WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 |

На правах рукописи

Полыгалова Наталья Николаевна

ИССЛЕДОВАНИЯ В ОБЛАСТИ

КАРБОНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА

02.00.03. – органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Пермь 2006

Работа выполнена на кафедре органической химии Пермской государственной фармацевтической академии.

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, кандидат химических наук, доцент Михайловский Александр Георгиевич

Консультант по медицинской части: доктор медицинских наук, профессор Сыропятов Борис Яковлевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Залесов Владимир Васильевич

доктор химических наук, профессор

Шестопалов Анатолий Михайлович

Ведущая организация: Пермская государственная

сельскохозяйственная академия

Защита состоится «27» февраля 2007 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.189.04 в Пермском государственном университете по адресу: 614990, г.Пермь, ГСП, ул. Букирева, 15, ПермГУ, в зале заседаний Ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета.

Автореферат разослан « 17 » января 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета И.В.Петухов

Актуальность работы. Карбонильные производные изохинолина являются перспективными синтонами и представляют интерес в химии алкалоидов и их синтетических аналогов. Наличие в структуре изучаемых соединений одной или нескольких карбонильных групп и других реакционноспособных фрагментов представляет широкие возможности для синтетической органической химии, в частности, для получения конденсированных систем.

В литературе известны реакционноспособные енамины, а также ди- и трикарбонильные производные пирроло[2,1-а]изохинолина. Для последних изучались в основном реакции циклоприсоединения по двойной связи, продуктами которых являются аналоги эритринановых алкалоидов. Реакции этих соединений с нуклеофильными реагентами были до настоящего времени изучены недостаточно.

Производные изохинолина являются важной группой природных и биологически активных соединений. Многие из них обладают разнообразным фармакологическим действием. Поэтому актуальным является целенаправленный синтез новых соединений для широкого фармакологического скрининга.

Цель работы. Синтез ранее неизвестных карбонильных производных изохинолина, изучение связи между реакционной способностью и структурой енаминокарбонильных производных изохинолина, изучение их полезных свойств. Научная новизна работы. Впервые осуществлен синтез широкого ряда новых 1-алкил-производных 3,4-дигидроизохинолина и их бензо[f]аннелированных аналогов, 1-пиридил-производных, кетонов, сложных эфиров и амидов, производных 3,4-дигидроизохинолина, а также 1-алкил-, сложных эфиров и амидов, производных 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина.

Показана возможность алкилирования енаминоамидов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина по атому углерода енаминового фрагмента, в реакции азосочетания выявлена связь между структурой исходного реагента и строением продукта реакции.

Впервые осуществлен синтез конденсированных систем – производных изохинолина в реакциях сложных эфиров и амидов, производных 3,4-дигидроизохинолина с акрилоилхлоридом, хинонами, фенацилбромидом.

Обнаружено, что реакции производных 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина с большинством азотсодержащих нуклеофилов (аммиаком, алифатическими, ароматическими, гетероциклическими аминами, эфирами аминокислот, диаминами, гидразином) идет с раскрытием диоксопирролинового цикла, с тиосемикарбазидом, гидразидами кислот и с углеродсодержащими нуклеофилами реакция идет без раскрытия цикла по кетонному карбонилу пиррольного цикла. Предложен синтез новых конденсированных систем бензо[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза ранее неизвестных производных изохинолина, замещенных по положению 1. Предложены пути конструирования более сложных структур, в которых изохинолиновый цикл аннелирован с ядром пиррола, пиридина или индола.

Изучены связь строения с действием на артериальное давление в рядах 1-алкил-3,4-дигидроизохинолина и их бензо[f]аннелированных аналогов и связь строения с влиянием на гемостаз солей сложных эфиров и амидов, производных 3,4-дигидроизохинолина.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 25 работ, в том числе 9 в центральной печати и 5 в сборниках, 11 тезисов докладов.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на межвузовской научно-практической конференции ''Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы'' (Пермь, 2003, 2004, 2005), молодежных научных школах по органической химии (Екатеринбург, 2004, Казань) и международной конференции ''Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов'' (Черноголовка-Москва, 2006).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 268 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения, выводов, списка литературы из 269 наименований, 25 схем и 29 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Синтез и свойства карбонильных производных изохинолина.

В главе приводятся обобщенные литературные данные по способам синтеза, строению и химическим превращениям карбонильных производных изохинолина.

Глава 2. Синтез и реакционная способность енаминокарбонильных производных изохинолина.

В главе представлены результаты собственных исследований по методам синтеза, строению и взаимодействию с электрофильными и нуклеофильными реагентами енаминокарбонильных производных изохинолина, в том числе производных 5,5-диалкил-2,3-диоксо-2,3,5,6-тетрагидропирроло[2,1-а]изохинолина.

2.1. Синтез карбонильных производных изохинолина.

Реакции с построением ядра изохинолина циклоконденсацией Риттера.

Синтез производных ряда 1-алкил-3,4-дигидроизохинолина и их бензо-аннелированных аналогов осуществлен с использованием циклоконденсации Риттера. Целью данного синтеза является исследование возможностей реакции Риттера в получении производных изохинолина.

Исследования показали, что при взаимодействии карбинола 1 c алкилцианидами образуются производные 1-алкил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина 2 - 7. Взаимодействие соответствующих алкилцианидов с карбинолом 8 приводит к бензо[f]изохинолинам 9 12 (схема 1).

С целью получения енаминоэфиров и енаминоамидов, производных 6,7-метилендиоксиизохинолина, имеющих спиро-циклогексильные радикалы в положении 3, был осуществлен синтез, включающий циклоконденсацию карбинолов 13,14 с соответствующими нитрилами. Продуктами реакции являются основания 15 23, которые имеют структуру енамина. При протонировании (солеобразовании) форма енамина переходит в иминоформу.

Схема 1

R=Me(2,9), Et(3,10), n-Pr(4,11), i-Pr(5,12), n-Bu(6), циклогексил(7); R1-R1=H,H(17,19,21,22), OCH2O(15,16,18,20,23); R2=OEt(15), N(CH2)4(16), N(CH2)5(17,18), N(CH2)6(19,20), N-морфолил(21), NHC6H2(Me)3-2,4,6(22,23)

Соединения, содержащие в своей структуре одновременно изохинолиновый и пиридиновый циклы, мало известны в литературе. Сочетание в одной молекуле двух гетероциклических систем открывает новые возможности в области химических и фармакологических исследований.

Получение производных 3,4-дигидроизохинолина, содержащих в положении 1 остаток 2-пиридона, осуществляется с помощью реакции взаимодействия карбинолов общей формулы 1, 24 26 c 3-циано-2-пиридонами в присутствии концентрированной серной кислоты с образованием производных 1-(2-пиридон-3-ил)-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина 27 32 (схема 2). Реакция тех же карбинолов с 3-циано-2-хлорпиридинами протекает с сохранением остатка галогена и образованием соединений 33 35. Использование в качестве карбинольной составляющей 2-метил-3-(1-нафтил)-пропанола-2 приводит к соответствующим производным бензо[f]изохинолина (соединение 36). Азометиновая группа в изохинолиновом цикле легко восстанавливается LiAlH4, например, при гидрировании азометина 28 образуется соединение 37.

Схема 2


R1=MeO(32), H(27-31); R2+R2=(CH2)4(30), (CH2)5(31,35), Me+Me(27,28,29,32,33,34,37); R3=H(27,33), Me(28-32,34,35); R4=H(33), OH(29), Me(27,28,30,,31,32,34,35)

Реакции ацилирования третичных енаминов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина хлорангидридами ароматических кислот

2,3,3-Триметил-1-метилиден-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин 38 образует с хлорангидридами ароматических кислот третичные енаминокетоны 39 47 (схема 3).

Схема 3

Ar=C6H4-Me-o(39), C6H4-Me-m(40), C6H4-Br-p(41), C6H4-Cl-o(42), C6H4-MeO-p(43), C6H3-(MeO)2-3,4(44), C6H2-(MeO)3-3,4,5(45), C6H3-(Cl)2-2,4(46), Фурил-2(47)

С целью идентификации полученных продуктов и для фармакологических исследований получены их гидрохлориды и гидройодиды. При солеобразовании форма енамина переходит в имино-форму.

ПМР спектры кетонов 42,45, полученных в виде оснований, содержат синглеты винильных протонов в области 5,2 и 5,1 м.д. Расчет химического сдвига винильного протона в случае енаминокетонов 42,45 дает для Е-изомера значение 5,05 м.д., а для Z-изомера - 5,40 м.д. Сопоставление расчетных данных с экспериментальными свидетельствует в пользу Е-конфигурации, что может быть объяснено взаимным отталкиванием фенильного и изохинолинового циклов.

Получение производных 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина реакцией енаминов изохинолинового ряда с оксалилхлоридом

Исследования показали, что в реакцию енаминов изохинолинового ряда с оксалилхлоридом вступают как основания, в молекуле которых структура енамина уже фиксирована, так и соединения, находящиеся в иминоформе. В первом случае в реакцию с оксалилхлоридом вступают енаминокарбонильные соединения 48 53 и их бензо[f]аннелированные аналоги 54 57 с образованием производных 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина 58 - 67(схема 4).

Схема 4

R1=пирролидил-1(58,64), N-морфолил(59,66), N(CH2)6(60,67), пиперидил-1 (61,65), ОС2Н5(62,63), Ме(69), Et(68,70), n-Pr(71); R2-R2=2Et(58-60), (CH2)4(61-63), 2Me(64-71)

Имино-форма характерна для производных 1-алкилизохинолина, алкильный остаток в структуре которых, в отличие от карбонильных или других акцепторных групп, не способствует стабилизации формы енамина. Несмотря на это, соединение 4 реагирует с оксалилхлоридом с образованием конденсированного пирролдиона 68. Аналогично реагируют 4-алкил-2,2-диметил-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолины 10 - 12, при этом образуются вещества 69 71 (схема 4).

2.2. Свойства енаминокарбонильных производных изохинолина

Реакции по -углеродному атому: алкилирование и азосочетание

енаминокарбонильных производных изохинолина

Целью нашей работы является исследование реакции алкилирования вторичных енаминоамидов, производных изохинолина. Исследования показали, что в реакциях метилирования и этилирования амидов 72 74 образуются соли 75 79, которые при обработке аммиаком дают соответствующие основания, например, основание 80 (схема 5).

Образование азосоединений в реакции азосочетания производных изохинолина можно ожидать из енаминокарбонильных соединений, имеющих в своей структуре только один атом водорода при -углероде енаминной группы (енаминоамиды и енаминокетоны).

Нами было исследовано строение продуктов реакции азосочетания в зависимости от структур исходных енаминокарбонильных производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и солей диазония.

При азосочетании енаминоамида 73 c cолями диазония образуются азосоединения 81,82, находящиеся в растворе в таутомерном равновесии с гидразо-формой.

Известно, что амиды типа 80 существуют в имино-форме. Однако при азосочетании с хлоридом п-нитрофенилдиазония названный амид реагирует как енамин с образованием азосоединения 83. Необходимо отметить, что в данном случае продукт реакции азосочетания удалось выделить только для п-нитро-замещенной соли диазония. При попытке использования в качестве диазосоставляющей менее активных электрофилов, таких как хлориды фенил- и п-толил-диазония, продукт азосочетания получен не был.

При сочетании солей диазония с енаминокетоном 84 образуются азосоединения 85,86, образования гидразо-формы в этом случае не наблюдалось. Стабильность азо-формы здесь можно объяснить более сильным электроноакцепторным влиянием кетонной группы по сравнению с амидной. В случае, если азосоставляющей является третичный енаминокетон, также образуются азосоединения (87,88), находящиеся в растворе в виде смеси двух -диастереомеров (Z- и Е-).

Pages:     || 2 | 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»