WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |

Схема Cl 20 атм H2, Pd-C 60-70oC, CO2Me CO2Me CO2Me H2, Pd-C CO2MeMeOH, 2 ч N N N Me O Me O H N Me O H Me Me Me O Me Cl Me 1б C HCl транс-9ба : цис-9бб = 1.0 : 1.1г H2, Pd-C затем Выходы после хроматографии: 1б (31%), 9б (20%), 3б (14%) Me Me K2CO3/H2O CO2Me HO NH3б Вероятно, в этом процессе первоначально происходит восстановительное дегалогенирование, в результате которого выделяется HCl и образуется дигидрооксазин 1б (Схема 6). После протонирования его атома азота под действием HCl возникает катион С. За счет этого меняется порядок восстановления связей в оксимино-группе: сначала восстанавливается связь С=N, а затем уже N–O.

Строение продуктов 3, 7 8 и 9 было подтверждено данными элементного анализа, ЯМР (1Н, С, DEPT, COSY, HSQC, NOESY) и ИК-спектроскопии. Для определения конфигурации стереоцентров в циклических таутомерных формах 8а и 8б и геометрии двойной С=С-связи в енаминах 7 привлекались данные двумерной спектроскопии ЯМР NOESY. Относительная конфигурация стереоцентров при атомах С-4 – С-6 исходных ДО 1а-ж сохраняется в продуктах их восстановления.

II.2 Каталитическое гидрирование ДО 2а-ж, не содержащих алкоксильный заместитель при С-6, в метаноле: новый подход к синтезу оксаазаспирононанонов Образование 2-амино-тетрагидрофуранов 8 и 1,4-аминоспиртов 3 в реакциях гидрирования ДО 1а-ж позволяло ожидать генерацию подобных продуктов и в случае ДО 2а-ж с функционализированным заместителем –CH2CH(CO2Me2)2 при С-3.

Однако, в этом случае 1,4-расположение амино- и сложноэфирной группы в соответствующих 2-амино-тетрагидрофуранах создает возможность для циклизации в соответствующие лактамы. Гидрирование ДО 2а-ж на никеле Ранея в метаноле приводит к их селективному превращению в спироциклические производные аминофуранов – оксазазаспирононаноны 10а-ж (Схема 7). В этом случае происходит вовлечение группы FG в процесс гидрирования оксазинового цикла.

Схема RR2 RR2 RR2 RCO2Me R(г) 5 CO2Me CO2Me CO2Me R4 RO O N CO2Me RO R3 N R3 N R3 O R3 NH2 CO2Me H H RO O 2а-ж 10aа-ж 10ба-ж № ДО 2 Выход Соотношение R3 и R4 OAlk 10, % 10a : 10б : 10в : 10г R2 R1 а 77 5.4 : 1.1 : 4.1 : 1.0 R2 R2 б 66 1.3 : 1.0 : 2.2 : 2.CO2Me CO2Me R3 в 86 1.0 : 1.0 : 2.3 : 2.1 O RR3 N O 4 г 80 1.4 : 1.0 : 1.8 : 1.H R3 N O H 5 д 76 1.6 : 1.0 : 1.4 : 1.O 10ва-ж 10га-ж 6 е 61 1.7 : 1.0 : 1.2 : 1.7 ж 94 1.8 : 1.3 : 1.2 : 1.0 (г). 70 атм H2, Ra-Ni, MeOH, 80°C, 2 ч Спирононаноны 10а-ж образуются в виде смесей четырех диастереомеров (10a-г), отличающихся конфигурацией стереоцентров при атомах С-5 и С-8 (Схема 7). Таким образом, обе циклизации, приводящие к образованию как тетрагидрофуранового, так и пирролидинового цикла проходят неcтереоселективно. Как правило, методом колоночной хроматографии диастереомерные смеси можно разделить на пары изомеров 10a/10б и 10в/10г, соответственно. Однако эти пары не удалось хроматографически разделить на индивидуальные диастереомеры, хотя некоторые из диастереомеров удалось выделить из соответствующих смесей кристаллизацией.

Структура продуктов 10а-ж подтверждена данными элементного анализа, ЯМРспектроскопии (1H, C, DEPT, COSY, HSQC, NOESY) и рентгено-структурного анализа (для изомера 10бв). Пространственные позиции протонов и заместителей в каждом из стереоизомеров 10a-г были определены с привлечением методик NOESY.

Правильность сделанных отнесений подтверждена совпадением конфигурации изомера 10бв, определенной методами ЯМР и РСА.

Обнаруженная необычная восстановительная трансформация дигидрооксазинов в продукты 10 открывает новый путь к 1-окса-6-азаспиро-[4.4]нонан-7-онам, использовавшимся ранее в качестве интермедиатов в полных синтезах алкалоидов, в частности (±)-изостемонамида и кефалотоксина.

Схема An 1. DOWEX 50WX2-100, An H2O/диоксан, CH3CH2NO кипячение, 12 ч CO2Me Me Me AnCHO O O 2. TsOH, толуол Me Me N N Me2C=CH кипячение, 5 ч H H O O 10в An = 4-MeO-C6H4 Выход: 79% (из 10в) Как показано на примере спирана 10в, продукты 10 могут быть легко переведены в оксаазаспирононаноны, содержащие “незамещенный” пирролидоновый цикл (Схема 8). Известные ранее подходы к синтезу подобных спирононанонов выглядят менее привлекательно из-за большего числа стадий и более низких выходов целевых продуктов.

II.3 Каталитическое гидрирование ДО 1 и 2, не содержащих алкоксильного заместителя при С-6, в уксусной кислоте Характер гидрогенолиза ДО 1 и 2 зависит от природы растворителя. Так, при гидрировании вышеупомянутых ДО (R3,R4 OAlk) в AcOH было обнаружено их необычное превращение в дигидрофураны 11 и 2-алкилиден-тетрагидрофураны 12.

(Схема 9). Поскольку эта реакция представляет интерес как совершенно новый метод синтеза полизамещенных дигидрофуранов, мы изучили ее более подробно (Таблица 2).

Схема RR2 R1 R2 RR2 (д) или (е) 4 FG 5 FG FG R3 RN O O R3 и R4 OAlk RRR3 O R1, 2 FG = CO2Me FG = CO2Me, CH(CO2Me)(е) Ra-Ni (0.1 г/1 ммоль), AcOH, 100oC, 1 ч (д) 20 атм Н2, Ra-Ni, AcOH, 70-80oC, 1 ч;

Таблица Малонаты 2б-ж с арильным заместителем при № ДО Выход Выход 11, % 12, % С-4 при гидрировании в AcOH над Ra-Ni 1 2а –а), б) – (процедура (д)) или при простом нагревании в 2 2б 81б) 42в) – AcOH с этим катализатором (процедура (е)) дают 3 2в 60б) – 4 2г 56б) дигидрофураны 11 c выходами от умеренных до – 5 2д 38б) – хороших (Таблица 2, № 2-7).

6 2е 18б) 30в) – 7 2ж 15б) 32в) – В случае ДО 1б,е (FG = CO2Me) в результате 8 1б 41б) 37б),г) гидрирования могут получаться два 9 1е –б) 82б),д) a) Смесь неидентифицированных продуктов.

региоизомера – дигидрофураны 11 и алкилиденб) Процедура (д). в) Процедура (е). г) E/Z = 1 : 2. д) 3,4-транс-(E)-12е/3,4-транс-(Z)-12е/ тетрагидрофураны 12 с экзоциклическим 3,4-цис-(E)-12е = 8 : 5 : 1.

расположением С=С-двойной связи. В продуктах 12 теряется относительная конфигурация стереоцентра при атоме С-4 исходного ДО.

Вероятно, образование дигидрофуранов 11 в реакции гидрогенолиза ДО 1 и протекает через первоначальное расщепление связи N–O с образованием после рециклизации 2-аминотетрагидрофуранов 8. Затем происходит элиминирование аммиака под действием AcOH. Участие 2-аминотетрагидрофуранов 8 в качестве интермедиатов подтверждается специальным экспериментом, приведенным на Схеме 10 (ср. с экспериментом № 8 в Таблице 2).

Схема Ph Ph Ph Ph AcOH CO2Me Me Me Me 70-80оС O O NHO Me Me Me OH NH2 1ч Me CO2Me CO2Me CO2Me Me 11б 12б 7б 8б Выход 11б 42%, 12б 31%, E/Z = 1.0 : 2.Строение, относительная конфигурация стереоцентров и геометрия двойной С=С связи в продуктах 11, 12б,е подтверждены данными ЯМР-спектроскопии (1H, C, DEPT, COSY, HSQC, NOESY), элементного анализа, масс-спектрометрии и ИКспектроскопии. Структура продукта 3,4-транс-(E)-12е доказана методом РСА.

Рассмотренные выше превращения ДО 1,2а-ж в условиях каталитического гидрирования впервые обнаружили возможность восстановительного сужения дигидро-1,2-оксазинового цикла в фурановый. Этот процесс открывает очевидные перспективы использования ДО в синтезе функционализированных пятичленных гетероциклов.

II.4 Каталитическое гидрирование ДО 1 и 2, несущих алкоксильный заместитель при атоме С-Гидрирование ДО, содержащих алкоксильный заместитель при С-6, существенным образом отличается от этого процесса для ДО, не имеющих такого заместителя. В частности, известно, что 6-алкокси-замещенные ДО претерпевают при гидрировании восстановительное сужение цикла до соответствующих пирролидинов.

В этом превращении не только возникает новый стереоцентр при атоме С-пирролидинового цикла, но и может нарушаться первоначальная конфигурация стереоцентра при атоме С-6 исходного ДО.

Основными продуктами гидрирования ДО 1з и 1и на никеле Ранея являются эфиры замещенных гомопролинов 5з и 5и в виде неразделяемых смесей диастереомеров, охарактеризованные как соответствующие N-Boc производные (Схема 11, Таблица 3). Побочными продуктами в этих реакциях являются, соответственно, пирролидины 13з и 14и с экзоциклической двойной связью (о путях их возникновения см. Схему 13). Продукт 14и может быть независимо прогидрирован в соответствующий пирролидин 5и (выход: 89 %, метод (ж); 58 %, метод (з)).

Схема An An An An An или (ж) (з) CO2Me 3 5 (1) N MeO N N MeO N N EtO O H H H H H CO2Me CO2Me CO2Me CO2Me 1з 5зб 5за a б 13з 13з 5з Boc2O N-Boc-5з An An An An An или (ж) (з) CO2Me 5 5 5 6 Me N Me N Me (2) N Me N MeO O N H Me H H CO2Me CO2Me H CO2Me 1и CO2Me 5иа 5иб 5ив 14и (ж). 20 атм H2, Ra-Ni, 70-80oC, MeOH, 2 ч 5и Boc - т-BuOCO Boc2O An = 4-MeO-C6H(з). 20 атм H2, Pd-C, 70-80oC, MeOH, 2 ч N-Boc-5и Таблица № ДО 1 Метод Пирролидин 5 Изомерный Второй продукт Изомерный (выход, %) состав (выход, %) состав 1 1з (ж) 5з (87) 5зa : 5зб = 13з (11) 13зa : 13зб = 2.5 : 1. 3 : 2 1з (з) 13з (53) 13зa : 13зб = – – 4 : 3 1и (ж) 5и (52) 5иa : 5иб : 5ив = 14и (28) только 8.5 : 3.3 : 1 3,5-цис 4 1и (з) 5и (51) 5иa : 5иб = 14и (31) только 1 : 3.7. 3,5-цис Замена Ra-Ni на Pd-C вела к повышению содержания пирролинов 13з и 14и в продуктах гидрогенолиза. Кроме того, при гидрировании ДО 1и на Pd-C увеличивалась стереоизбирательность образования пирролидина 5и – из четырех возможных изомеров были выделены только два с заметным преобладанием 5иб.

Таким образом, в результирующем пирролидине 5и полностью сохранялось цисрасположение метильной и анизильной групп, т.е. относительная конфигурация стереоцентров при атомах С-4 и С-6 исходного оксазина. В то же время, образование нового стереоцентра при атоме С-2 происходит неселективно.

Каталитическое гидрирование ДО 2з (Схема 12, Таблица 4) в общем случае может приводить к трем типам продуктов: целевому пирролидину 6з (в виде N-Boc-6з), оксаазаспирононанону 10з и пирролу 15з. Соотношение этих продуктов варьируется в зависимости от условий процесса (Таблица 4). Наиболее оптимальной процедурой для получения целевого производного N-Boc-6з является барботирование водорода через раствор исходных реактантов в MeOH в присутствии большого избытка никеля Ранея (см. опыт № 3 в Таблице 4). Продукт N-Boc-10з получен с весьма неплохой стереоселективностью (>5 : 1 в пользу 2,3-транс-N-Boc-10за).

Схема An An An An CO2Me H2/Cat CO2Me RRO RN CO2Me N N Boc2O R4 N R3 O H Boc H CO2Me R4 MeOH O CO2Me 2з,и MeO2C MeO2C 10з 2,3-транс (N -Boc-6за) 10за/10зб/ 10зв/10зг = 15з,и An = 4-MeO-C6H2,3-цис (N -Boc-6зб) 3.0 : 2.0 : 2.5 : 1.(конфигурацию изомеров см. на Схеме 7) Таблица № ДО 2 Условия R3 R4 Выходы продуктов, % гидрирования N-Boc-6 10 20 атм Н2, Ra-Ni, 70-80oC, 2 ч 1 з ОEt Н 42а) 35 – 45 атм Н2, Ra-Ni, 70-80oC, 2 ч 2 з ОEt Н 33а) 41 – 1 атм Н2, Ra-Ni (изб.), 20oC, 3 ч 3 з ОEt Н 54а) 27 – 20 атм Н2, Pd-C, 70-80oC, 2 ч 4 з ОEt Н 34б) <5 21в) 20 атм Н2, Ra-Ni, 70-80oC, 2 ч 5 и ОMe Me – – 1 атм Н2, Ra-Ni (изб.), 20oC, 3 ч 6 и ОMe Me – – 100 атм Н2, Ra-Ni, 80oC, 6 ч 7 и ОMe Me – – 20 атм Н2, Pd-C, 70-80oC, 2 ч 8 и ОMe Me – – 15 г) а) N-Boc-6зa : N-Boc-6зб = 5.7 : 1. б) N-Boc-6зa : N-Boc-6зб = 5.1 : 1.0. в) Охарактеризован данными 1Н и 13С ЯМР в смеси с ДО 2з (17%) и продуктом N-Boc-6з. г) Конверсия ДО: 44%.

В отличие от ДО 1з,и и 2з каталитическое гидрирование ДО 2и не позволяет синтезировать соответствующий пирролидин N-Boc-6и. Независимо от условий гидрирования и типа катализатора, в этом случае был выделен только нестабильный пиррол 15и (Таблица 4, опыты № 5-8).

II.5 Механистическая модель каталитического гидрирования ДО 1 и 2 с функционализированной метиленовой группой при С-Нами предложена механистическая модель каталитического гидрирования ДО, полностью объясняющая как известные ранее факты, так и данные, полученные в ходе настоящей работы (Схема 13). Согласно этой схеме, каталитическое гидрирование ДО 1 и 2 начинается с разрыва эндоциклической связи N-O (Схема 13, стадия (1)) и образования иминов А. Подобный взгляд на восстановление шестичленных циклических эфиров оксимов уже высказывался (Т. Джилкрист, Г.-У.

Райссиг), однако никаких фактов, подтверждающих генерацию А не приводилось.

Нам удалось выделить стабильные таутомеры иминов А – смеси 7 8 – при гидрировании дигидрооксазинилацетатов 1. Очевидно, образование таутомеров вызвано поляризацией связей C–H метиленового фрагмента при атоме С-3 под влиянием соседних электроотрицательных MeO2C– и имино-групп в А.

Все другие продукты гидрирования ДО 1 и 2 возникают в результате трансформаций иминов А или их таутомерных форм (7 и 8). Трансформации иминофрагмента (восстановление или циклизации) определяется конкретными условиями процесса и структурой исходного ДО. В первую очередь характер превращения имино-фрагмента определяется наличием (или отсутствием) алкоксильного заместителя при атоме С-6 исходных ДО 1 или 2 (см. Схему 13, пути 1, 2 и 2’). При отсутствии алкоксильного заместителя, возникающие на первой стадии имины А как правило не восстанавливаются, а циклизуются в 2-аминотетрагидрофураны (интермедиаты 8, путь 1). Если же R3 = OAlk, то элиминируется молекула R3H и имины циклизуются по карбонильной группе, давая производные пиррола (интермедиаты E, путь 2).

Дальнейшие превращения продуктов циклизации иминов А зависят от природы заместителя FG и условий процесса гидрирования (температура, давление водорода, растворитель). При гидрировании ДО 1а-ж (FG = CO2Me) в метаноле в жестких условиях результирующие смеси 7 8 восстанавливаются до 1,4-аминоспиртов 3. Для оксазинов 2а-ж (FG = CН(CO2Me)2) промежуточные 2-аминотетрагидрофураны претерпевают циклизацию с участием MeO2C-группы, давая оксаазаспирононаноны 10. При гидрировании в AcOH 2-аминотетрагидрофураны отщепляют аммиак, давая производные дигидрофуранов 11 и 2-алкилиден-тетрагидрофураны 12.

Пирролины Е, возникающие при гидрогенолизе 6-алкокси-замещенных ДО 1з,и и 2з,и, в зависимости от структуры исходного ДО, могут последовательно восстанавливаться в пирролидины 5 или 6 или же дегидратироваться в пирролы 15.

Генерация 2-алкилиден-пирролидинов 13 и 14 в реакциях гидрогенолиза оксазинилацетатов 1з,и объясняется участием в процессе интермедиатов F, которые получаются в результате миграции двойной связи в интермедиатах A, D или E и элиминирования воды. Интермедиаты F либо гидрируются по С=N связи (в продукт 14и), либо присоединяют метанол, давая 2-алкилиден-пирролидины 13.

Таким образом, гетерогенное каталитическое гидрирование позволяет восстанавливать ДО 1а-и и 2а-и в целый ряд полизамещенных гетероциклических продуктов: 2-аминотетрагидрофураны 8 (в равновесии с енаминами 7), оксаазаспирононаноны 10, дигидрофураны 11 и их изомеры 12, а также в пирролы 15.

Pages:     | 1 || 3 | 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»