WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 |

На правах рукописи

ЗАВАЛИШИНА ЛАРИСА ЭДУАРДОВНА МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ИНВАЗИВНОГО РОСТА И МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ РАКА ПРИ МОРФОЛОГИЧЕСКОМ ИССЛЕДОВАНИИ 14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва -2006

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Московский научноАктуальность темы исследования исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена Росздрава» Одной из важных задач современной онкологии является поиск признаков и свойств опухолей, на основе которых можно было бы

Научный консультант:

прогнозировать течение заболевания и определять адекватную терапию.

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Георгий Лвраамович Франк Важнейшими характеристиками злокачественного новообразования помимо

Официальные оппоненты:

клинической стадии является его гистологический вариант, степень доктор биологических наук, профессор Раиса Ивановна Якубовская дифференцировки и биологическая агрессивность. В последние годы усилия доктор биологических наук Татьяна Николаевна Заботина морфологов и онкологов направлены на выявление дополнительных доктор медицинских наук, профессор Василий Иванович Борисов прогностических признаков, которые позволят выяснить причины различного поведения опухолей при одинаковой клинической стадии и степени

Ведущая организация:

дифференцировки. Хорошо известно, что течение болезни, опухолевая Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования "Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова" прогрессия, ответ на определенные виды лечения у пациентов с одной и той же клинической стадией и морфологической формой рака часто бывает различен.

Защита состоится 2007г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Кроме того, желательно именно на ранних стадиях заболевания определить те Д 208.047.01 при ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.Л.Герцена Росздрава» по адресу: 125284, г. Москва, характеристики опухоли, которые могут указывать на ее биологическую 2-ой Боткинский проезд, д.З.

агрессивность и, исходя из этого, планировать необходимость того или иного метода лечения. Благодаря успехам современной молекулярной биологии

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИОИ им.

становятся ясными новые ключевые точки канцерогенеза и параметры П.А.Герцена Росздрава» опухолевых клеток, влияющие на течение болезни и ответ на терапию. Как известно, оценить биологическую агрессивность первичной опухоли можно, Автореферат разослан « » февраля 2007г.

исследуя показатели ее пролиферативной активности, активности апоптоза,

Ученый секретарь диссертационного совета состояние ряда основных регуляторных рецепторов и систем. Для этого, доктор медицинских наук, профессор С.А.Седых различными современными молекулярно-биологическими методами (иммуногисто- и иммуноцитохимия, гибридизация in situ, полимеразная цепная реакция, лазерная микродиссекция, секвенирование, микрочиповые технологии время не определена панель иммуногистохимических маркеров, и т.д.), исследуются белки - регуляторы клеточного цикла, гены-супрессоры характеризующих биологическую агрессивность опухоли, которая была бы опухолей и их продукты, белки, регулирующие запрограммированную необходима и достаточна для проведения стандартного исследования клеточную гибель, многочисленные факторы роста и их рецепторы, биопсийного или операционного материала как для научного, так и для интерлейкины, цитокины и многие другие регуляторные системы клетки.

практического диагностического изучения характеристик конкретной опухоли.

Помимо вышеперечисленного, биологическая агрессивность опухолей Изучение способности опухолевых клеток к инвазии и метастазированию проявляется в инвазивном росте и метастазировании. Эти качества опухолевых особенно на ранних стадиях имеет не только теоретический интерес, но и клеток связаны с изменением их адгезивных свойств, появлением способности может дать возможность для прогноза течения болезни и корректировки проникать в лимфатические и кровеносные сосуды, продуцируя повышенное лечения, а также указать направления создания новых препаратов для быстро количество протеаз и разрушая внеклеточный матрикс, влияя на развивающейся таргетной терапии.

паренхиматозно-стромальные взаимоотношения. Значительные успехи Цель исследования исследований в области клеточной биологии показывают ключевую роль Изучение комплекса параметров, определяющих биологическую агрессивность опухоли и создание алгоритма исследования, определяющего взаимодействия опухолевых клеток и стромы в процессе метастазирования и инвазивный и метастатический потенциал эпителиальных неоплазий, на опухолевой прогрессии. Современные данные молекулярно-биологического примере карцином разных локализаций и разного гистогенеза: рака легкого изучения опухолей указывают на целый ряд факторов, влияющих на поведение (плоскоклеточного и железистого ), аденогенного протокового рака молочной опухоли, но многие из них исследованы или на клеточных культурах или на железы, переходноклеточного рака мочевого пузыря, светлоклеточного рака незначительных выборках с учетом морфологических и клинических данных. В почки, плоскоклеточного рака шейки матки.

большинстве исследований изучены и сопоставлены с гистологической формой Задачи исследования и клиническими данными характеристики, отражающие лишь один из 1. изучить экспрессию показателей пролиферативной активности, маркеров параметров, связанных с биологической агрессивностью новообразования, апоптоза, генов-супрессоров в материале первичной опухоли в раках например, только пролиферативная активность или состояние молекул нескольких локализаций и разных гистологических форм, в группах адгезии, или активность некоторых ферментов, участвующих в деградации опухолей с метастазами и без метастазов;

клеточного матрикса и т.д. До настоящего времени количество работ, в которых 2. изучить экспрессию ряда металлопротеиназ и их ингибиторов в тех же был бы изучен широкий спектр маркеров, отражающих различные проявления группах;

биологической агрессивности опухоли, незначительно. Кроме того, в настоящее 3. изучить экспрессию молекул адгезии в тех же группах;

эпидермального фактора роста в группах рака разной локализации с наличием 4. на основе сравнительного анализа экспрессии изученных групп маркеров или отсутствием метастазов.

определить наиболее значимые из них для карцином разного гистогенеза Проведены корреляции между пролиферативным потенциалом опухолей и локализаций;

и наличием метастазов, между показателями метастатической активности 5. провести многофакторный анализ исследованных молекулярнокарцином и метастазами в регионарные лимфатические узлы.

биологических маркеров и провести корреляции между выявленными Впервые разработан оригинальный объективный автоматизированный значимыми маркерами;

метод оценки количества тенасцина в гистологических срезах при 6. сформировать алгоритм определения метастатической активности иммуногистохимическом окрашивании.

карцином изученных локализаций для применения в практических На основе проведенного многофакторного анализа впервые выделены диагностических исследованиях;

наиболее значимые иммуногистохимические маркеры для определения 7. провести исследование новых потенциальных маркеров биологической пролиферативного и метастатического потенциала эпителиальных опухолей.

агрессивности опухоли.

На основе этого анализа впервые создан оригинальный алгоритм проведения Научная новизна уточняющей диагностики метастатической активности эпителиальных Впервые проведено комплексное изучение широкого спектра новообразований, включающий исследование экспрессии матриксных иммуногистохимических маркеров, отражающих различные аспекты металлопротеиназ 1, 2, 9, тканевых ингибиторов металлопротеиназ 1 и 2, Ебиологической агрессивности эпителиальных опухолей разных локализаций кадгерина, бета-катенина, CD44, коллагена IV типа, тенасцина.

Практическая значимость (молочная железа, легкое, мочевой пузырь, почка, шейка матки) с учетом гистологического строения (плоскоклеточный рак, аденогенный рак, Сформирован алгоритм исследования биологической агресивности и переходноклеточный рак), т.е. с учетом основных морфологических типов. метастатического потенциала карцином различных локализаций и гистологических форм, что создает основу для выработки индивидуального Впервые на раках различных локализаций и гистологических типов прогноза течения заболевания и позволит разрабатывать адекватные схемы проведено сопоставление показателей метастатической активности опухолей терапии. Определение предлагаемых показателей рекомендуется проводить в (состояние молекул адгезии, металлопротениназ и их ингибиторов) с крупных региональных онкологических научно-практических центрах.

показателями пролиферативной активности опухолей, маркерами апоптоза, Выявленные новые аспекты определения метастатического потенциала активностью некоторых генов-супрессоров, рецепторов семейства опухолей, особенно на ранних стадиях, позволят в будущем не только определять прогноз течения болезни и корректировать соответствующую Международном конгрессе Международной академии патологии, Канада, терапию, но и указывают возможные направления для создания препаратов Монреаль, 2006г.

таргетной терапии.

Публикации Обнаруженные корреляции между экспрессией матриксных По теме диссертации опубликовано 60 печатных работ, их них - 1 книга, металлопротеиназ, молекул адгезии и наличием метастазов карцином разных глава в Руководстве, 4 пособия для врачей, 2 статьи в зарубежных сборниках и локализаций и гистологических типов вносят значительный вклад в 11 статей в зарубежных журналах.

исследование механизмов канцерогенеза.

Объем и структура диссертации Созданная новая методика автоматизированного определения Диссертация изложена на 292 страницах машинописного текста и состоит из количества тенасцина в гистологических срезах при проведении Введения, главы 1 «Обзор литературы», главы 2 «Материалы и методы», главы иммуногистохимического исследования позволяет объективно определять 3 «Результаты собственных исследований», главы 4 «Обсуждение количественное содержание одного из ключевых маркеров метастазирования.

результатов» и Выводов. Диссертация иллюстрирована 6 таблицами и Методика рекомендуется для применения в патологоанатомических рисунками. Библиографический указатель включает 377 источников (отделениях онкологических центров и научно-исследовательских институтов.

отечественных и 357 зарубежных).

Апробация работы Основные результаты исследований доложены на ряде всероссийских и международных конференций и съездов: I Международной конференции "Молекулярная медицина и биобезопасность ", Россия, Москва, 2004г., II Международной конференции "Молекулярная медицина и биобезопасность ", Россия, Москва, 2005г., Съездах онкологов СНГ - Белоруссия, Минск, 2004г., Азербайджан, Баку, 2006г., IV Всероссийском съезде онкологов, Россия, Ростов-на -Дону, 2005г., Всероссийской научно-практической конференции "Высокие медицинские технологии", Россия, Москва, 2006г., 20 Европейском конгрессе патологии, Франция, Париж, 2005г., XXV Международном конгрессе Международной академии патологии, Австралия, Брисбен, 2004г., XXVI СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Таблица 3. Опухоли легкого стадии 2В (60 случаев).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Степень Материалом для исследования послужил операционный материал пациентов, дифференцировк Гистологическая форма N+ Nпроходивших лечение в МНИОИ им. П.А. Герцена. Исследование проводилось и в/д н/д у/д на карциномах 5 локализаций - молочная железа, легкое, мочевой пузырь, Плоскоклеточный рак 24 4 15 5 12 почка, шейка матки. Материал был разделен по группам с учетом Аденоплоскоклеточный 6 8 6 10 рак гистологической формы рака, клинической стадии, степени дифференцировки, Аденокарцинома 16 6 5 5 8 наличия (N+) или отсутствия (N0) метастазов в регионарные лимфатические узлы при раке молочной железы, раке легкого и раке мочевого пузыря или Таблица 4. Опухоли почки IV стадии (22 случаев).

отдаленных метастазов для рака почки. Всего было исследовано 218 образцов, Степень Гистологическая разделенных на группы (Таблицы 1 - 5).

М+ МО дифференци ровки форма в/д н/д у/д Таблица 1.Опухоли молочной железы (64 случая).

Светлоклеточный 12 10 11 рак Степень | Стади Гистологическа злокачествен N+ Nя форма я ности Таблица 5. Опухоли шейки матки 1В стадии (30 случаев).

Аденогенный 2А.2Б II (6-7) баллов 32 Степень протоковый рак Гистологическая N+ Nдифференцировки форма в/д н/д cis Таблица 2. Опухоли мочевого пузыря (42 случая).

Плоскоклеточн ы й 10 10 10 10 рак Степень Гистологическая дифференцировк N+ Nформа и G1 G2 GМетод иммуногистохимического исследования Переходноклеточны 22 8 12 17 й рак Т2, ТЗ Для иммуногистохимического исследования были использованы коммерческих моно- и поликлональных антитела и 3 некоммерческих новых антитела, предоставленных разработчиками, разделенные на группы по фнкциональной значимости:

Pages:     || 2 | 3 | 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»