WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 |
УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН на правах рукописи СУХОРУКОВ АЛЕКСЕЙ ЮРЬЕВИЧ ВОССТАНОВЛЕНИЕ 5,6-ДИГИДРО-4Н-1,2-ОКСАЗИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННУЮ МЕТИЛЕНОВУЮ ГРУППУ ПРИ С-3. НОВЫЕ СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ НИТРОЭТАНА.

02.00.03 Органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва, 2009 Работа выполнена в лаборатории химии нитросоединений Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: Доктор химических наук, профессор Иоффе Сма Лейбович ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: Доктор химических наук, профессор Белоконь Юрий Николаевич Доктор химических наук Веселовский Владимир Всеволодович Ведущая организация: Институт физиологически активных веществ РАН Защита состоится 29 сентября 2009 года, в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 по химическим наукам при Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН.

Автореферат разослан 12 августа 2009 г.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47, ученому секретарю Диссертационного совета ИОХ РАН.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 002.222.01 при ИОХ РАН доктор химических наук Л. А. Родиновская ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Создание новых стереонаправленных подходов к синтезу биологически активных азотсодержащих соединений является актуальной проблемой в современной органической и медицинской химии. Одно из перспективных направлений в этой области основано на использовании диастереомерно чистых шестичленных циклических эфиров оксимов – 5,6-дигидро4Н-1,2-оксазинов (ДО). Они являются синтетическими эквивалентами соответствующих 1,4-аминоспиртов и пирролидинов – соединений с хорошо известными фармакофорными свойствами. Однако ограниченная доступность самих ДО, особенно содержащих функционализированные алкильные заместители при атоме С-3, осложняет широкое применение такого подхода.

Схема R2 RR3 RR* * * * HO * * или FG R4 * * R1 RN [H] R2 NH2 H FG RCHH O 4 стадии * для R3 = OAlk FG * СHR* N R2 R1. [H] RO H RNOR4 * * R3 RO * или N 2. декарбок- * R4 * * FG - CO2Me (1), N H силирование R2 * CH(CO2Me)2 (2) * OH O R3 R[H] - восстановление - новый стереоцентр * FG - CH(CO2Me)2 для R3 = OAlk Недавно в нашей лаборатории предложена простая и удобная схема синтеза диастереомерно чистых ДО 1 и 2, содержащих при атоме С-функционализированную метиленовую группу CH2FG, исходя из нитроэтана, альдегидов и алкенов (Схема 1). Доступность эфиров оксимов 1 и 2 делает их перспективными интермедиатами для стереонаправленного дизайна ряда сложных полифункционализированных продуктов, имеющих высокую практическую ценность:

неприродных - и -аминокислот, замещенных -пирролидонов и пирролизидинонов (Схема 1) – соединений известных своей биологической активностью (например, высокоактивных аналогов антидепрессанта Ролипрам), а также предшественников некоторых алкалоидов.

Вместе с тем, для успешного использования предложенной стратегии в полном синтезе конкретных продуктов необходимо детально изучить пока еще мало проработанную ее заключительную стадию – восстановление дигидрооксазинового цикла в продуктах 1 или 2. При этом весь комплекс проблем, связанных с хемо- и стереоселективностью процесса восстановления оксимино-фрагмента в присутствии функциональной группы FG, представляется весьма нетривиальным и требует самого подробного изучения.

В соответствии с вышесказанным, главной целью настоящей работы стала разработка регио- и стереоселективных процедур восстановления функционализированных ДО 1 и 2.

Научная новизна диссертации. Изучено восстановление ДО 1 и 2 с помощью каталитических и химических методов. Установлено, что природа выделяемых продуктов зависит от способа восстановления и структуры исходного ДО (главным образом, от типа заместителя при атоме С-6 и от природы группы FG). В результате гидрирования ДО, содержащие алкокси-группу при С-6, превращаются в пирролидины или пирролы, а ДО, такого заместителя не содержащие, дают тетрагидро- или дигидрофураны. При восстановлении ДО 1 и 2 любого типа NaBH3CN в AcOH образуются тетрагидро-2Н-1,2-оксазины. Восстановительное сужение цикла ДО в производные фуранов обнаружено впервые.

Впервые подтверждено рядом экспериментов, что каталитическое гидрирование ДО начинается с восстановительного разрыва связи N–O, приводящего к -гидроксииминам. Показано, что протонирование атома азота в оксимино-группе ДО способствует изменению порядка каталитического восстановления, приводящему к первоначальному восстановлению связи C=N.

С использованием постадийного восстановления оксимино-фрагмента в ДО 1 и (NaBH3CN/AcOH на первой стадии и каталитическое гидрирование на второй) в большинстве случаев решена проблема стереоселективного формирования нового стереоцентра при С-3.

Практическая значимость диссертации. Разработан набор универсальных процедур для хемоселективного восстановления дигидрооксазинов 1 и 2 в различные типы продуктов. На их основе предложены новые методы синтеза замещенных дигидрофуранов, оксаазаспирононанонов, 2-аминотетрагидрофуранов, тетрагидро2Н-1,2-оксазинов, диастереомерно чистых неприродных - и -аминокислот, а также производных -пирролидона и пирролизидинона – ценных биологически активных продуктов и интермедиатов для направленного синтеза. Реализован стереоселективный синтез высокоактивного аналога антидепрессанта Ролипрам, заметно более эффективный, чем литературная схема.

Публикации и апробация работы. По результатам работы опубликовано 9 научных статей. Отдельные части работы докладывались на двух российских и шести международных научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Материал диссертации изложен на 199 страницах и включает 102 схемы, 17 таблиц, 10 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиографический список включает 211 наименований. Во введении сформулированы основные предпосылки и цели исследования. Литературный обзор посвящен главным аспектам химии дигидрооксазинов.

Автор выражает глубокую благодарность А. В. Лесиву и д.х.н. А. Д. Дильману за неоценимую научно-консультационную и техническую поддержку, к.х.н. Ю. А.

Хомутовой за съемку двумерных спектров ЯМР, к.х.н. О.Л. Елисееву за проведение реакции карбонилирования, а также сотрудникам лаборатории РСА ИНЭОС РАН д.х.н К. А. Лысенко, к.х.н. Ю. В. Нелюбиной и А. О. Борисовой за выполнение рентгено-структурных анализов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Основной процесс, рассматриваемый в диссертации – восстановление оксиминофрагмента в функционализированных циклических эфирах оксимов 1 и 2. На Схеме в общем виде представлено восстановление фрагмента C=N–O до амино-группы. Этот процесс следует рассматривать как совокупность двух отдельных реакций – восстановительного расщепления связи N–O и присоединения водорода к двойной связи С=N.

Схема 2* H * Путь (а): каталитическое C "H2" "H2" C C гидрирование Путь (а) N NHNH O Путь (б):

OH OH Стадия (1): гидридный A восстановитель H "H2" "H2" Стадия (2): каталитическое *C Стадия (2) гидрирование Путь (б) NH Стадия (1) O B Исчерпывающее восстановление оксимино-фрагмента может быть реализовано двумя способами в зависимости от последовательности этих реакций (пути (а) и (б) на * Здесь и далее в автореферате для нумерации соединений использованы следующие правила. Для отличия различных стереоизомеров используются верхние буквенные индексы (а, б и т.д.). Интермедиаты в реакциях обозначены заглавными латинскими буквами.

Схеме 2). Путь (а) предполагает восстановление связи N–O на первой стадии с образованием иминов А в качестве нестабильных интермедиатов, которые затем восстанавливаются до аминов. Обычно в условиях каталитического гидрирования эта схема реализуется в одну стадию. В ходе реализации пути (б) изначально происходит восстановление двойной связи C=N и только потом связи N–O. Такой процесс обычно проводят двухстадийно с промежуточным выделением гидроксиламинов В, применяя гидридный восстановитель на стадии (1) и каталитическое гидрирование на стадии (2).

Таким образом, процессы (а) и (б) протекают через разные интермедиаты и в различных условиях, что может отражаться на хемо- и стереоселективности образования выделяемых продуктов. В зависимости от структуры конкретного субстрата либо одна, либо другая схема может оказаться наиболее приемлемой для его восстановления. Поэтому применительно к восстановлению функционализированных ДО 1 и 2 представлялось целесообразным изучить оба подхода и сравнить их по эффективности.

I. Синтез исходных 5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазинов 1а-и и 2а-и В качестве конкретных объектов исследования была выбрана представительная группа диастереомерно чистых дигидрооксазинов 1а-и и 2а-и, несущих разнообразные заместители в положениях С-4, С-5 и С-6 1,2-оксазинового цикла.

Использованный четырехстадийный путь синтеза продуктов 1а-и и 2а-и из нитроэтана, альдегидов R1C(O)H и алкенов R2HС=СR3R4 представлен на Схеме 3.

Схема RRRRR1 Me3SiBr CH3 Et3N RCH3 R3 R4 RBr CH3 H O CH2ClN N N SnCl-78 -30oC O NO2 EtOH O O CH2Cl2 R3 O R3 O н-BuNHR4 RCH2(CO2Me)-94oC 15 атм CO, MeOH или для R1 = Me т-BuOK 1% Pd(PPh3)2Cl1. NaOH/EtOH 50-60oC 2. (CF3CO)2O, Et3N ДМФ RRRCO2Me RCO2Me 5 ДМФ - диметилформамид CO2Me N N R3 O R3 O Общие выходы ДО 1 и 2 на нитроэтан: 14-34% RR4 1а-и 2а-и ДО R1 R2 R3 R4 ДО R1 R2 R3 R1a, 2a Me H Me Me 2д Ph -(CH2)4- H 1б, 2б Ph H Me Me 1е, 2е 4-MeO-C6H4- -(CH2)4- Н 1в, 2в 4-MeO-C6H4- H Me Me 1ж, 2ж Ph -(CH2)3- H 1г, 2г 4-Cl-C6H4- H Me Me 1з, 2з 4-MeO-C6H4- H OEt H 1д 4-MeO-C6H4- H н-Pr H 1и, 2и 4-MeO-C6H4- H OMe Me II. Исследование каталитического гидрирования ДО 1 и Известно (Т. Джилкрист, Г.-У. Райссиг), что исчерпывающее гидрирование шестичленных циклических эфиров оксимов может приводить к двум типам продуктов – 1,4-аминоспиртам (если заместитель при С-6 не является алкоксигруппой) или пирролидинам (если заместитель при С-6 – алкокси-группа). Поэтому ожидалось получить 1,4-аминоспирты 3 и 4 из ДО 1а-ж и 2а-ж и предшественники гомологов пролинов 5 и 6 из ДО 1з,и и 2з,и, несущих алкокси-группу (OEt или OMe) при С-6 (Схема 4).

Схема * FG H2/Cat FG FG * * NH2 или R N N OH R H R O R' R' 1, R' = OAlk R, R' = H, Alk 3 (FG - CO2Me) 5 (FG - CO2Me) 1 FG - CO2Me 4 (FG - HC(CO2Me)2) 6 (FG - HC(CO2Me)2) 2 FG - CH(CO2Me)2 Cat - Ra-Ni, Pd-C * - новый стереоцентр Однако для функционализированных дигидрооксазинов 1 и 2 эти направления восстановления оказались не главными. Их гидрирование приводило главным образом к новым типам продуктов, в частности, к производным фуранового ряда (см. ниже).

Генерация этих неожиданных продуктов связана с участием функционализированного заместителя CH2FG в процессе восстановления оксазинового цикла.

II.1. Каталитическое гидрирование ДО 1а-ж, не содержащих алкоксильного заместителя при С-6, в метаноле Гидрирование ДО 1а-ж, не содержащих алкоксильного заместителя при С-6 (R3, R4 OAlk), в метаноле может приводить к двум типам продуктов – (Z)-енаминам 7а-ж, находящимся в равновесии с циклическими тетрагидрофурановыми таутомерами 8aа-ж и 8ба-ж, и 1,4-аминоспиртам 3. Оптимизированные процедуры (вариация температуры, давления водорода в реакции) для получения этих продуктов и их выходы представлены на Схеме 5 и в Таблице 1.

Таутомерные смеси 7а-ж 8а-ж получаются с хорошими выходами при гидрировании ДО 1а-ж в относительно мягких условиях на никеле Ранея (Ra-Ni, процедура (а)) или же на палладии на угле (процедура (б)) в метаноле. Наличие таутомерии 7 8 подтверждено изменением соотношения 7/8 в выделяемых продуктах в зависимости от природы растворителя.

Продукты 7 8 возникают в результате селективного гидрирования связи N-O с последующей 1,3-миграцией активированного протона фрагмента -CH2FG и обратимым присоединением ОН-группы по Михаэлю. Отметим, что ранее генерации енаминов, подобных 7, или 2-аминотетрагидрофуранов, подобных 8, при гидрировании ДО не наблюдалось. Очевидно, такой ход процесса восстановления связан со стабилизацией енаминового фрагмента благодаря сопряжению с группой FG.

Схема RR1 H R2 RRRCO2Me 5 3 (а) или (б) CO2Me CO2Me N RNHO R3 R4 O NHROH R3 и R4 OAlk RR1а-ж 7а-ж 8аа-ж и 8ба-ж (в) (в) (а). 20 атм H2, Ra-Ni (ок. 0.1 г/1 ммоль), 20oC, MeOH, 5 ч RR(б). 20 атм H2, Pd-C, (ок. 0.1 г/1 ммоль), R3 RR3 RHO 60-70oC, MeOH, 2 ч CO2Me HO CO2Me (в). 65 атм H2, Ra-Ni (ок. 0.1 г/1 ммоль), R2 NHR2 NH70-80oC, MeOH, 4 ч 3ба-ж 3аа-ж Таблица № ДО 1 Выход 7+8 из 1, % Выход 3 из 1, % Соотношение процедура процедура процедура (в) изомеров 3а : 3б (а) (б) 1 а 62 75 75 1.0 : 1.2 б 70 70 83 1.1 : 1.3 в 59 81 74 1.0 : 1.4 г 84 -a) 83б) 1.0 : 1.5 д 77 94 62 1.0 : 1.6 е 85 54 53 1.0 : 2.2в) 7 ж 84 86 69 1.0 : 1.4в) а) См. Схему 6. б) Продуктом гидрогенолиза является соль 3б•HCl. в) Разделены хроматографически.

При гидрогенолизе ДО 1а-ж в более жестких условиях (процедура (в)) 1,4аминоспирты 3а-ж образуются как главные продукты. На примере гидрирования енамина 7б в условиях (в) показано, что результаты каталитического гидрирования оксазинов 1 и енаминов 7 в условиях (в) идентичны. Это свидетельствует об участии енаминов 7 в качестве интермедиатов в процессе превращения 1 в 3 (Схема 5).

Во всех случаях 1,4-аминоспирты 3 были получены в виде смесей диастереомеров 3а и 3б (Схема 5). Попытки разделить эти смеси на индивидуальные изомеры с помощью колоночной хроматографии привели к успеху лишь в двух случаях (смеси 3еа/3еб и 3жа/3жб).

При гидрировании ДО 1г, где R1 = 4-Cl-C6H4, с помощью процедур (б) или (в) атом хлора в ароматическом кольце не сохраняется. Если при гидрировании над Ra-Ni конечными продуктами являются только солянокислые соли диастереомерных 1,4аминоспиртов 3б, то гидрирование над Pd-C приводит к пяти продуктам: ДО 1б, тетрагидрооксазинам 9бa и 9бб (соотношение 1.0 : 1.5), а также смеси изомерных аминоспиртов 3ба и 3бб (соотношение 1.0 : 1.3) (Схема 6).

Pages:     || 2 | 3 | 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»