WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 |

Общей чертой этих процессов является то, что гидрированию подвергается только связь N–O, в то время как связь C=N оксимино-фрагмента формально не Схема R1 R2 R1 R2 RRRR3 RHO CO2Me R3 R3 RCO2Me O О О R2 NHRR4 N RH 12 FG FG O для FG = CO2Me H2, cat FG = CH(CO2Me)AcOH -NHRR2 RRFG = CO2Me CO2Me R2 RR2 RRNHO R3 OH R4 NH2 FG RR8 -H2O 7 RN N H Путь FG FG R3, R4 OAlk RRRRRH2, Cat RR2 R2 RR2 RRMeOH Путь 2 FG H2, Cat FG H2, Cat FG R6 NH (3) N NH (1) R(4) -HR3 (5) N HO R4 N R3 N R3 OH R4 O HO O расщепление (2) FG H FG = R4 H FG R4 E FG D связи N-O A CH(CO2Me)2 5, R3 = OAlk 1 FG = CO2Me FG = CO2Me Путь 2' FG = CO2Me FG = CO2Me (6') H2, Cat 2 FG = CH(CO2Me)cat - Ra-Ni, Pd-C RRRRR2 R1 R2 RR2 RCO2Me CO2Me H2, Cat RNHR-HR3 O NH2 R4 (4') N (3') R3 OH N N (5') RH HO H (2') CO2Me RCO2Me CO2Me D' 7 F 14и E' R1 = 4-MeO-C6H4, R2 = H, R4 = Me R2 RMeOH (R4 = H) N MeO H CO2Me восстанавливается, а вступает в различные циклизации и 1,3-протонные сдвиги.

В то же время, получение предшественников целевых аминокислот (1,4аминоспиртов 3, 4 и пирролидинов 5 и 6) путем каталитического гидрирования ДО 1а-и и 2а-и оказалось затруднительным. Если ДО 1 (FG = CO2Me) в принципе переходили в целевые эфиры -аминокислот 3 и 5, правда, образующиеся в виде трудноразделяемых смесей изомеров, то ДО 2 в результате гидрирования давали совсем иные продукты.

III. Ступенчатое восстановление 5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазинов 1 и Анализ Схемы 13 показывает, что основная причина затруднений в синтезе продуктов исчерпывающего восстановления оксимино-групп в ДО 1 и 2 в рамках процедуры каталитического гидрирования состоит в том, что имины А, возникающие после восстановления связи N–O не гидрируются дальше, а вступают в более быстрые процессы циклизации в том числе и с участием группы FG. Логично предположить, что при использовании двустадийной схемы восстановления оксимино-фрагмента с первоначальным восстановлением связи C=N (Схема 2, путь (б)), т.е. вообще исключив образование иминных интермедиатов А, можно направить процесс в сторону целевых предшественников неприродных аминокислот.* III.1 Восстановление ДО 1 и 2 в тетрагидро-2Н-1,2-оксазины 9 и 16 цианоборогидридом натрия в уксусной кислоте Для восстановления двойной связи С=N в дигидрооксазинах 1 и 2 был использован известный метод (Г.-У. Райссиг), включающий обработку ДО избытком NaBH3CN в AcOH (Таблица 5, Схема 14).

Независимо от природы заместителя при С-6 восстановление исходных оксазинов 1 или 2 с высокими выходами приводит к тетрагидро-2Н-1,2-оксазинам 9 и 16, соответственно. Особенно ценно, что в этой реакции новый стереоцентр при С-3 в большинстве примеров формируется стереоселективно, т.е. большинство продуктов и 16 могут быть выделены в виде диастереомера с 3,4-транс-конфигурацией заместителей (см. данные в Таблице 5). В тех случаях, когда в * Возможен и другой трехстадийный путь восстановления оксимино-группы в ДО, связанный с переносом связи в положение 3,4 дигидрооксазинового цикла:

Ph Ph 50 атм H2, Ph Ph Pd-C, MeOH AcBr/Ac2O CO2Me CO2Me CO2Me [H] CO2Me CH2Cl2 4 45oC, 2ч NHAc CO2Me NAc CO2Me NAc CO2Me 86% N CO2Me 91% OH Me Me O Me O Me O Me Me Me Me Первые две стадии удалось осуществить гладко и стереоселективно. Однако все попытки восстановительного расщепления связи N–O оказались безуспешными.

Таблица № Исходный FG R1 R2 R3 R4 Процедура Продукт Соотношение оксазин (выход, %) 3,4-транс (а) и 3,4-цис изомеров (б) 1 1а CO2Me Me H Me Me (и) 9а (78) только 9аа 2 1б CO2Me Ph H Me Me (и) 9б (91) только 9ба 3 1в CO2Me 4-MeO-C6H4 H Me Me (и) 9в (81) только 9ва 4 1г CO2Me 4-Cl-C6H4 H Me Me (и) 9г (90) только 9га 5 1д CO2Me 4-MeO-C6H4 H н-Pr H (и) 9д (84) 9да: 9дб = 1 : 3.4а) 6 1е CO2Me 4-MeO-C6H4 -(CH2)4- H (и) 9е (71) только 9еа 7 1ж CO2Me Ph -(CH2)3- H (и) 9ж (88) 9жа: 9жб = 1 : 1.2а) 8 1з CO2Me 4-MeO-C6H4 H OEt H (и) 9з (99) только 9за 9 1и CO2Me 4-MeO-C6H4 H OMe Me (и) 9и (67) только 9иа 10 2а CH(CO2Me)2 Me H Me Me (к) 16а (82) только 16аа 11 2б CH(CO2Me)2 Ph H Me Me (к) 16б (76) только 16ба 12 2в CH(CO2Me)2 4-MeO-C6H4 H Me Me (к) 16в (83) только 16ва 13 2г CH(CO2Me)2 4-Cl-C6H4 H Me Me (к) 16г (70) только 16га 14 2е CH(CO2Me)2 4-MeO-C6H4 -(CH2)4- H (к) 16е (47б)) только 16еа 15 2з CH(CO2Me)2 4-MeO-C6H4 H OEt H (и) 16з (82) только 16за 16 2и CH(CO2Me)2 4-MeO-C6H4 H OMe Me (и) 16и (81) только 16иа а) Диастереомеры разделены методом колоночной хроматографии. б) На прореагировавший 2е при 56%-ой конверсии.

Схема RRR1 R(и) для RRRR(к) для 2 4 FG 4 FG 4 FG 3 CO2Me 5 N 6 NH NH N R3 O R3 O R3 O R3 O RO R4 R4 R1 или FG = CO2Me 9б FG = CH(CO2Me)FG = CO2Me 9a FG = CH(CO2Me)2 16a 17а/17б процедура (и): NaBH3CN, AcOH, 2 ч; процедура (к): NaBH3CN, AcOH, 20 мин результате восстановления генерировались смеси изомеров, они легко разделялись с помощью колоночной хроматографии.

Единственным осложнением процедуры оказалась частичная циклизация тетрагидрооксазинов 16а-г,е (FG = CH(CO2Me)2) в бициклы 17 в условиях восстановления. Однако этот побочный процесс удалось нивелировать путем снижения времени реакции для оксазинов 2а-г,е до 20 минут, т.е. до почти полной конверсии исходных ДО. В этих условиях количество продуктов циклизации 17 еще незначительно.

Принимая, что тетрагидрооксазины существуют в конформации кресла, были определены относительная конфигурация заместителей и позиции протонов при атомах С-3 и С-4 с использованием Карплюсовской зависимости для вицинальных КССВ J1H,1H. (Относительное расположение заместителей при С-4 - С-6 в ходе восстановления исходных ДО 1 и 2 не меняется.) III.2 Восстановление тетрагидро-2Н-1,2-оксазинов 9 и Для трансформации тетрагидрооксазинов 9 и 16 в непосредственные предшественники неприродных аминокислот 3, 4 и 5, 6 требовалось селективно восстановить в них связь N–O (Схема 15). Эта операция успешно осуществлялась путем каталитического гидрирования вышеназванных субстратов на никеле Ранея (атм Н2, MeOH, 20оС, 3 ч). В этих условиях природа возникающего предшественника аминокислоты определяется структурой исходного тетрагидро-2Н-1,2-оксазина.

Продукты 9аа-ж, 9дб, 9жб и 16ва, не содержащие алкоксильный заместитель при С-(R3,R4 OAlk), переходят в диастереомерно чистые производные ациклических аминокислот 3аа-в,д-ж, 3дб, 3жб и N-Boc-4ва, соответственно. 6-Алкокси-замещенные тетрагидрооксазины 9аз,и и 16аз,и (R3 = OAlk) претерпевают при гидрировании восстановительное сужение цикла до соответствующих пирролидинов. Как показывают примеры продуктов 5и и N-Boc-6и, при этом теряется относительная конфигурация стереоцентра при С-6 исходного ДО.

Схема a (л) для R3 (FG = CO2Me, X = H);

R3 R(м) для N-Boc-4а (FG = CH(CO2Me)2, X = Boc):

HO FG 3 R и R OAlk R1 3aа(72%); 3ба(98%); 3ва(99%);

R2 NHX R3да(87%); 3еа(82%); 3жа(74%);

FG 4 3а, N-Boc-4a 5 N-Boc-4ва (84%) NH O RR2 An R4 5 (FG = CO2Me, X = H);

(л) для N-Boc-6 (FG = CH(СO2Me)2, X = Boc):

4 а 9аа-в, 9ад-ж (м) для 5 5з (75%, R4 = H); 5и (93%, R4 = Me, RN 16ав,з,и 3 3,5-цис/3,5-транс = 1.4 : 1.0);

R = OAlk FG а X N-Boc-6з (73%, R4 = H); N-Boc-6и (55%, 5, N-Boc-R4 = Me, 3,5-цис/3,5-транс = 4.1 : 1.0) RRRR3 RCO2Me (л) HO CO2Me 6 б NH 3 4 3 (FG = CO2Me, X = H):

O R3 R и R OAlk R2 NHR4 3дб (90%), 3жб (88%) б 9дб, 9жб (м). 40 атм H2, Ra-Ni, Boc2O, MeOH, 20oC, 3 ч (л). 40 атм H2, Ra-Ni, MeOH, 20oC, 3 ч.

При гидрировании тетрагидрооксазинов с FG = CH(CO2Me)2 в реакцию дополнительно вводится избыток Boc2O (процедура (м)), необходимый для перехвата результирующих аминов 4 и 6 с целью предотвращения их внутримолекулярной циклизации в соответствующие лактамы (подробнее см. далее).

В целом, ступенчатое восстановление ДО 1 и 2 до предшественников неприродных аминокислот 3 – 6 представляется более предпочтительным, чем их прямое каталитическое гидрирование (раздел II) ввиду лучшей стереоселективности и больших выходов целевых продуктов.

III.3 Трансформация продуктов 3 – 6 в диастереомерно чистые неприродные - и аминокислоты Продукты 3 – 6 являются непосредственными предшественниками четырех типов ранее не описанных неприродных аминокислот (аминокислоты 18 – 21, Схема 16).

Нами разработаны процедуры для трансформации продуктов 3, N-Boc-4, 5, N-Boc-6 в соответствующие диастереомерно чистые аминокислоты, выделяемые в виде солянокислых солей.

Для эфиров -аминокислот 3 и 5 процедура состоит в обычном щелочном гидролизе MeO2C-группы с последующим подкислением результирующей смеси (Схема 16, метод (н)).

Трансформация производных N-Boc-4 и N-Boc-6 (FG = CH(CO2Me)2) в соответствующие -аминокислоты 21 и 19, соответственно, представляет собой более сложную задачу, требующую последовательного снятия защитных групп и “моно декарбоксилирования” фрагмента –СН(СО2Н)2 (Схема 16, методы (о-р)). Важно отметить, что из смеси диастереомеров N-Boc-6и после этих операций и кристаллизации можно выделить солянокислую соль практически индивидуального диастереомера аминокислоты 19иa.

Схема An An 3 Me MeAn Me MeAn CO2H ( ) RR4 HO ( )n FG HO n N N CO2H X H HCl NHX NH2 HCl FG (н) (н) 5за (R4 = H, 18за (R4 = H, n = 1) 3ва (FG = CO2Me) 20ва (n = 1) FG = CO2Me) 81% 85% (о) (р) N-Boc-6за (R4 = H, 19за (R4 = H, n = 2) N-Boc-4ва 21ва (n = 2) FG = CH(CO2Me)2) 80% 44% (FG = CH(CO2Me)2) N-Boc-6и (R4 = Me, (п) 19иа (R4 = Me, n = 2) FG = CH(CO2Me)2, An = 4-MeO-C6H453% d.e. > 90% 3,5-цис/3,5-транс = 4.1 : 1 ) (н) KOH/H2O, 20оС, 1 ч, затем HCl/H2O. (о) HCl, H2O-MeOH, кипячение. (п) 1. HCl, H2O-MeOH, 20оС;

2. DOWEX-50WX2-100, кипячение; 3. кристаллизация. (р) 1. KOH, диоксан-H2O; 2. PhMe, кипячение;

3. CH2Cl2, CF3CO2H, 0oC; 4. 10% HCl-H2O Изложенная здесь схема может быть использована для получения энантиомерно чистых аминокислот, исходя из хиральных алкенов, получаемых синтетически или из природных источников. Кроме того, доступность шестичленных циклических нитронатов с хиральными алкоксильными заместителями при С-6 (R3 или R4 = OR*) открывает путь к хиральным гомологам пролинов типа 18 и 19.

III.4 Синтез замещенных 5-(3-гидроксипропил)-2-пирролидонов и пирролизидинонов из тетрагидро-2Н-1,2-оксазинов Тетрагидро-2Н-1,2-оксазины 16 могут также служить предшественниками весьма интересной группы гетероциклов – замещенных 5-(3-гидроксипропил)-2пирролидонов 22 и пирролизидинонов 23 (Схема 17). Продукты этого типа известны как интермедиаты в полном синтезе пирролизидиновых алкалоидов (например, псевдогелиотридана, изоретронеканола, платинецина) и некоторых биологически активных соединений (например, высокоселективных EP4 антагонистов). Многие гетероциклы типа 22 и 23 сами обладают высокой биологической активностью.

На Схеме 17 представлена трансформация тетрагидрооксазинов 16 в диастереомерно чистые продукты 22 и 23. Она включает каталитическое гидрирование связи N–O в производных 16, сопровождающееся замыканием -пирролидонового цикла, и последующее декарбоксилирование результирующих продуктов при кипячении во влажном ДМСО в присутствии NaBr. Целевые продукты выделяются в виде индивидуальных диастереомеров с выходами от умеренных до хороших.

Схема CO2Me RR1 H R1 H RCO2Me (л) O ДМСО, NaBr N O N R2 H NH CO2Me OH R3, R4 OAlk R2 H H2O, кипячение R3 O OH 25 мин R3 RRR3 R22а-в,е 16а-в,е 4 примера, выходы из 16: 71-86% RCO2Me H H R2 RCO2Me O ДМСО, NaBr (л) N RO N NH CO2Me H2O, кипячение R3 = OAlk R2 RR3 O 45 мин RR2 R23з,и 16з,и 2 примера, выходы из 16 : 50-52% (л). 40 атм H2, Ra-Ni, MeOH, 20oC, 3 ч В литературе известны синтезы производных пирролидина из ДО, однако оригинальность изложенного здесь подхода заключается в том, что для замыкания пирролидонового цикла используется внутримолекулярная циклизация с участием амино-группы и одной из двух МеО2С-групп фрагмента FG.

III.5 Полный синтез из нитроэтана пирролизидинона rac-23к – высокоэффективного аналога антидепрессанта Ролипрам Рассмотренный выше способ синтеза замещенных пирролизидинонов 23 из нитроэтана может быть успешно использован для получения продуктов c известной биологической активностью. Это продемонстрировано на примере стереоселективного синтеза рацемического пирролизидинона 23к (Схема 18) исходя из нитроэтана, этилвинилового эфира и альдегида 24к, получаемого из изованилина.

В литературе (J. Med. Chem., 1995, 38, 4848) для rac-23к отмечалась активность как цАМФ-специфичного ингибитора фосфодиэстеразы (ФДЭ IV), в 4 раза превышающая активность штатного антидепрессанта Ролипрам.

Целевой диастереомерно чистый пирролизидинон rac-23к получен в 6 стадий с общим выходом 23%. Литературный синтез rac-23к из альдегида 24к также достаточно эффективен по выходу целевого продукта (6 стадий, 16.9%), однако он является нестереоселективным и требует разделения конечной смеси диастереомеров (соотношение около 2 : 1 в пользу целевого изомера).

Схема OMe OMe OMe O O OMe O O 5 экв Me3SiBr CH2(CO2Me)EtNO2 CH2=CHOEt 1,5 экв Et3N Me Br Me NH4OAc CH2Cl2, SnClт-BuOK, ДМФ H CH2ClN кипячение N EtO O 60-80°C -78°C, 24 ч H O NO2 -94°C EtO O O 54% 85% 24к 25к 90% OMe OMe OMe O O O 1. 40 атм H2, Ra-Ni, Общий выход NaBH3CN MeOH, 3 ч H rac-23к из 24к:

CO2Me CO2Me AcOH 2. ДМСО, NaBr, N 23% 2 ч H2O, кипячение N CO2Me NH CO2Me EtO O EtO O O rac-23к 71% 80% 99% Предложенная схема синтеза 23к может быть реализована и в асимметрическом варианте за счет введения хиральной вспомогательной группы к атому С-оксазинового цикла на стадии [4+2] циклоприсоединения нитроалкена 25к к хиральному виниловому эфиру.

*** Таким образом, в диссертационной работе предложен и реализован новый подход к синтезу широкого круга полифункционализированных продуктов (неприродных - и -аминокислот, 5-(3-гидроксипропил)-2-пирролидонов и пирролизидинонов, оксаазаспирононанонов, функционализированных тетрагидро- и дигидрофуранов), исходя из очень доступных стартовых реагентов – нитроэтана, простейших альдегидов и олефинов (Схема 19).

Схема R1 H O N R2 R1 R2 H R3 R4ROH ( )nCO H R3 R4 HO FG R3 R2 HCl NHO RНеприродные OMe - и -аминокислоты R1 n = 1, O CH3CH2NOH R4 стадии R1CHO FG RO 3 H N R2 RN N RO R2 RR1 и 2 O RВысокоэффективный аналог R2 Rантидепрессанта Ролипрам R2 RR2 RCO2H R4 ( )n CO2Me N R3 FG - CO2Me O H HCl R4 NH2 RO FG - CH(CO2Me)2 Замещенные гомологи R4 N пролина H O n = 1, Центральными интермедиатами в этих синтезах выступают ДО 1 и 2, содержащие при атоме С-3 фрагмент CH2FG (FG – CO2Me и CH(CO2Me)2). Их восстановление в зависимости от условий хемоселективно приводит к продуктам, представленным на Схеме 19. Столь многообразный синтетический потенциал ДО 1 и 2 в значительной степени обусловлен участием функциональной группы FG в процессе восстановления оксазинового цикла. Представляется особенно важным, что в ходе исследований удалось разработать процедуру для стереоселективного формирования нового стереоцентра при атоме С-3 при восстановлении эфиров оксимов 1 и 2.

Pages:     | 1 | 2 || 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»