WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 |

Схема 5

R1-R1=OCH2O(72,75), H,H(73,76,77,80), 2CH3O(74,78,79); R2-R2=(CH2)5 (72,75), 2CH3(73,76,77,80), (CH2)4(74,78,79); R3=N(CH2)6(72,75), N-морфолил (73,76,77,80), N-пиперидил (74,78,79); R4=CH3(75,76,78,80), C2H5(77,79);

заместитель в Ar=p-Me(81), p-NO2(82,83,86,88), p-Ac(85,87)

Синтез конденсированных систем

Рекции акрилоилхлорида с циклическими енаминами до настоящего времени малоизвестны. Продолжая наши исследования в области реакционной способности енаминов, производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, мы обнаружили, что енаминокарбонильные соединения 89,90 при кипячении в бензоле с акрилоилхлоридом в присутствии триэтиламина образуют кетоны 91,92 (схема 6). В случае использования в качестве исходных соединений бензо[f]анеллированных енаминоамидов образуются тетрациклические кетоны 93 95.

Схема 6


R1=EtO(91), N(CH2)4(92,93), морфолил(94), NHEt(95HCl); R2-R2=2MeO(92), H,H(91)

Амиды 91 95 представляют собой желтые кристаллические вещества, образующие гигроскопичные водорастворимые гидрохлориды, что подтверждает основный характер атома азота, т.е. факт ацилирования по атому углерода, а не по атому азота изохинолинового цикла. Соединения 93 95 и им подобные можно рассматривать в качестве аналогов азахризена, являющихся потенциальными синтонами и лекарственными веществами.

Нами были исследованы возможности синтеза конденсированных систем действием п-бензохинона и 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона.

Схема 7

Исследования реакции енаминов 54,55 с п-бензохиноном показали, что структура её продуктов зависит от строения исходных енаминов. Во всех случаях при смешении реагентов вначале наблюдалось характерное для донорно-акцепторных комплексов темное окрашивание. Дальнейшее взаимодействие реагентов идет двумя путями: простое присоединение по Михаэлю и реакция Неницеску. Оказалось, что реакция п-бензохинона с енаминами 54,55 идет по первому пути, при этом образуются двухатомные фенолы 96,97 (схема 7). В то же время взаимодействие с основанием дротаверина (но-шпы) 98 привело к образованию конденсированного производного 5-гидроксииндола 99, т.е. нормальному продукту реакции Неницеску. Трудность образования индольного цикла в случае амидов 54,55 может быть объяснена стерическими затруднениями со стороны метильных групп в положении 2.

При смешении п-бензохинона с енаминами 73,89,90 наблюдали лишь потемнение раствора с образованием почти черных осадков комплексов, продукты реакции препаративно выделены не были.

Все исследуемые енамины (54,55,98,73,89,90 и им подобные) при смешении с 2,3-дихлор-1,4-нафтохиноном в бензоле также дают темно-окрашенные донорно-акцепторные комплексы.

Исследования показали, что, меняя условия реакции с 2,3-дихлор-1,4-нафтохиноном, можно получить не только комплексы, но и конденсированные продукты. При использовании в качестве исходных веществ соединений 73,89,90 в присутствии триэтиламина главными продуктами реакции оказались соответствующие конденсированные хиноны 100 102, образование которых наблюдалось при кипячении в бензоле (схема 8).

Схема 8

Если в качестве исходных соединений использовать бензо[f]анеллированные енамины, то в тех же условиях образуются гексациклические хиноны 103,104. Соединение 38а в присутствии триэтиламина конденсированных хинонов не образует, однако в его отсутствие соответствующий конденсированный продукт удается получить при температуре 20 оС в бензоле.

Таким образом, аннелирование действием 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона может быть осуществлено как в случае веществ, в которых структура енамина уже фиксирована (вещества 73,89,90) так и с соединениями «азометиновой» структуры (38а).

Исследования показали, что реакция енаминов 73,89,90 с п-бромфенацил-бромидом (реакция Чичибабина) легко протекает при кипячении в спирте в присутствии Na2CO3, при этом образуются соединения 106 - 108. При использовании в качестве исходного енамина основания дротаверина (но-шпы) 98 продуктом реакции является соединение 109 (схема 9).

Схема 9

Енаминоамиды и енаминоэфиры ряда бензо[f]изохинолина, аналогичные по строению соединениям 73,89,90, образуют в этой реакции соответствующие тетрациклические производные 110 112.

2.3. Реакционная способность производных

2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина

Реакции производных 2,3-диоксо-пирроло[2,1-а]изохинолина

с N-нуклеофилами

Аммиак и алифатические амины

Исследования показали, что соединения 113 - 119 легко реагируют с аммиаком, метиламином и этиламином. Реакция осуществляется путем пропускания газообразного аммиака или аминов через раствор соответствующего карбонильного соединения в бензоле при 20оС, в случае труднорастворимых амидов – при 60 оС. Продуктами реакции являются кетоамиды 120-130 (схема 10).

Схема 10

R1=MeO(122), H(120,121); R2=(CH2)4(121,130), (CH3)2(120,122-129); R3=H(123,125,130), Me(124,126,128), Et(127,129); X=(CH2)n, n=1(125-127), 2(128,129), 0 (123,124); X= O(130)

Эфиры аминокислот и диамины

Производные изохинолина, имеющие в своей структуре остаток аминокислоты, малоизвестны. Соединения 113,115 при температуре 20оС легко раскрывают цикл под действием эфиров аминокислот с образованием енаминокетоамидов 131 133. 1-Морфолинокарбонил-2,3-диоксо-пирроло[2,1-а]изохинолин в аналогичных условиях образует эфир 134 (схема 11).

Исследования реакции производных 2,3-диоксо-пирроло[2,1-а]изохинолина с диаминами показали, что при простом смешении соединения 113 с этилендиамином или пентаметилендиамином при 20оС в 2-пропаноле образуются бисамиды 135,136 (схема 11).

Схема 11

В реакции с о-фенилендиамином полученные ранее диоксопирролины 69 71 при кипячении в ледяной уксусной кислоте легко образуют конденсированные хиноксалины 137 140. Аналогично получено производное дротаверина 141.

Гидроксиламин, гидразин и его производные

Исследования показали, что при кратковременном нагревании растворов веществ 113,115 в 2-пропаноле с избытком гидроксиламина образуются гидроксамовые кислоты 142,143. Аналогично взаимодействие с гидроксиламином производного бензо[f]изохинолина приводит к соединению 144. При использовании в качестве нуклеофилов тиосемикарбазида, а также гидразидов бензойной, никотиновой и изоникотиновой кислот раскрытия диоксопирролинового цикла не происходит и образуются имины 145 148.

Диоксопирролины 149,150, содержащие в положении 1 карбэтокси-группу, образуют в реакции с гидразином при раскрытии пиррольного цикла производное пергидропиридазина 151, а в реакции с гидроксиламином – производное пергидро-1,2-оксазина 152(схема 12).

Схема 12

.

Ароматические и вторичные алифатические амины

Исследования показали, что при простом кипячении соединений 113,114 в спирте или бензоле с ароматическими аминами реакция не идет (контроль ТСХ). В то же время при нагревании в ледяной уксусной кислоте, т.е. в условиях кислотного катализа, происходит раскрытие диоксопирролинового цикла с образованием N-арил-енаминокетоамидов 154 160 (схема 13). При этом условия проведения реакции зависят от природы заместителя в ароматическом ядре: в случае менее реакционноспособных нитроанилинов (соединения 157,158,160) требуется кипячение, во всех остальных случаях оптимальный выход достигается при температуре 60 – 70 оС. Азотсодержащие гетероароматические амины, такие как и -аминопиридины, 2-аминотиазол реагируют с соединением 113 аналогично с раскрытием цикла, но при простом кипячении в спирте или бензоле в отсутствие уксусной кислоты с образованием амидов 161 163. Вероятно, основный гетероатом азота в цикле сам оказывает каталитическое действие.

Исследования реакций соединений 113,153 со вторичными алифатическими аминами (пирролидин, пиперидин, морфолин) показали, что они протекают столь же гладко, как и с аммиаком и первичными алифатическими аминами с образованием енаминокетоамидов 164 - 167. Соединения 166,167 (соответственно X = СН2 и О) были получены ранее встречным синтезом из енаминокетоэфира 168. Наличие енаминокарбонильного фрагмента в структуре веществ 164 - 167 подтверждается реакцией аннелирования пирролдионового цикла с помощью оксалилхлорида (соединение 169).

Схема 13

R1=морфолинокарбонил(165), Н(164,166,167); R2+R2=(CH2)4(159,160), CH3(154-158,161-167); R3=C6H5(154,159), p-Me-C6H4(155), p-MeO-C6H4(156), p-NO2- C6H4(157,160), m-NO2-C6H4(158), 2-пиридил(161), 4-пиридил(162), 2-тиазолил(163); Х=О(165,167), СН2(166), 0(164)

Реакции производных 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина

с С-нуклеофилами

В реакции Кневенагеля в качестве метиленовой компоненты были использованы малонодинитрил и эфир цианоуксусной кислоты.

Исследования показали, что реакция идет успешно при использовании в качестве катализатора ацетата пиперидиния (модификация Коупа). Так, при кипячении 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина 113 в бензоле с перечисленными метиленовыми компонентами в присутствии катализатора образуются продукты конденсации по кетонному карбонилу 170,171 (схема 14).

В реакции магнийорганического синтеза соединения 113 с метилмагниййодидом образуется карбинол 172.

Схема 14

Глава 3. Экспериментальная часть.

В третьей главе приведены методики синтеза.

Приложение. Некоторые аспекты практического применения синтезированных соединений.

Фармакологические исследования осуществлены на кафедре физиологии Пермской государственной фармацевтической академии под руководством профессора Сыропятова Б.Я. и на кафедре фармакологии под руководством профессора Юшкова В.В.

В ходе изучения связи строения с действием на артериальное давление в рядах 1-алкил-3,4-дигидроизохинолина и их бензо[f]аннелированных аналогов установлена следующая закономерность: для 1-алкил-6,7-диметокси-изохинолинов характерна гипотензивная активность, а для аналогичных бензо-аннелированных структур – наоборот, гипертензивное действие.

Влияние на гемостаз изучено в рядах солей сложных эфиров и амидов, 1-пиридил- производных изохинолина и конденсированных хиноксалинов. Наиболее выраженный гемостатический эффект проявляет гидройодид соединения 21, антикоагулянтное действие проявляют гидрохлориды соединений 20,36,141.

Выводы.

1. Разработан метод синтеза производных 1-алкил-3,4-дигидроизохинолина циклоконденсацией Риттера с использованием карбинолов, содержащих активированное ароматическое ядро.

2. Также реакцией Риттера впервые получены производные 1-(2'-пиридон-3'-ил)-3,4-дигидроизохинолина и 1-(2'-хлор-3'-пиридил)-3,4-дигидроизохинолина.

3. Предложены методы получения новых карбонильных синтонов путем ацилирования третичных енаминов – производных изохинолина по Шоттен-Бауману, а также ацилированием разнообразных по структуре вторичных енаминов оксалилхлоридом.

4. Обнаружено, что реакция алкилирования енаминоамидов – производных изохинолина низшими алкилйодидами протекает по -углеродному атому енаминового фрагмента.

5. Найдено, что в реакции азосочетания енаминоамидов и енаминокетонов-производных изохинолина образуются продукты, существующие, в зависимости от структуры енаминокарбонильного соединения, в форме азосоединения или в виде смеси азо- гидразо-таутомеров.

6. Установлено, что енамины – производные 3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина могут образовывать конденсированные системы:

а) в реакции с акрилоилхлоридом с образованием производных пиридо[2,1-а]изохинолина, а также азахризены;

б) по реакции Чичибабина – пирроло[2,1-а]изохинолины;

в) в реакции с 2,3-дихлор-1,4-нафтохиноном получены азотсодержащие гетероциклические хиноны, производные бензо[g]нафто[2,3-b]индолизин-8,13-диона и нафто[1,2-g]нафто[2,3-b]индолизин-10,15-диона;

г) в реакции с п-бензохиноном реакция Неницеску имеет место в случае отсутствия в положении 3 изохинолинового цикла алкильных радикалов. При наличии последних наблюдается обычное присоединение по Михаэлю.

7. Впервые показано, что производные 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина в реакциях с большинством азотсодержащих нуклеофильных реагентов проявляют себя в качестве ацилирующих агентов, реагирующих с расщеплением лактамной связи. Установлена необычная реакционная способность производные 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина:

Pages:     | 1 || 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»