой гетерогенную группу заболеваний, среди которых преобладает лимфоцитома (лимфома из клеток маргинальной зоны MALT-типа), реже встречается лимфома из клеток мантийной зоны, диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома. Случаи фолликулярной лимфомы с первичным поражением орбиты не встретились.

2. Имеется топическая избирательность поражения различных структур орбиты и придаточного аппарата глаза в зависимости от нозологической принадлежности опухоли.

3. Экстраорбитальные очаги поражения с разной частотой выявляются при всех нозологическох формах лимфатических опухолей, поражающих орбиту и придаточный аппарат глаза.

4.Лимфому из клеток мантийной зоны с первичным поражением орбиты отличает более благоприятное клиническое течение в сравнении с нодальными формами.

Иммунофенопип лимфомы из клеток мантийной зоны с первичным поражением орбиты в большинстве случаев характеризуется аномальной негативной или слабопозитивной экспрессией CD5.

5. При лимфоцитоме орбиты цитогенетические нарушения характеризуются высоким процентом анеуплоидии и редкостью обнаружения структурных хромосомных аберраций.

Трисомия хромосомы 3 ассоциируется с высоким риском генерализации опухоли – первичной или в рецидиве. Полихимиотерапия по программам FNC и FMC-R высокоэффективна у больных с лимфоцитомой орбиты и не требует проведения адъювантной лучевой терапии.

6.Хирургическое лечение лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза неэффективно.

7. Лучевая терапия лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза не обеспечивает длительной безрецидивной выживаемости и сопровождается развитием локальных осложнений, снижающих качество жизни.

8.В лечении диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы орбиты наиболее эффективны антрациклин-содержащие курсы химиотерапии с проведением консолидирующей лучевой терапии.

Научно-практическое значение:

1. Разработан алгоритм обследования больных с лимфатическими опухолями орбиты и придаточного аппарата глаза.

2. Выявлены клинические, морфологические, иммунологические особенности различных лимфопролиферативных заболеваний с первичной локализацией в орбите и придаточного аппарата глаза.

3. Показана необходимость проведения дифференциальной диагностики с лимфомой из клеток мантийной зоны всем пациентам с лимфатическими опухолями орбиты.

4. Выявлена ассоциация первичного системного поражения и/или риска развития генерализованного рецидива с трисомией хромосомы 3 у пациентов с лимфомой из клеток маргинальной зоны.

5. Показана эффективность химиотерапии по программам FMC и FMC-R в лечении лимфоцитомы орбиты и придаточного аппарата глаза – трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 100%, 4-х летняя общая выживаемость – 100%.

6. Показана необходимость дифференцированного подхода к лечению лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза в зависимости от нозологической формы лимфатической опухоли, стадии заболевания и соматического статуса пациента.

Внедрение в практику.

Предложенные в работе рекомендации приняты к руководству в ведущих московских гематологических и офтальмологических клиниках и доведены до сведения районных и областных гематологов, онкологов и офтальмологов в публикациях и докладах на Гематологическом декаднике (2007г., 2008г., 2009г.), ежегодной офтальмологической научно-практической конференции «Федоровские чтения» (2009г.), международной конференции “Leukemia Research” (Хорватия, Дубровник, 2007г.), научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения хронических лимфо- и миелопролиферативных заболеваний» (Омск, сентябрь 2008).

Апробация работы.

Диссертация апробирована на проблемной комиссии ГНЦ РАМН «Опухоли лимфатической системы, патология красной крови. Порфирии» (июнь 2009г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, главы собственных результатов, заключения, выводов и списка литературы, включающего 10 отечественных, 141 иностранных источников. Работа иллюстрирована таблицами и 34 рисунками, в т.ч. 6 графиками.

Диссертация выполнена в отделении химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии (научный руководитель - к.м.н., доцент С.К. Кравченко, заведующая – засл. врач РФ А.М.Кременецкая) ГНЦ РАМН (директор – академик А.И.Воробьев).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

В исследование включено 68 пациентов с разными нозологическими формами лимфатических опухолей с поражением орбиты и ПАГ, наблюдавшихся с 1997 по год в клиниках ГНЦ РАМН, ГУ ОКБ ДЗ г.Москвы, МНИИ Глазных Болезней им.

Гельмгольца и МНТК "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова. Случаи манифестации лимфатической опухоли с поражения орбиты и/или придаточного аппарата глаза считали первичными; случаи с вторичным вовлечением орбиты в ходе прогрессии заболевания в исследование не вошли.

Материал представлен собственными проспективными данными (52 больных) и ретроспективно обработанным архивным материалом (16 больных).

Протокол обследования больных с лимфатической опухолью орбиты включал в себя:

опрос и физикальный осмотр, офтальмологическое обследование, общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, миелограмму (клиническая лаборатория ГНЦ РАМН, заведующая Л.Ю.Тихонова), коагулограмму (лаборатория коагулологии ГНЦ РАМН, руководитель д.м.н. С.А.Васильев), иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи (лаборатория иммунохимии ГНЦ РАМН, заведующая к.м.н. Е.Ю.Варламова), компьютерную томографию органов грудной клетки и брюшной полости (отделение рентгенорадиологии ГНЦ РАМН, руководитель д.м.н.

Л.Н.Готман), ЭКГ, эзофагогастродуоденоскопию, колоноскопию, биопсию опухоли орбиты (отделение хирургии ГНЦ РАМН, руководитель д.м.н. С.Р.Карагюлян; ГУ ОКБ ДЗ г.Москвы, главный врач, д.м.н. проф. Е.Е.Гришина; МНТК "Микрохирургия глаза" им.

акад. С.Н. Федорова, отделение офтальмоонкологии, руководитель к.м.н. А.А.Яровой), трепанобиопсию, гистологическое и иммуногистохимическое исследования (патологоанатомическое отделение ГНЦ РАМН, руководитель член-корр. РАМН д.м.н.

проф. Г.А.Франк; ОНЦ им.Блохина, патологоанатомическое отделение, д.м.н. проф. А.М.

Ковригина; Ленинградское областное патологоанатомическое бюро, заведующий д.м.н.

проф. Ю.А.Криволапов), цитологическое исследование, иммунофенотипирование методом проточной цитофлуориметрии, гистологическое и иммуногистохимическое исследование на замороженных срезах (лаборатория функциональной морфологии гемобластозов, руководитель д.б.н. И.А.Воробьев), иммунофенотипирование методом реакции непрямой иммунофлуоресценции (лаборатория клинической иммунологии ГНЦ РАМН, заведующая – профессор, д.м.н. Т.И.Булычева), цитогенетическое исследование (лаборотория кариологии ГНЦ РАМН, руководитель - д.м.н., проф. Е.В.Домрачева), молекулярно-биологическое исследование (лаборатория молекулярной биологии ГНЦ РАМН, руководитель к.б.н. А.Б.Судариков), иммунологическое исследование хламидийной инфекции (ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, руководитель отдела иммунологии – д.м.н. В.Г.Нестеренко, руководитель лаборатории хламидиозов – д.б.н. Н.А.Зигангирова).

При обработке архивного материала (ретроспективное исследование) оценивали имеющиеся данные.

Цитогенетическое исследование.

Исследование выполнено 40 больным с лимфомой из клеток маргинальной зоны, пациентам с лимфомой из клеток мантийной зоны, 5 больным с ДВККЛ и 1 больному с лимфомой Беркитта.

Стандартное цитогенетическое исследование (G-дифференциальная окраска хромосом) при лимфоме из клеток маргинальной зоны выполнено 2 больным (анализировалась ткань опухоли орбиты), при лимфоме из клеток мантийной зоны – больным (опухоль орбиты).

В тех случаях, когда при стандартном цитогенетическом исследовании митозы не выявлялись, а также всем ретроспективным больным проводили исследование методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) на суспензии опухолевых клеток (больных), отпечатках опухоли (9 больных) или гистологических срезах парафиновых блоков (42 больных).

При лимфоме из клеток маргинальной зоны использовали ДНК-зонды:

- LSI MALT1 (18q21) Dual Color, Break Apart (Vysis), состоящий из двух проб, гибридизующихся с участием ДНК в регионе 18q21 с обеих сторон от гена MALT1.

(5’MALT1, оранжевого цвета ~ 460 Kb и 3’MALT1, зеленого цвета, ~ 660 Kb).

- LSI API2/MALT1 t(11;18) (q21;q21) Dual Color, Dual Fusion Translocation probe (Vysis), состоящий из двух локус-специфических проб API2 и MALT1. (API2 ~ 1 Mb зеленого цвета, и MALT1 ~ 670Kb оранжевого цвета).

Pages:     || 2 | 3 | 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»