WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 ||

% Медиана - Стабилизация 0 1 2 3 мес 4 5 Рис. 8 Сроки достижения ремиссии при резистентных АИГА после проведения лечения Ритуксимабом При введении Ритуксимаба осложнений не отмечено. Мониторинг концентрации Ig G, A и M сыворотки крови не выявил угнетения гуморального иммунитета.

Серьезных инфекционных эпизодов не было. Сопутствующая соматическая патология не прогрессировала.

Мониторинг количества В-лимфоцитов периферической крови. С целью выработки рационального режима терапии Ритуксимабом проводили мониторинг количества В-лимфоцитов периферической крови. Количественная оценка Т и Влимфоцитов (В-лф) проводилась методом проточной цитофлуориметрии, используя следующую панель – CD45, CD3, CD19, CD20, CD22, позволяющую охарактеризовать изменения количества циркулирующих Т- и В-лимфоцитов на различных этапах лечения. После введения препарата кровь на исследование брали один раз в неделю в течение месяца, затем один раз в месяц. Через неделю после первого введения Ритуксимаба у всех больных выявлено снижение численности CD20+ лимфоцитов практически до нуля (только у 3-х больных этот показатель достигал 1 - 4%). В течение 1-2 месяцев число В-лф продолжало снижаться и достигло нулевой отметки у четырех больных. В то время как у одной больной ко второму месяцу численность В-лф (CD20+, CD19+, CD22+) восстановилась и составила 7%, что совпало с развитием рецидива гемолиза, потребовавшего повторного введения препарата. Количество В-лимфоцитов восстановилось через мес у 3 больных и к пятому месяцу у 5 из восьми больных. Причем у двух пациенток через 8 и 17 месяцев мониторинг биофизических свойств эритроцитов и уровня в них креатина выявил «доклинические» признаки гемолиза, в связи с чем РТМ ввели повторно одной больной, а второй лишь при развитии тяжелого гемолитического криза (Hb 34 г/л, Rt 175%0). У остальных больных рецидив гемолиза пока не выявлен.

После 2 курса Ритуксимаба у двух больных число В-лимфоцитов с фенотипом CD19+, CD20+, CD22+ стало восстанавливаться в те же сроки – к четвертому и двенадцатому месяцу. Изменение количества В-лф CD20+ с антигеном наглядно представлено на Рис. 9.

М.Л.С С.С.В, М.О.В, И.Р.З, К.В.С, Х.Т.Ю, К.Е.С, Г.В.С,дл 1м 3м 5м CDмесяцев Рис. 9 Мониторинг количества В лимфоцитов CD20+ в процессе лечения ритуксимабом у 8 больных.

Численность Т-лимфоцитов колебалась в пределах нормальных значений.

Таким образом, ответ на введение РТМ в большей или меньшей степени получен у всех восьми больных: у четырех из них (50%) достигнута полная клиническая ремиссия, продолжительностью от 4 до 27 месяцев, у другой половины - частичная ремиссия, включая двух больных без спленэктомии. Важно, что впервые за длительный период наблюдения этим больным не проводится поддерживающая терапия.

В итоге данного пилотного исследования мы пришли к заключению, что, вопервых, при рефрактерной АИГА удалось полностью купировать гемолиз редуцированной курсовой дозой Ритуксимаба. Причем частота и продолжительность ремиссий не уступала результатам представленным в зарубежных публикациях (Motto D.G 2003, Shanafelt T.D, 2003,Webster D, Wakin, 2004). Во-вторых, при % повторном введении РТМ сохранял свой лечебный эффект; в-третьих, мониторирование лабораторных показателей, включающих определение деформируемости, плотности эритроцитов и уровня в них креатина, улавливают «доклинические» проявления рецидива гемолиза и помогают определить срок противорецидивного курса РТМ. Кроме того, Ритуксимаб не приводил к угнетению гуморального иммунитета и не вызывал увеличения частоты инфекционных осложнений.

Результаты нашей работы позволили выработать алгоритм ведения больных с острыми и резистентными формами АИГА, схема которого представлена на Рис. Ремиссия Пульс терапия 3-есть курса Пульс Острая Ремиссия рецидив терапия форма АИГА курса нет Спленэктомия Нет ремиссии (рецидив) Мабтера Рис. 10 Схема лечения больных острой формой АИГА и гемолитическим кризом При диагностике острой формы АИГА показано проведение 2-х курсов пульс - терапии метилпреднизолоном в дозе 5-10 мг/кг в/в капельно 3 дня. Результативность лечения оценивали с помощью мониторинга параметров основных и дополнительных тестов, контролирующих активность гемолиза. При подавлении гемолиза, проведение еще 3-4-х аналогичных курсов. При отсутствии ответа на терапию – либо подготовка больного к спленэктомии с учетом прогноза ее эффективности, либо проведение иммуносупрессивной терапии (циклофосфан, азатиоприн). При достижении ремиссии в результате пульс-терапии или спленэктомии, возможно проведение поддерживающей терапии плаквенилом (400600 мг/сутки 4-6 месяцев). Резистентность к проводимой терапии, включая ремиссия иммунодепрессанты, определяет показания к назначению Ритуксимаба в дозе 375 мг /м2, дважды (в 1-ый и 8-ой день) под контролем количества В-лф периферической крови и мониторинга тестов, характеризующих активность гемолиза. При сохраняющемся числе В-лф >1% перед вторым введением, курс терапии Ритуксимабом проводится в полном объеме – до 4–х еженедельных введений. При ухудшении показателей контроля активности гемолиза или явном рецидиве резистентной АИГА – целесообразно повторное введение Ритуксимаба.

Анализ наших наблюдений показал эффективность проведения пульс-терапии метилпреднизолоном при острых формах и гемолитических кризах АИГА, а также терапии резистентных форм Ритуксимабом, что было подтверждено ежемесячным мониторингом биофизических параметров и уровня креатина эритроцитов. Такой мониторинг увеличивает информативность общепринятых параметров активности гемолиза и имеет прогностическое значение: он позволяет доказать стабильность достигнутой ремиссии и аргументировать отмену или продление поддерживающего лечения, а также уловить минимальные признаки рецидива и провести своевременную коррекцию терапии. Полученные результаты создают перспективу для «превентивной» терапии, предупреждающей развитие тяжелых гемолитических кризов АИГА.

ВЫВОДЫ:

1. Разработана оптимальная тактика лечения аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) с неполными тепловыми агглютининами; при остром течении – пульс-терапия метилпреднизолоном, при резистентных формах гемолиза – введение Ритуксимаба, включающая новый алгоритм мониторинга интенсивности гемолиза, с использованием показателей деформируемости, плотности эритроцитов и концентрации в них креатина.

2. Пульс-терапия метилпреднизолоном острых форм аутоиммунной гемолитической анемии по сравнению со «стандартным» режимом лечения преднизолоном позволила уменьшить количество осложнений, присущих кортикостероидам и увеличить частоту клинических ремиссии с 6,7 до 29%, а также ускорить купирование гемолитического криза и в минимальные сроки оценить перспективу эффективного лечения больного (продолжение пульстерапии, спленэктомия, иммуносупрессивная терапия).

3. Мониторинг биофизических параметров эритроцитов и содержания в них креатина, увеличивает информативность общепринятых показателей активности гемолиза и имеет прогностическое значение, так как позволяет оценить полноту и стабильность ремиссии и аргументировать отмену или продление поддерживающего лечения, а также уловить минимальные признаки активации гемолиза необходимые для своевременной коррекции терапии.

4. У всех восьми больных с резистентной аутоиммунной гемолитической анемией, пролеченных Ритуксимабом был купирован гемолиз, причем у половины больных (50%) достигнута полная ремиссия длительностью от 4 до 36 мес, не требующая поддерживающей терапии.

5. Выделены особенности ответа на лечение Ритуксимабом: а) отсроченный эффект с медианой развития ремиссии 48 дней; б) возможность получения ответа при повторном введении препарата; 3) хорошая его переносимость; в) возможность обоснованной редукции курсовой дозы за счет сокращения кратности введения. Ритуксимаб не угнетал гуморальный иммунитет и не повышал частоту бактериальных инфекций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для достижения быстрого результата и уменьшения побочных эффектов при лечении острых форм АИГА рекомендовано проведение пульс-терапии метилпреднизолоном в дозах 5-10 мкг/кг, под контролем мониторинговых тестов, в виде определения плотности, деформируемости эритроцитов, а также уровня креатина в них. Это позволит подтвердить стабильность ремиссии и ранние признаки рецидива.

2. Отсутствие стабилизируещего действия двух курсов пульс-терапии метилпреднизолоном. является показанием к проведению спленэктомии, с учетом прогноза ее эффективности, или иммуносупрессивной терапии.

3. Рекомендовано лечение резистентных форм АИГА Ритуксимабом под контролем количества В-лимфоцитов CD20+: при снижении количества В-лф менее 1% после первого введения, возможно двукратное введения препарата;

если численность лимфоцитов более 1% показано 4-х кратное введение Ритуксимаба в общепринятой дозе 375 мг/м2.

4. При возникновении рецидива АИГА рекомендованы повторные курсы Ритуксимба.

5. Для выявления минимальных лабораторно-регистрируемых изменений, которые потребуют профилактики предупреждения гемолитических кризов рекомендуется проводить мониторинг основных и дополнительных тестов контроля гемолиза (определение плотности, деформируемости и креатина эритроцитов).

6. При достижении ремиссии после пульс-терапии МТП или спленэктомии показано проведение поддерживающей терапии плаквенилом 7. Показатели плотности и деформируемости эритроцитов могут использоваться для скрининговой диагностики различных форм анемий (наследственной сфероцитарной анемии, ЖДА, гетерозиготной формы талассемии и пароксизмальной ночной гемоглобинурии).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Цветаева Н.В., Колодей С.В., Никулина О.Ф., Хорошко Н.Д. Лечение острых форм аутоиммунных гемолитических анемий. // Врач, 2003, №11, с.32-2. Никулина О.Ф., Цветаева Н.В., Колодей С.В., Шулутко Е.М., Шурхина Е.С., Левина А.А., Карагюлян С.Р., Гржималовский А.В., Казаринова А.А., Головкина, Л.Л., Мамукова Ю.И., Гаранжа Т.А., Хорошко Н.Д. Спленэктомия при острых формах аутоиммунных гемолитических анемий (АИГА). // Проблемы гематологии и переливания крови, 2004, 2, стр.3. Шурхина Е.С., Нестеренко В.М., Лисовская И.Л., Цветаева Н.В., Колодей С.В., Никулина О.Ф., Атаулаханов Ф.И. Выявление этапов аутоиммунной гемолитической анемии с помощью исследования деформируемости и плотности эритроцитов. // Бюлл. Экспериментальной биологии и медицины, 2004, т. 138, №.с. 316 – 319.

4. Никулина О.Ф., Цветаева Н.В., Колодей С.В., Шурхина Е.С., Дмитриева М.Г., Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА): мониторинг активности гемолиза и лечение. // Проблемы гематологии N 1, 2005, стр 46.

5. Никулина О.Ф., Цветаева Н.В., Шурхина Е.С., Колодей С.В., Нестеренко В.М.

Значение мониторинга дефрмируемости и фильтруемости эритроцитов в определении активности гемолиза при аутоиммунной гемолитической анемии. // Проблемы гематологии N 1, 2005, стр 45.

6. Гаранжа Т.А., Цветаева Н.В., Тихомиров Д.С., Туполева Т.А., Никулина О.Ф.

Динамика маркеров вирусных инфекций в ходе лечения больных аутоиммунной гемолитической анемией. // Русский журнал СПИД, рак и общественное здоровье 2006 г, том 10, N2 стр10-11.

7. Сагдиева Н.Ш., Сахибов Я.Д., Цветаева Н.В., Хорошко Н.Д., Ковалева Л.Г., Гржимоловский А.В., Мигунова Е.В., Никулина О.Ф. Tc- теоксим в оценке секвестрирующей способности печени и селезенки при гемолитических анемиях.

// Проблемы гематологии N1, 2005, стр 53.

8. Цветаева Н.В., Никулина О.Ф., Грецов Е.В., Шурхина Е.С. Ритуксимаб – новая возможность лечения рефрактерных аутоиммунных гемолитических анемий (АИГА). // Проблемы гематологии N1, 2006 стр 82.

9. Nikulina O.F., Tsvetaeva N.V., Shurhina E.S., Khoroshko N.D. Evaluation of density and deformability of erythrocytes in complete remission of AIHA. // Congress of the European Hematology Association. Sweden, Stockholm, June 2005.

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 ||






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»