WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 |

O O димеризация BF3.Et2O O O O O BF CH2ClPhS 4 PhS H C Далее в русле основного направления исследований катализируемым Na2WO42H2O гидроперекисным окислением спирта 8 получили гидроксисульфон 14, превращенный последующим окислением хлорхроматом пиридиния (РСС) в кетосульфон 2. Исчерпывающее алкилирование кетосульфона 2 избытком MeI в смеси THF-HMPA (4:1) в присутствии NaH привело с выходом ~ 65% к триметилсульфону 15 наряду с незначительными количествами енолэфиров 16 и 17 (соотношение 2:1, общий выход 20%) (схема 5). Попытки увеличить выход сульфона заменой растворителя успехом не увенчались, однако было найдено, что тот же результат может быть получен при проведении реакции в DMF, что позволяет избежать использования дорогостоящего и канцерогенного НМРА. Следует обратить внимание на отсутствие значительного -элиминирования аномерного алкоксила, что удивительно для такой напряженной системы. Интересным и интригующим является стереохимический результат метилирования сульфонилкетона 2 по центру С(2), подтвержденный наличием ядерного эффекта Оверхаузера между метильной группой при С(2) и протоном Н-(7)эндо в продукте 15. Тщательный мониторинг реакции показывает, что первичное алкилирование протекает именно по этому, более кислому атому С (в контролируемых условиях, экв. KN(SiМе3)2, МеI, продукт моноалкилирования по центру С(2) может быть получен с хорошим выходом), поэтому никакими стерическими влияниями со стороны центра С(4) объяснить наблюдаемый стереохимический результат невозможно. Остается только предполагать, Схема O O OH b a c O O 84% 90% PhO2S PhO2S O D20 -202.O O O + + O O O PhO2S PhO2S PhO2S OMe OMe O 15 (65%) 16 (12%) 17 (6%) D20 -51.d 74% O O O OBn OH f e O O O 89% 82% O 18 D20 +27.6 D20 -21.Реагенты: a. H2O2, Na2WO42H2O, THF; b. PCC, ms 4Ao/CH2Cl2; c. MeI, NaH, THF-HMPA; d. Al-Hg, THF-H2O; e. Et3BHLi, THF; f. BnCl, NaH, DMF является ли эндо-атака алкилирующего агента результатом стабилизации переходного состояния антиперипланарной связью С(1)-0(8) или фенилсульфонильная группа в карбанионе (существующем в растворе, вероятно, в агрегированном состоянии) повернута таким образом, что блокируется подход реагента с экзо-стороны.

Обработка продукта метилирования 15 амальгамой натрия в метаноле или амальгамой алюминия в водном THF дает триметилкетон 18 с высоким выходом и в диастереомерно чистом виде. Следует отметить, что стереохимический результат этой стадии является следствием кинетического протонирования промежуточного карбаниона, поскольку, как было показано обработкой кетона 18 метилатом натрия в метаноле, в термодинамическом равновесии триметилкетон содержит 14% аксиального изомера. Восстановление кетона 18 действием LiBHEt3 селективно приводит к аксиальному спирту 1, далее превращенному в бензиловый эфир 19.

Структура последнего, в частности, конфигурация центра С(2) подтверждается наличием в его спектре ЯМР Н дублетного сигнала Н(3) при 3.13 м.д. с J2,3 = 4.5 Гц.

Таким образом, благодаря своеобразной комбинации активации и контроля нам удалось ввести в молекулу в одну стадию три метильные группы и получить с высокой селективностью хиральный блок 1, пригодный для использования в синтезе акутифицина.

2.2. Эпотилоны Вырабатываемые миксобактериями рода Sorangium цитотоксичные 16членные макролиды эпотилоны (EpoA, EpoB) обладают таксолоподобным механизмом антиракового действия. В большинстве тестов эпотилоны более действенны, чем таксол и другие тубулинполимеризующие антинеопластические агенты (дискодермолид, элеутеробины, саркодиктиины, валдивон А, лаулималиды); крайне важно и то, что эпотилоны показывают высокую цитотоксическую активность в отношении резистентных к таксолу и другим лекарствам раковых клеток. Однако эпотилоны не лишены недостатков. Для них характерна высокая цитотоксичность и в отношении нормальных клеток, а также значительная метаболическая неустойчивость вследствие быстрого in vivo гидролиза эстеразами этих макролактонов до соответствующих ациклических гидроксикислот.

R O H S S HO HO N N O O O O O O OH OH дезоксиэпотилон В (dEpoB) R=H, эпотилон А (EpoA) R=Me, эпотилон В (EpoB) Согласно литературным данным снижение цитотоксичности наблюдается при уменьшении количества атомов О, в особенности, при изъятии С12-C13-эпоксидного кислорода, в частности, 12,13-дезоксиэпотилон В является одним из клинически приемлемых кандидатов в лекарства. В этом аспекте иной вариант формального дезоксигенирования эпоксида в эпотилонах мы усматриваем в получении его углеродных и других изостеров, например, циклопропановых аналогов EpoA.

Учитывая высокую биологическую активность циклопропановых аналогов эпотилонов (Nicolaou K.C. et.al., Chem. Commun., 2001, p.1523) мы запланировали синтез и изучение новой серии 12,13-гемдиметилциклопропановых аналогов эпотилона 20 из (+)-карена и d-карвона, не исключая при этом и модифицирование в тиазольной части. Данная часть диссертационной работы, как первый этап проекта на пути к запланированным аналогам 20 (цис-,транс-изомерные циклопропаны) посвящена разработке синтетических подходов к основным блок-синтонам и близким структурам.

H H S HO N O O O OH 2.2.1. Стратегия подхода к 12,13-гем-диметилциклопропановому аналогу эпотилона А Как видно из структуры, запланированный карбааналог эпотилонов на С10-С16-участке вместо эпоксидного кольца природных эпотилонов содержит гем-диметилциклопропановый фрагмент. Проведя ретросинтетический анализ целевого соединения 20 (схема 6), мы выделили три основных фрагмента - a, b и с, главный из которых a (21 и др.) планировали конструировать исходя из доступных хиральных соединений:

(+)-3-карена, имеющего как у природных эпотилонов цис-стереохимию в трехчленном цикле, и (-)-R-карвона.

Схема CHO H H H H a H 12 H S c OH HO 7 R N b O 5 3 O O O OH O CH2P(OMe)N H3C O S O O 2.2.2. Подходы к гем-диметилсодержащим предшественникам С1С6-блока эпотилонов на основе ( )- и (-)-пантолактона Дешевый и доступный рацемический пантолактон 24 привлек наше внимание как исходное для получения известного синтона для эпотилонов – кетокислоты 26.

OH OMe O CO2H O OH OR O OH Один из подходов к синтезу кислоты 26 из пантолактона был предпринят нами через енолэфир 25. При этом основная задача сводилась к гомологизации по С1-положению пантолактона приложением енол-эфирной технологии.

Схема отрабатывалась на рацемических субстратах. Для ее осуществления лактол 28, полученный восстановлением МОМ-эфира пантолактона 29 i-Bu2AlH, вводили в реакцию Виттига с фосфорановым реагентом 30 (схема 7). Реакция протекала гладко и привела к изомерной смеси енолэфиров (±)-27 (Z:E=1:20) с выходом 80%, которую далее предполагалось трансформировать в целевую кетокислоту 26 через альдегид 31 (схема 8).

Схема OR OMOM O OH OCHa,b c O O OMOM OH 24, R=H (±)-29, R=CH2OCHa) ClCH2OCH3, i-Pr2EtN, 50oC, 90%; b) i-Bu2AlH, -70oC, CH2Cl2, 90%;

c) [Ph3P=CHOMe] (30), C6H6,, 80%.

В стандартных условиях кислотного гидролиза ацеталей (водный HClMeOH) енолэфир 27 нацело превращался в,-непредельный альдегид 32.

Аналогично ведет себя и бензиловый эфир 33, полученный олефинированием лактола 34.

Схема OCH2Ph OCHH3O+ OH HO CHO OR OH O (±)-28, R=CH2OCH33 (R = CH2Ph) CHO HO OR Более удачным оказался предпринятый нами метод наращивания углеродного остова 29 с использованием фосфоната 35 через ацетиленовый спирт 36, который может быть трансформирован в альдегид 31 по схеме гидроборирования-окисления.

Схема OCH2OCH(MeO)2P(O)CHNOH OCH2OCHHO O 31% % Вследствие низкого выхода целевого соединения 36 мы решили направить усилия в сторону ацетонидного блока 22. Исходили из R-(-)пантолактона, OH-группу которого при помощи стандартных процедур защитили в виде THF-эфира 37 или МОМ-эфира (+)-29. Полученные хиральные соединения 37 и (+)-29 исчерпывающе восстановили LiAlH4 до соответствующих диолов 38 и 39, защитные группы которых затем были удалены выдерживанием в среде MeOH, содержащего каталитические количества p-TsOH; при этом выход триола 40 заметно выше в случае МОМзащищенного пантолактона (+)-29. Полученный триол 40 в результате Н+катализируемой реакции с ацетоном дал ацетонид 41 (схема 10).

Спиртовую группу ацетонида 41 окислили пиридинийхлорхроматом (PСC), и альдегид 42 конденсировали с EtMgBr, вторичный спирт окислили PСC в CH2Cl2 и получили целевой кетон 23. Его использование в построении С1-С6-фрагмента эпотилонов более предпочтительно в сравнении с кетокислотой 26, поскольку ключевая стадия альдольной конденсации с участием аналогичных кетону 23 1,3-ацетонидов протекает исключительно стереоселективно (построение С6-С8-участка эпотилонов).

Cхема OR OR O OH MeOH LiAlHHO OH THF p-TsOH O OH OH 98% 37: R=THF, []D20 + 38: R=THF (54%) []D20 -15. 29: R=MOM, []D20 +106 39: R=MOM (88%) HO PC O Me2CO, H+ O O CH2ClO O 91% 51% EtMgBr O PC O O CH2Cl2 O OH THF, 00C O 50% 60% []D20 +7.2.2.3. Подходы к циклопропановым блокам из (+)-3-карена В использовании (+)-3-карена в качестве исходного для синтеза упомянутого циклопропансодержащего С10-С16-блока перед нами встала проблема функционализации кетоспирта 44, полученного озонолитическим расщеплением (+)-3-карена.

Схема O O Br OH b O3/AcOH a H NaBH(OAc)H H H H H (+)-3-carene 45 []D20= -16.O R CN S S MeO2C PPh3 S S c,d CO2Me e H H H H H H 47 R=CN []D20= -10.48 R=CHO 50 []D20= +2.a) CBr4, PPh3, MeCN, 93%; b) NaCN, DMFA,18-crown-6,, 61%; c) HS(CH2)SH, BF3xEt2O, CH2Cl2, 80%; d) i-Bu2AlH, толуол, -78oC, 60%; e) CH2Cl2, 45%.

Удлинение углеродной цепи 44 по гидроксиэтильной части (формирование С7-С15-участка) осуществлено через бромид 45, далее через цианид 46 и альдегид 48 с последующей конденсацией с фосфораном 49 и получением непредельного эфира 50.

2.2.3.1. Новый гем-диметилциклопропановый блок из (+)-3-карена Окислением используемого в синтезе пиретроидов «каренового» еноллактона 51 SeO2 мы получили новый многоцелевой сполна функционализированный гем-диметилциклопропановый блок 52 (схема 12).

Минорным продуктом в данной реакции является спирт 53, содержание которого в отдельных опытах колеблется в пределах 5-10%. В работе планировалось провести селективную конденсацию MeMgI по альдегидной группе 52 с последующим окислением спиртовой функции до кетона и гидрированием выйти к блоку 54. Однако нам не удалось провести селективную реакцию с MeMgI из-за высокой активности карбонила лактона в данных условиях. После реакции Гриньяра с MeMgI и последующего окисления сырой реакционной массы PCC была получена неразделимая смесь продуктов 55 и 56.

Схема O OHC O O O H O O O H SeOH H H 60% H + HO H H O O (+)-карен H H O O O O 1. MeMgI, THF + H 2. PCC, CH2ClO O H 2.2.4. Хиральные блоки для карбааналогов эпотилонов из dкарвона Ключевой предшественник запланированного транс-карбаэпотилона – высокомодифицированное соединение 57.

S H H N S HO OAc N O H O O H OH CO2R транс-(20) В первых подходах к 57 более рациональным казался вариант использования гидрохлорида карвона 58, из которого в соответствии с известными литературными данными предполагалось получение эпоксикетона 59 и далее фрагментацией по Вартону аллилового спирта 60 – предшественника кетона 61, из которого синтез целевого соединения не представляет сложностей (схема 13).

Схема O O O OR HO CH2Cl2 - p-TsOH cat.

H H CHO 20oC, 24 h, 60% H H H H NaBH40% O OH O O NH2NHH2O2, NaOH H H Me3SiCl, DMF H H H Cl 60 Однако реализовать переход 59 60 с приемлемыми выходами нам не удалось. Тем не менее, для полученного из кетона 59 эпоксиспирта 62 в ходе изучения его Н+-катализируемых превращений в направлении к 60, в частности, при его выдерживании в растворе CH2Cl2 и катализе p-TsOH мы обнаружили протекание необычной реакции образования енона 63.

Предполагаемый постадийный маршрут данного своеобразного перехода включает первичное генерирование из 62 при действии p-TsOH С2карбокатиона (более устойчив, чем альтернативный С3-карбокатион), в котором происходит 1,2-сдвиг С2-Н (более подвижен, чем С3-Н) и образование через гидроксикатионный интермедиат B кетола С, склонного к отщеплению Н2О.

HO OH HO OH OH O p-TsOH H H H -H2O - H+ H H H A B C Отметим, что наши ранние попытки трансформирования эпоксисоединений 59 и 62 действием BF3Et2O, Ti(OPri)4, Et2AlCl и монтмориллонита К-10 в ожидаемые продукты сужения цикла с миграцией ближних связей в возможные С3- или С4-карбониевые центры или перегруппировок типа «эпоксид – аллиловый спирт» не были успешными – реакции протекали неоднозначно с образованием смеси соединений.

С учетом этих неудач, нами был запланирован синтез соединения через гидроксикетон 64.

O RO OH O R Cl Cl Cl 65, R=H 64, R - функциональная 66, R=Ac группа Хиральная субъединица -гидроксикетона содержится в структуре многих природных соединений, также хиральные гидроксикетосодержащие блоки широко используются в направленном синтезе. Известные варианты асимметрического синтеза -гидроксикетонов, в том числе интересующих нас -гидроксиметилкетонов, основаны на эксплуатации реакций электрофильного гидроксилирования енолятов соответствующих кетонов, в которых наведение хиральности осуществлено при содействии как оптически активных окислителей, так и присутствием хиральных вспомогательных «элементов» в самом кетоне или еноляте. Так, эффективное -гидроксилирование енолятов прохиральных кетонов осуществлено с помощью хиральных оксазиридинов; практичны и популярны в энантиоселективном окислении енолэфиров методы асимметрического дигидроксилирования Шарплесса и катализируемого окисления Mn(III)-реагентом Якобсена и др. В то же время хорошо зарекомендовавший себя в энантиоселективных синтезах природных соединений подход из доступных хиральных исходных (сахара, аминокислоты, монотерпены и др.) в конструировании хиральных гидроксиметилкетонов мало исследован.

С целью выхода к заданной конфигурации -функционализированным -гидроксиметилкетонам общей формулы 64 мы изучили реакции окислительного расщепления полученного из гидрохлорида (-)-карвона спирта 65 и ацетата 66.

1. LiAlH4, Et2O RO O O 68% HCl Et2O 2. Ac2O, Py 74% Cl Cl d-carvone 65, R=H 66, R=Ac Вначале спирт 65 и его ацетат 66 испытали в реакциях озонолитического расщепления. Взаимодействием спирта 65 в растворе МеОН при -78о С с избытком О3 и последующим разложением озонидов Ме2S получили аномерную смесь метоксипиранов 67 и 68 в соотношении 3:и с суммарным выходом ~50% после очистки на колонке с SiO2 (схема 14).

Образование циклических пиранов 67 и 68 в ходе озонолиза 65 могло происходить как на стадии генерирования озонидов (внутримолекулярная стабилизация цвиттер-иона), так и в последующем циклизацией ациклических предшественников (альдегида и диметоксиацеталя).

Pages:     | 1 || 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»