WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 ||

«по принципу обратного домино», и высвобождение прекращалось. При этом в соответствии с экспериментальными данными (Shannon et al. // Circ Res, 2003.) истощение хранилищ Ca2+ было неполным и составляло от 30 до 70% от общего количества Ca2+. Было установлено, что конформационные взаимодействия между каналами являются существенным фактором возникновения согласованного кооперативного открытия каналов и играют важную роль в процессе высвобождения. В частности, при уменьшении значения параметра конформационного взаимодействия k между каналами (см. (11)) в ответ на стимул открывается меньшее количество RyR-каналов решетки, и скорость высвобождения Ca2+ оказывается ниже (что может быть фактором снижения силы сокращения сердечной мышцы при некоторых заболеваниях сердца).

При перегрузке внутриклеточных хранилищ кальцием (CaSR>1150 мкМ) в модели возникает режим автоколебаний уровня Ca2+ в отделах ВЕ, являющийся следствием перехода в автоколебательный режим работы решетки RyR-каналов без внешней стимуляции, только за счет «движения» RyR-каналов по нижней ветки КП. При больших начальных значениях Calum возникает одновременное (синхронное) открытие всех каналов решетки, происходит высвобождение Ca2+, и Calum уменьшается. Это приводит к перестройке КП каналов и их син хронному закрытию. За счет восполнения люмена кальцием из сети внутриклеточных хранилищ Calum начинает возрастать, и каналы вновь открываются и т.д. (Рис. 11).

Нами получена нелинейная зависимость скорости высвобождения Ca2+ от загрузки кальцием внутриРис. 12. Зависимость скорости высвобождеклеточных хранилищ (Рис. 12).

ния кальция в клетке от концентрации CaSR, полученная по данным модели ВЕ.

Видно, что наиболее эффективное высвобождение Ca2+ наблюдается при CaSR=9101150 мкМ, что соответствует физиологическому режиму функционирования RyR-каналов. В тоже время, при CaSR>1150 мкМ возникает режим автоколебаний, имитирующий возникновение очага авторитмической активности клеток сердечной мышцы, которое может наблюдаться при целом ряде заболеваний сердца. С другой стороны, выявленный автоколебательный режим работы RyR-решетки может быть рабочим режимом функционирования ВЕ в специализированных клетках, формирующих ритм сердцебиений, что согласуется с экспериментальными данными (Vinogradova et al. // PNAS, 2005).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ 1. Разработаны электронно-конформационные модели одиночного RyRканала и решетки RyR-каналов. На их основе развита биофизически обоснованная теория, описывающая функционирование RyR-каналов в кальцийвысвобождающих единицах сердечных клеток.

2. Для компьютерного моделирования функционирования RyR-каналов разработаны и реализованы в виде программного комплекса численные схемы, комбинирующие методы численного интегрирования стохастических дифференциальных уравнений и методы моделирования дискретных случайных процессов.

3. Впервые в рамках единого биофизически обоснованного электронноконформационного подхода и численного моделирования воспроизведены и объяснены все основные особенности индивидуального и коллективного поведения RyR-каналов:

- экстремальный характер зависимости вероятности открытия одиночного RyRканала от концентрации Ca2+ в стационарном режиме;

- градуальный динамический ответ RyR-каналов на кратковременную стимуляцию кальцием;

- явление согласованного коллективного (кооперативного) поведения RyRканалов в решетке. Показана существенная роль конформационных взаимодействий между каналами в процессе высвобождения Ca2+ в клетках сердечной мышцы. Выявлены типичные режимы функционирования RyR-решетки и ВЕ.

- существенный нелинейный характер зависимости высвобождения Ca2+ от содержания кальция во внутриклеточных хранилищах.

4. Впервые в рамках электронно-конформационной модели обнаружен автоколебательный режим работы RyR-каналов и соответствующих ему автоколебаний концентрации кальция в сердечных клетках. Этот результат объясняет природу нарушений ритма, связанных с патологической авторитмической активностью клеток сердечной мышцы при перегрузке кальцием. С другой стороны, наличие автоколебательного режима функционирования RyR-каналов предсказывает их возможную роль в формировании авторитмической активности клеток водителей ритма в норме.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях 1. Москвин А.С. Электронно-конформационная модель нелинейной динамики решетки рианодиновых каналов в сердечной клетке / А.С. Москвин, М.П.

Филипьев, О.Э. Соловьева, В.С. Мархасин // Доклады академии наук, 2005. - Т.400, №2. - С. 269-2. Москвин А.С. Кластер рианодиновых каналов в кардиомиоците: динамическая электронно-упругая модель / А.С. Москвин, М.П. Филипьев, О.Э. Со ловьева, В.С. Мархасин // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2004. - Т.90, №8, ч.1. - С. Статьи в ведущих зарубежных научных журналах и изданиях 3. Moskvin A.S. Electron-conformational model of RyR lattice dynamics / A.S.

Moskvin, M.P. Philipiev, O.E. Solovyova, P. Kohl, V.S. Markhasin // Progress in Biophysics and Molecular Biology, 2006. - Vol. 90. - P. 88-4. Moskvin A.S. Electron-conformational model of cooperative cardiac ryanodine receptors gating / A.S. Moskvin, M.P. Philipiev, O.E. Solovyova, P. Kohl, V.S.

Markhasin // FASEB Journal, 2005. - Vol.19, № 4. - Р. A5. Moskvin A.S. Pseudo-spin kinetic Ising model of cardiac calcium-induced calcium release (CICR) /A.S. Moskvin, M.P. Philipiev, O.E. Solovyova, V.S. Markhasin // Biophysical Journal, 2004. - Vol. 86, № 1. - P. 62a 6. Philipyev M.P. A mathematical model of SR Ca2+ release in cardiac cell based on the theory of local control / M.P. Philipiev, O.E. Solovyova, V.S. Markhasin // Biophysical Journal, 2004. - Vol. 86, № 1. - P. 62-63a.

Статьи в сборниках и материалах конференций 7. Филипьев М.П. Математическое моделирование активности рианодиновых каналов в клетках сердечной мышцы // Проблемы теоретической и прикладной математики: Труды 37-й Региональной молодежной конференции.

Екатеринбург, 2006. - C. 281-8. Филипьев М.П. Математическая модель активности кальцийвысвобождающих каналов в клетках сердечной мышцы / М.П. Филипьев, А.С.

Москвин, О.Э. Соловьева, В.С. Мархасин // Труды Средневолжского математического общества, 2006. - T.8, №2. - С. 195-9. Moskvin A.S. Electron-conformational theory of cardiac calcium release channel gating / A.S. Moskvin, M.P. Philipiev, O.E. Solovyova, P. Kohl, V.S. Markhasin // "Математическая биология и биоинформатика": I Международная конференция. Доклады. - Пущино, 2006 г. - C.65-10. Москвин А.С. Электронно-конформационный подход к моделированию рианодиновых каналов модель / А.С. Москвин, М.П. Филипьев, О.Э. Соловьева, В.С. Мархасин // Бюллетень сибирской медицины. 2005. - Т.4. Приложение (Тезисы докладов V Сибирского съезда физиологов). - С. 11. Moskvin A.S. Biophysical adaptation of the theory of photo-induced phase transition: model of cooperative gating of cardiac ryanodine receptors / A.S. Moskvin, M.P. Philipiev, O.E. Solovyova, V.S. Markhasin // Journal of Physics: Conference Series. 2005. - Vol. 21. - Р. 195–Тезисы докладов 12. Moskvin A.S. Electron-conformational theory of Ryanodine channel gating / A.S. Moskvin, M.P. Philipiev, O.E. Solovyova, P. Kohl, V.S. Markhasin // International symposium “Biological motility: basic research and practice”. - Pushino, 2006.

-P. 53- 13. Moskvin A.S. Electron-conformational model of cooperative cardiac ryanodine receptors gating / A.S. Moskvin, M.P. Philipiev, O.E. Solovyova, P. Kohl, V.S.

Markhasin // 2nd International conference on “Photo-induced phase transitions: cooperative, non-linear and functional properties”. Rennes, France, 2005. – P. 14. Москвин А.С. Моделирование кооперативной динамики кальцийвысвобождающих каналов в сердечных клетках / А.С. Москвин, М.П. Филипьев, О.Э. Соловьева, В.С. Мархасин // V всероссийская конференция молодых ученых по математическому моделированию и информационным технологиям:

тезисы докладов. - Новосибирск, 2004. - С.15. Москвин А.С. Электронно-упругая модель нелинейной динамики решетки рианодиновых (RyR) каналов в сердечной мышце клетках / А.С. Москвин, М.П. Филипьев, О.Э. Соловьева, В.С. Мархасин // XXX Международная зимняя школа физиков-теоретиков "Коуровка-2004", тезисы докладов. – Екатеринбург, 2004. – С.192-Д 16. Филипьев М.П., Москвин А.С., Соловьева О.Э., Мархасин В.С. Электронно-конформационный подход к моделированию кальций-высвобождающих каналов в сердечных клетках // Демидовские чтения на Урале. Первый Российский научный форум. Тезисы. - Екатеринбург, 2006. - С. 295-17. Филипьев М.П. Математическая модель локального контроля высвобождения кальция в сердечных клетках / М.П. Филипьев, О.Э. Соловьева, В.С.

Мархасин // Сборник тезисов 11 Международной конференции "Математика.

Компьютер. Образование" - Ижевск, 2004. – C. 18. Москвин А.С. Модель кластера рианодиновых каналов в кардиомиоците / А.С. Москвин, М.П. Филипьев, О.Э. Соловьева, В.С. Мархасин // Сборник тезисов 12 Международной конференции "Математика. Компьютер. Образование". - Ижевск, 2005. - С. 19. Филипьев М.П. Электронно-конформационные модели рианодиновых каналов в кардиомиоците / М.П. Филипьев, А.С. Москвин, О.Э. Соловьева, В.С.

Мархасин // Сборник тезисов 13 Международной конференции "Математика.

Компьютер. Образование", - Ижевск, 2006. - C. 20. Филипьев М.П. Стохастическая гибридная модель Ca2+высвобождающего канала в сердечных клетках / М.П. Филипьев, А.С. Москвин, О.Э. Соловьева, В.С. Мархасин // 9-ый Всероссийский семинар «Моделирование неравновесных систем», Красноярск, 2006, С. 21. Филипьев М.П. Стохастическая математическая модель локального контроля динамики кальция в сердечных клетках // Тезисы VIII Областного конкурса студенческих научно-исследовательских работ по естественным наукам. - Екатеринбург, 2004. – С.16-22. Филипьев М.П. Электронно-конформационные модели высвобождения кальция в сердечных клетках // Всероссийский конкурс среди учащейся молодежи высших учебных заведений РФ на лучшие научные работы по естественным наукам: Тезисы научных работ. - Саратов, 2004. – С. 65- Филипьев Михаил Павлович Электронно-конформационные модели кальций-высвобождающей системы клеток сердечной мышцы Автореферат Подписано в печать 12.04.2007 г. Формат 60х84 1/Бумага типографская. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз.

Заказ № 75. Печать офсетная. 620083, Екатеринбург, К-83, при Ленина, 51. Типолаборатория УрГУ

Pages:     | 1 | 2 ||






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»