WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 ||

Повышение температуры реакции до комнатной приводит к потере селективности и превращению тиокарбонильной группы в карбонильную с образованием продуктов 31.

O R H H N N Ar,Het N H O OH Заметим, что N-замещенные производные тиогидразидов оксаминовых кислот такого типа ранее не были описаны, а наши попытки синтезировать их алкилированием соответствующих тиогидразидов бензилхлоридами приводили к сложной смеси продуктов.

Строение соединений доказывалось на основании спектральных данных и элементного анализа. В диссертации приводятся также данные рентгеноструктурного анализа для вещества 20 (рисунок 2).

Рисунок - 10 - - 11 - 2.2. Восстановление тиокарбонильной группы в N’ - замещенных тиогидразидах.

Непосредственное восстановление тиокарбонильной группы в полученных тиогидразидах по Кижнеру-Вольфу приводит к соответствующим гидразинам 32-34 с умеренными выходами. Последние удалось повысить с 30% до 60% при использовании предварительно полученных в этаноле в присутствии трифторуксусной кислоты гидразонов А, которые затем обрабатывали щелочью в полипропиленгликоле (ППГ) (схема 5).

N2H4*H2O\KOH\ППГ 30%(хромат.) R R R NH NH NH O O O S N HN R2 HN HN NH2 KOH N2H4*H2O NH NH NH EtOH\ТФК ППГ 85-90% 60-80% HO RR1 OH HO RRR32. R=3-CF3-C6H4, R1=OEt,R2=H 33. R=4-F-C6H4, R1=OEt, R2=H 34. R=2-F-C6H4, R1=OEt, R2=H Схема 5.

Следует отметить, что данная реакция восстановления характерна именно для этого класса соединений. Восстановление тиоамидов в этих же условиях, как нами было показано, идет либо с низкими выходами, либо вообще не происходит.

2.3. Полное восстановление тиогидразонов до замещенных 1-ариламино-2-N'(гидроксиарил)-этанов.

Взаимодействие тиогидразонов с алюмогидридом лития в ТГФ позволяет получить ранее не описанные аминогидразины 35 (схема 6), однако, в ходе реакции образуется смесь продуктов, и метод данном случае препаративной ценности не имеет, тем более, что продукты 35 могут быть гладко синтезированы напрямую из N’- бензилтиогидразидов или - 11 - - 12 - N’ - бензилгидразидов оксаминовой кислоты.

CFS HN N N OEt H OH CF3 O CFLiAlHS H ТГФ HN N H N OEt 50-60% HN N H N OEt CF3 O OH H OH H HN N N OEt H O OH Схема 6.

3. Изучение окисления N' - замещенных тиогидразидов С целью синтеза производных, которые представляют самостоятельный интерес, а также могут быть использованы в синтезе гетероциклических структур, нами исследованы процессы взаимодействия N’ - замещенных тиогидразидов с различными окислителями.

Оказалось, что окисление N’- бензилтиогидразидов хлоридом железа приводит лишь к образованию комплексного продукта неустановленного строения. При окислении соединения 19а перекисью водорода или мета-перхлорбензойной кислотой затрагиваются как тиокарбонильная группа, так и метиленовый фрагмент, в результате чего были выделены продукты 36 и 37 (схема 7).

O H N NH S H O HN N O F NH [O] OH O HN O O F H N OH 19a NH O HN O F O OH Схема 7.

Окисление N’-замещенных тиогидразидов кислородом воздуха в бензоле в - 12 - - 13 - присутствии оксида алюминия позволяет сохранить тиокарбонильную группу и получить продукт сшивки двух молекул тиогидразида 38 (схема 8).

OH F O O HN N S N H H N [O] S NH Бензол/Al2O3 S O HN O H F N N OH O HN O F OH Схема 8.

Таким образом, нами были получена серия тиогидразидов и их производных, что позволило нам приступить к систематическому изучению их биологической активности, а также осуществить гетероциклизацию полученных соединений.

4 Синтез гетероциклических соединений.

4.1.Синтез не основе тиогидразидов оксаминовой кислоты При нагревании тиогидразидов в этаноле с хорошими выходами образуются соответствующие тетразины (схема 9).

O H S N EtOH H R N NH N R NH [H+] HN N R N 80-85% O NHH O COOEt 43. R= 39. R= 2-Py 40. R=2-Me-C6H4 Et S COOEt 41. R=4-F-C6H42. R=3-F-C6H44. R= S Схема 9.

- 13 - - 14 - 4.1.Синтез на основе тиогидразонов оксаминовой кислоты Ацетилирование циклических форм гидразонов 5а, 7а и 7с приводит к устойчивым дигидротиадиазолам 45-47 (схема 10) R R HO HO AcCl S NH S N O ДМФА N N H H N N 1 R R O O COOEt COOEt 5a. R=H, R1= 45. R=H, R1= Et Et S S 7a. R=H, R1=4-FC6H46. R=H, R1=4-FC6H7c. R=OEt, R1=4-FC6H47. R=OEt, R1=4-FC6HСхема 10.

Ацилирование может происходить и внутримолекулярно, например, при использовании производных 2-карбоксибензальдегида; в этом случае образуются тиадиазолоизоиндолоны 48 и 49 (схема 11).

O O COOH H R N O R N N NH OH N N H H S S Ac2O O O R N 48. R=4-F-C6HN N H 49. R=2-CF3-C6HS Схема 11.

Окисление тиогидразонов (по-видимому, их циклических форм) под действием DDQ или FeCl3 в ДМСО приводит к образованию тиадиазолов 50-52; при действии MCPBA происходит превращение тиокарбонильной группы в карбонильную (схема 12).

- 14 - - 15 - R COOEt HO 50. R=H, R1= DDQ (FeCl3, DMSO) R Et S H S EtOH N R1 51. R=H, R1=4-FC6HHO N N 52. R=OEt, R1=4-FC6HO S NH N R H N HO R1 O MCPBA (H2O2) COOEt COOEt CHCl3 H O 53. R=H, R1= N R5a. R=H, R1= N Et S N Et O H S 54. R=H, R1=4-FC6H7a. R=H, R1=4-FC6H55. R=OEt, R1=4-FC6H7c. R=OEt, R1=4-FC6HСхема 12.

4.2. Синтез на основе N'-замещенных тиогидразидов оксаминовых кислот.

При взаимодействии N-замещенных тиогидразидов и хлоруксусной кислоты в присутствии ацетата аммония получаются соответствующие тиадиазиноны 56-61 (схема 13).

O OH O OH OH H Cl N RN RHN N HN N O H R S i-PrOH, CH3COONHR S O 70-85% RR56. R=2-F-C6H4, R1=OEt, R2=H 57. R=3-F-C6H4, R1=OEt, R2=H 58a. R=4-F-C6H4, R1=OEt, R2=H 58b. R=4-F-C6H4, R1=R2=Br 59. R=2-CF3-C6H4, R1=OEt, R2=H 60a. R=3-CF3-C6H4, R1=OEt, R2=H 60b. R=2-CF3-C6H4, R1=R2=Br 61. R=4-CF3-C6H4, R1=OEt, R2=H Схема 13.

Для производных пиридина (схема 14), катализатор не требуется, скорее всего, пиридиниевый цикл сам играет роль основания.

- 15 - - 16 - O O O Cl H N HO N N NH iPrOH N N R H H CF3 S 80-85% CF3 S R O 63. R= 62.R= N N Схема 14.

Использование хлорангидрида хлоруксусной кислоты в отличие от хлоруксусной кислоты, привело к образованию двух продуктов с преобладанием, как и в случае с хлоруксусной кислотой тиадиазинона 58а; соединение 64 было выделено как побочный продукт (схема 15).

O OH N OEt HN N S O OH O H N OEt Cl 58a. (80%) HN N Cl H S O F O OH ДМФА 70% N OEt HN N F S 64. (20%) O F Схема 15.

В диссертации продемонстрирована возможность модификации полученных тиадиазинонов с участием метиленового фрагмента цикла. Так, кипячение их в уксусной кислоте в течение 8 часов привело к получению продуктов конденсации 65 (схема 16).

Ph O R S Ph O O HN N R S N AcOH 8ч, кипя чение HN N O R20% N 58a O RR=4-F-C6H4, R1=3-EtO-2-OH-C6HСхема 16.

- 16 - - 17 - При окислении тиадиазинонов перекисью водорода в уксусной кислоте образуется сульфоксид 66. Наши попытки селективно окислить метиленовый фрагмент цикла, не затрагивая тиокарбонильную группу, оказались безуспешными, образовывались многокомпонентные смеси. Дикетон 67 удалось получить взаимодействием тиогидразида 19а с оксалилхлоридом в диметилформамиде при температурах близких к нулю.

O O R S H2O2 HN N N AcOH O 70% O RR S R O HN N O N O NH Cl Cl O O RSeO2 R S O 58a S NH Диоксан HN N ДМФА, ТЭА N NH T<00 C O R75% 67 RR=4-F-C6H4, R1=3-EtO-2-OH-C6H19a Схема 17.

При взаимодействии тиогидразидов с бромпропионовой кислотой образуются тетрагидротиадиазепиноны 68-70 (схема 18).

Br O OH O OH OH H N RN RHN N HN N O H R S R S O i-PrOH, CH3COONHRR70-85% 68. R=2-F-C6H4, R1=OEt, R2=H 69. R=3-F-C6H4, R1=OEt, R2=H 70. R=4-CF3-C6H4, R1=OEt, R2=H Схема 18.

Впервые показано, что дигидротиадиазолоны 71-73 можно синтезировать из тиогидразидного фрагмента под действием карбонилдиимдазола (схема 19).

- 17 - - 18 - O OH O OH H R N OEt R N OEt N N N N КДИ H H H S S ТГФ 60-75% O 71. R=4-F-C6H72. R=2-F-C6H73. R=R=3-CF3-C6HСхема 19.

Их тиоаналоги получили выдерживанием N’ - бензилтиогидразидов с сероуглеродом и 23-х кратным избытком щелочи в метаноле при комнатной температуре в течение 2-х суток (схема 20).

O OH O OH H R N OEt R N OEt CSN N N N H H H S KOH/MeOH S r.t. 48h.

S 60-75% 74. R=2-F-C6H75. R=3-F-C6H76. R=3-CF3-C6HСхема 20.

Реакции с альдегидами в метаноле привели к образованию соответствующих дигидротиадиазолов 77-79.

OEt O O OH O OH H OH R N OEt R N N N N N H H OEt H S S MeOH [H+] HO EtO 77. R=4-F-C6H78. R=2-CF3-C6H79. R=3-CF3-C6HСхема 21.

- 18 - - 19 - Взаимодействием с различными ароматическими бромкетонами получены тиадиазины 8082 (схема 22).

OEt Br F F O OH O OH O H R N OEt N N N N N H H H S S EtOH R 80. R=H 81. R=3-NO82. R=4-Cl Схема 22.

Реакция замещенных тиогидразидов оксаминовых кислот с диэтилхлорофосфатом в бензоле приводит к соответствующим производным фосфорсодержащего гетероцикла - оксида дигидротиадиазафосфолана 83-85 (схема 23).

Et S S P O H H (EtO)2POCl H N N N N R N R N H Бензол\кипя чение O OH 60-70% O OH O O 83. R=2-F-C6H84. R=2-CF3-C6H85. R=4-F-C6HСхема 23.

Продемонстрирована возможность создания гетероциклических структур из продуктов восстановления гидразонов – гидразиноацетамидов (схема 24) и гидразиноэтиламинов (схема 25).

O F OEt N O O O N OEt H EtO Cl O OH N OH Толуол\ТЭА N H NH 45% N H O F Схема 24.

- 19 - - 20 - H N OH H N OH HN N Ph H O N OEt N OEt EtOH/[H+] 60% F F Схема 25.

Полученные соединения были переданы для проведения биологических испытаний в ГУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН.

5.Биологические испытания В результате проведенных исследований широкого ряда полученных соединений in vitro выявлен выраженный ингибирующий эффект фторсодержащих гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот и их гетероциклических производных- тиадиазинонов в модели острой хламидийной инфекции, вызванной C.trachomatis. Следует отметить, что данные соединения оказывают комплексное воздействие на внутриклеточное развитие и размножение патогена.

Об этом свидетельствует снижение количества инфицированных клеток до 85-95% по сравнению с контролем (клетки, зараженные C.trachomatis в отсутствии исследуемых соединений), что является показателем подавления жизнеспособности патогена, а также размер хламидийных включений, которые были значительно более мелкими, что отражает ингибирующее воздействие фторпроизводных на процессы репликации хламидий.

В совокупности, подчеркнем, что полученные нами соединения обладают выраженными преимуществами перед имеющимися на данный момент ингибиторами системы секреции III типа патогенных микроорганизмов (соединения INP0400 и INP0007), в том числе хламидий (табл.3).

O Br O NH NH N N O2N Br Cl S INPINP0007 OH OH H N NH O N OEt F 7c OH - 20 - - 21 - Табл. 3. Соотношение эффективность\токсичность ингибиторов системы секреции III типа патогенных микроорганизмов.

Соотношение Соединение эффективность(%)\токсичность(%) в дозе 50 мкМ 7с (90-95)\(0-5) INP0400 (90-95)\(80-85) INP0007 (90-95)\(90-95) Обнаружена высокая ингибирующая активность данных соединений при минимальном повреждающем воздействии на эукариотическую клетку. Кроме того, для этих продуктов было подтверждено отсутствие подавления роста и жизнедеятельности микроорганизмов нормальной флоры человека, как фактора развития дисбактериоза. При этом, наличие специфической активности по отношению к системе секреции III типа хламидий позволяет исключить вероятность развития резистентности. В целом, можно говорить о перспективности поиска новых эффективных антибактериальных средств в ряду производных тиогидразидов оксаминовых кислот.

Выводы.

1. Предложены удобные способы синтеза широкого ряда тиогидразидов оксаминовой кислоты с различными, в том числе фторсодержащими заместителями.

2. Получены разнообразные гидразоны тиогидразидов оксаминовой кислоты, исследована их кольчато-цепная таутомерия; синтезированы производные циклической формы гидразонов, а также тиадиазолы.

3. Исследованы реакции окисления и восстановления производных гидразонов, в результате чего получены тиадиазолы, а также N-замещенные тиогидразиды, гидразиноацетамиды, этиламиногидразины - удобные исходные соединения для гетероциклического синтеза.

4. На основе полученных тиогидразидов, гидразонов и их производных синтезированы различные гетероциклические соединения – тетразины, тиадиазолоизоиндолоны, тиадиазины, дигидротиадиазины, дигидротиадиазолы, тетрагидротиадиазепины, дигидротиадазолоны, оксид дигидротиадиазафосфолана и т.д.

5. Биологические испытания полученных соединений показали, что фторсодержащие - 21 - - 22 - гидразоны и их производные представляют значительный интерес в качестве антибактериальных соединений против хронических заболеваний.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Заявка на патент (24.09.2008, входящий номер 048851, регистрационный номер 2008137929) Биологически активные вещества, подавляющие патогенные бактерии и способ их производства. Зигангирова Н.А., Гинцбург А. Л., Зорина В. В., Токарская Е. А., Тартаковская Д. И., Краюшкин М. М., Яровенко В. Н., Заякин Е.С.

2. Заявка на патент (30.04.2009, входящий номер 022422, регистрационный номер 2009116341) N-Замещенные тиогидразиды оксаминовых кислот. Получение и их использование. Зигангирова Н.А., Гинцбург А. Л., Зорина В. В., Токарская Е. А., Тартаковская Д. И., Краюшкин М. М., Яровенко В. Н., Заякин Е.С.

3. Зигангирова Н.А., Федина Е.Д., Зорина В.В., Борцов П.А., Токарская Е.А., Карягина А.С., Алексеевский А.В., Краюшкин М.М., Яровенко В.Н., Заякин Е.С., Гинцбург А.Л.

Мишень-направленный поиск антивирулентных лекарственных средств. Журнал эпидемиологии, микробиологии и иммунологии 2009, 4, с. 71-88.

4. V.N. Yarovenko, E.S. Zayakin, I.V. Zavarzin, M.M. Krayushkin, V.V. Zorina, E.A.

Tokarskaya, N.A. Zigangirova, L.D. Popov. Synthesis of new antibacterial compounds based on hydrazones of oxamic acid thiohydrazides. J. of Sulfur Chem. 2009, 148.

5. В.Н. Яровенко, И. В. Заварзин, Е.С Заякин, А.В.Полушина, А.С.Никитина, Н.Г.

Шимкина, M. M. Краюшкин. Синтез гетероциклических соединений на основе монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот. Первая международная конференция "Новые направления в химии гетероциклических соединений" 3-8 мая г. Кисловодск, стр. 98.

6. Е.С. Заякин, В.Н. Яровенко, M. M. Краюшкин, И. В. Заварзин, В.В. Зорина, Н.А.

Зигангирова, А.Л. Гинцбург. Создание эффективных антибактериальных препаратов нового поколения, направленных на борьбу с хроническими заболеваниями.

Всероссийская конференция по органической химии, RCOC, (Москва, 2009г.).

Pages:     | 1 ||






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»