WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 |

г/л %Hb (M±m) Rt (M±m) 160 140 120 100 80 60 40 20 0 До пульс тер После 1 курса После 2 курса После 3 курса После 4 курса До пульс тер После 1 курса После 2 курса После 3 курса После 4 курса мг/дл Креатин (M±m) dлег (M±m) % 0 До пульс тер После 1 курса После 2 курса После 3 курса После 4 курса До пульс тер После 1 курса После 2 курса После 3 курса После 4 курса Рис. 4 Динамика показателей гемолиза (Hb, ретикулоцитов, легкой фракции и креатина эритроцитов) до и после 1-4 курсов пульс-терапии больных АИГА У больных с частичной ремиссией выявляли высокий процент легкой, тяжелой фракции (dлег-15,9±7,5%, dтяж – 19,2±9,1%) эритроцитов и концентрации в них креатина 38,3±19,7 мг/дл.

В ремиссии АИГА, при мониторинге, наряду с нормализацией уровня гемоглобина и ретикулоцитов, отмечалась постепенная нормализация биофизических свойств эритроцитов – Ucr, уменьшение доли dлег (1,15±0,07%) и dтяж (0,4±0,05%), а также количества креатина эритроцитов - 7,9±1,9 мг/дл. Однако «дополнительные» показатели активности гемолиза возвращались к нормальным значениям позже «основных». Клинический пример мониторинга фильтруемости и РЭПП в процессе пульс-терапии, завершившийся ремиссией, представлен на Рис. 5, где видна, медленная и постепенная положительная динамика изучавшихся показателей.

Красноперов Путцев Егоров 195 область нормы -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 Дни Фильтруемость эритроцитов норма на преднизолоне после пульс/т - после пульс/т - ремиссия 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 1.плотность эритроцитов, г/мл Рис. 5 Динамика улучшения показателей фильтруемости и плотности эритроцитов больных АИГА в период лечения завершившегося клинической ремиссией Изменения данных показателей в период гемолитического криза и постепенная их нормализация уже во время ремиссии, дает возможность более полно охарактеризовать интенсивность гемолиза и внести коррекцию в трактовку понятия клинической ремиссии.

У 14 больных (82%), положительная динамика на лечение отмечена уже после первого курса и в дальнейшем она стала более очевидна. Полная клиническая ремиссия достигнута у пяти пациентов (29%) – 4-х с острой формой АИГА и у 1-ого с повторным гемолитическим кризом АИГА. У больного с синдромом Фишер-Эванса нормализовалось также число тромбоцитов (182х109/л). Продолжительность полной ремиссии у пяти больных составляет на сегодня – 8, 10, 14, 32 и 55 месяцев. У пациентов (54%) достигнута частичная ремиссия. Трем больным АИГА с частичной ремиссией и трем, не ответившим на два цикла пульс–терапии, проведена спленэктомия, с достижением клинической ремиссии у 4-х из 6 больных (8, 36, 56 и 60 мес) и частичной - у двух. При анализе взаимосвязи основных и «дополнительных» показателей активности гемолиза в группе больных (n=17), получивших пульс-терапию, выявлены ожидаемые закономерности: обратная корреляция между снижением ретикулоцитов и повышением уровня гемоглобина и эритроцитов (r =0,69 и r = 0,76, p<0,05) и установлена прямая корреляция между количеством ретикулоцитов и креатина (r = 0,7, p<0,05) эритроцитов, последним и % эритроцитов легкой фракцией эритроцитов (r=0,66, p<0,05). Все это демонстрирует равнозначную клиническую информативность, как совокупности, так и отдельно взятых показателей активности гемолиза.

Анализ осложнений. При оценке результатов пульс-терапии метилпреднизолоном заслуживает особого внимания ее хорошая переносимость и отсутствие серьезных осложнений, свойственных пероральному применению кортикостероидов. Ни у одного из пациентов не развились признаки «кушингоида», остеопороза или ожирения. У больных с сопутствующей патологией (сахарный диабет, гипертоническая болезнь) не зафиксировано серьезной декомпенсации этих болезней. Единственной проблемой стал синдром отмены у 2-х больных (17%), купированный назначением таблетированного преднизолона (20 мг), с постепенной отменой в течение 3-5 дней.

Таким образом, получены обнадеживающие результаты, которые являются серьезным аргументом в пользу применения пульс-терапии на первом этапе лечения острых АИГА.

Сравнительный анализ результатов пульс-терапии и «стандартной» терапии преднизолоном. Сравнение скорости ответа на пульс-терапию метилпреднизолоном (ПТМ) и «стандартную» терапию преднизолоном (СТП) в виде нарастания концентрации гемоглобина наглядно показаны на Рис. 6.

г/л Hb ПТМ Hb СТП n=дни 1 5 10 15 20 25 Рис. 6 Сравнительный анализ скорости восстановления средних величин гемоглобина при пульс - терапии и стандартной терапии Как видно из представленной диаграммы, при пульс–терапии метилпреднизолоном (ПТМ), восстановление показателей красной крови происходило быстрее, чем на «стандартной» схеме лечения преднизолоном (СТП).

Причем различия были наиболее заметны в первые 5 дней лечения, что важно для острых гемолитических кризов. Пульс-терапия повышала уровень гемоглобина в среднем на 3 г/л через сутки от ее начала и на 4-е сутки его уровень достигал 80 г/л. У другой категории больных сходный результат был только через 15-20 дней от начала лечения, тогда как при ПТМ к этому сроку гемоглобин достигал нормы. Эти различия сохранялись между группами в течение месяца с постепенным сближением кривых, но отдаленные результаты по достижению длительной ремиссии все же указывали на преимущество пульс-терапии. Что касается динамики изменения РЭПП, то доля легкой и тяжелой фракций эритроцитов были меньше в группе, получавшей ПТМ. В период клинической ремиссии, даже после года «стандартного» лечения сохранялись отклонения биофизических свойств эритроцитов (dлег 1,1±0,5%, dтяж 4,2±3,3%), в отличие от другой группы, где данные показатели фактически достигали нормы уже через 3-5 месяцев. Торпидность нарушений биофизических свойств эритроцитов, объясняет высокую частоту рецидивов, возникающих сразу после отмены преднизолона.

Анализ сроков достижения ремиссии при двух видах терапии выявил более быстрое ее достижение при пульс-терапии (Me 75 дней), чем при «стандартной» терапии (151 день).

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о ряде преимуществ пульс - терапии метилпреднизолоном перед длительной терапией преднизолоном в виде значительного уменьшения побочных эффектов, свойственных кортикостероидной терапии; увеличения процента ремиссий (29% против 6,7%);

более быстрого ответа, оцениваемого по основным и дополнительным тестам, характеризующим активность гемолиза и, наконец, возможностью оперативного принятия решения об изменении тактики терапии при отсутствии положительного воздействия первых двух курсов пульс терапии.

Лечение больных резистентной формой АИГА Ритуксимабом (РТМ). Одной из серьезных проблем является лечение резистентных форм АИГА, где процент ремиссий при последовательном применении нескольких видов иммуносупрессивной терапии минимален. Лечение Ритуксимабом (РТМ) было проведено 8 больным с резистентной АИГА, в возрасте от 23 - 66 лет (Ме=48). Длительность наблюдения от момента диагностики АИГА до введения РТМ составило от 12 до 108 мес.

Ранее всем больным проводили «стандартную» терапию повторными курсами преднизолона, длительностью от 6-12 месяцев, с последующим присоединением альтернативных видов лечения (плаквенил, циклофосфан, азатиоприн) без достижения ремиссии. У 6 из 8 больных была удалена селезенка. В 2-х случаях от спленэктомии воздержались, в связи с преимущественной секвестрацией эритроцитов в печени и предполагаемой неэффективностью операции. У двух пациентов течение очередного гемолитического криза осложнилось пневмоцистной пневмонией, тромбозом вен голени, Gr+ сепсисом и ТЭЛА (диагностированной по сцинтиграфии легких).

В период гемолитического криза гемоглобин составлял в среднем 62±15,6 г/л, ретикулоцитоз 145±35,6%0, гипербилирубинемия 56±18,5 мкмоль/л, ЛДГ 3-4 нормы.

После проведения одного цикла пульс-терапии, как экстренной меры, гемоглобин повысился на 25 г/л (89±16,5г/л), ретикулоцитоз снизился в 1,5 раза, уровень непрямого билирубина в 2 раза. Тем не менее, показатели уровня креатина эритроцитов, а также их легкой и тяжелой фракций оставались высокими (соответственно 32,6±6,7 мг/дл, dлег 22,3±13,9% и dтяж 11,7±11,1%) фильтруемость эритроцитов также была ухудшена (Ucr- 245±35 мОсм).

Показаниями для введения Ритуксимаба явились: резистентные формы АИГА, с нарастающим количеством инфекционных осложнений и тромбозов; у двух пациентов - отсутствие ожидаемого эффекта от спленэктомии. Выбор дозы Ритуксимаба осуществлялся по следующему принципу: стандартную дозу 375 мг/м2, вводили в 1-ый и 8-ой дни курса, контролируя количество В-лимфоцитов (CD20+,CD19+,CD22+) периферической крови. При количестве В-лф менее 1% на день курса, ограничивались 2-мя введениями препарата, если количество В-лф было более 1% курс лечения увеличивали до 4-х введений с недельным интервалом.

Чтобы оценить закономерности действия РТМ осуществляли мониторинг как основных, так и дополнительных показателей активности гемолиза, а также численности В-лф и иммуноглобулинов сыворотки (G, A, M). После введения РТМ отмечалось постепенное улучшение показателей гемограммы. Через 2 недели после введения РТМ у пяти больных уровень гемоглобина повысился в среднем до 121,4±13,2 г/л. У 2-х из них он достиг нормальных значений, еще у 3-х превысил г/л. У 3-х других из 8-ми пациентов гемоглобин повысился на 20 г/л и составил 77, и 89 г/л, ретикулоцитоз снизился в среднем на 20%0. К этому сроку только у одной больной нормализовалось число ретикулоцитов. У шести (80%) из восьми больных нормализовался непрямой билирубин – 15,6±2,3 мкмоль/л, лишь у двух больных этот показатель гемолиза не изменился и вдвое превышал норму. Уровень креатина эритроцитов оставался закономерно выше нормы и составил в среднем 22,4±16,мг/дл (у одной больной - отмечалась нормализация креатина 6,5 мг/дл). Следует подчеркнуть, что у одной из самых тяжелых больных, одномоментно нормализовались все пять показателей активности гемолиза – Hb, Rt, билирубин, уровень креатина и легкая фракция эритроцитов, чего не наблюдалось ранее. У всех больных вдвое уменьшилась доля легкой фракции эритроцитов – 9,0±7,4%, тогда как доля эритроцитов высокой плотности повысилась по сравнению с исходной величиной. У 3-х пациентов с тромбозами она не определялась. Незначительно улучшилась фильтруемость эритроцитов (Ucr 230±42 мОсм). Через месяц после введения РТМ в большинстве случаев контролируемые показатели продолжали улучшаться. Спустя 2 месяца у 5 из 8 больных уровень гемоглобина соответствовал норме, а у трех больных гемоглобин по прежнему составил 87, 78 и 73 г/л. У больных снизился ретикулоцитоз и составил в среднем 49,8±28,9%0, у всех нормализовался уровень билирубина. Лишь у одной больной появилась тенденция к повышению ретикулоцитов со 115%0 до 180%0, при низком гемоглобине, незначительно повысилась тяжелая фракция и креатин эритроцитов. Это послужило поводом для повторного двухкратного введения РТМ. В течение последующих трех месяцев от введения РТМ отмечалась стабилизация показателей гемограммы и дополнительных тестов, характеризующих активность гемолиза. Через 5 мес от момента введения РТМ уже у 7 из 8 пациентов нормализовался гемоглобин, у 4-х больных число ретикулоцитов и уровень креатина эритроцитов уменьшились.

Продолжала снижаться легкая фракция эритроцитов – dлег 2,5±0,28%, впервые за время наблюдения, которая в отличие от других параметров (Ucr 215±37 мОсм) теперь существенно не отличалась от нормы.

В группе больных, получивших терапию РТМ (n=8), выявлена прямая корреляция между ретикулоцитами, уровнем билирубина и тяжелой фракцией эритроцитов (r = 0,74, r = 0,66, p<0,05); между уровнем креатина и легкой фракцией эритроцитов (r = 0,73, p<0,05). Обратная корреляция наблюдалась между уровнем гемоглобина, легкой фракцией эритроцитов и содержанием в них креатина (r = - 0,r = -0,82, p<0,05). Эта взаимосвязь аналогична полученной при пульс-терапии и свидетельствует об информативности, как каждого из тестов, так и их совокупности.

Таким образом, при проведении терапии Ритуксимабом, ответ на терапию в той или иной степени получен у всех 8-ми больных (100%). Клиническая ремиссия достигнута у четырех из них (50%). Причем отмечена как нормализация показателей гемограммы, так и других показателей активности гемолиза. В настоящее время продолжительность ремиссии составляет 30, 17, 16 и 14 месяцев. Важно, что у всех этих больных ремиссия сохранялась без поддерживающего лечения. Частичная ремиссия достигнута у 4 других больных, что выражалось в подъеме гемоглобина от 105 до 120 г/л, снижении ретикулоцитов более чем в два раза (140 до 60%0), нормализации непрямого билирубина. Мониторинг биофизических параметров эритроцитов показал постепенное снижение процента легкой и тяжелой фракций эритроцитов, а также снижение креатина эритроцитов в 2,5 раза. Продолжительность частичной ремиссии составляет 6, 13, 13, 15 месяцев.

Основанием для повторного введения РТМ двум больным явились: в первом случае «доклинические» признаки рецидива гемолиза, выявленные с помощью мониторинга плотности, деформируемости эритроцитов и содержания в них креатина; во втором - недостаточная эффективность первого курса РТМ и нарастание гемолиза после 2 месяцев стабилизации, без какой-либо поддерживающей терапии.

4 РТМ 3 РТМ 2 1 в е р х н я я гр а н и ц а н о р м ы Д а т а Рис. 7 Мониторинг изменения легкой фракции эритроцитов в процессе лечения РТМ (до и после 2 –х курсов) у больной МЛС, 63 лет.

Динамика изменений легкой фракции эритроцитов на примере больной (МЛС) представлен на Рис. 7, где показана нормализация легкой фракции эритроцитов после 1-ого введения РТМ, впервые за весь период заболевания и ее повторное повышение, связанное с первыми латентными признаками рецидива АИГА. После повторного введения РТМ последовало постепенное нивелирование признаков начинающегося гемолиза, что подтвердило ценность и необходимость мониторинга показателей активности гемолиза для прогнозирования рецидива АИГА. На сегодня общая продолжительность ремиссии составила 27 месяцев без медикаментозной поддержки.

У второй больной получена частичная ремиссия, сохраняющаяся 6 месяцев.

Сроки достижения ремиссии АИГА ранее резистентных к терапии больных представлены на Рис. 8. Медиана времени достижения ремиссии после введения РТМ составила 48 дней (минимальный срок - 1 месяц, максимальный - 4 месяца).

( легкая фракция ретикулоциты ) % эритроцитов с плотностью менее 1,г / мл.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

Pages:     | 1 | 2 || 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»