WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 13 |

На правах рукописи

ТАРАСОВ

АлександрВладимирович

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯОЦЕНКА

ЭФФЕКТИВНОСТИСОВРЕМЕННЫХ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ УБОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.25 – Фармакология,клиническая фармакология

14.00.46 – Клиническаялабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соисканиеученой степени

доктора медицинскихнаук

Москва

2008

Работавыполнена в государственномобразовательном учреждении высшегопрофессионального образования «РоссийскийГосударственный МедицинскийУниверситетФедерального агентства по здравоохранениюи социальному развитию»

Научныйконсультант:

доктор медицинских наук,профессор

член-корреспондентРАМН Белоусов Юрий Борисович

Официальныеоппоненты:

доктор медицинских наук,профессор

академик РАМН

ГОУ ВПО «Московскийгосударственный

медико-стоматологическийуниверситет

Росздрава» Мартынов АнатолийИванович

доктор медицинских наук,

профессор

ГОУ ВПО «Московскаямедицинская

академия им. И.М. СеченоваРосздрава» МорозоваТатьяна Евгеньевна

заслуженный деятельнауки РФ

доктор медицинскихнаук,

профессор

Российский научныйцентр

хирургии РАМН Винницкий Леонид Ильич

Ведущаяорганизация:

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургскийгосударственный медицинский университетим. Академика И.П. Павлова Росздрава»

Защитадиссертации состоится «____» _____________ 2008 годав ___ часов на заседании диссертационногосовета Д. 208.072.01 при ГОУ ВПО «Российскийгосударственный медицинский университетРосздрава» по адресу: Москва, ул.Островитянова, д. 1

С диссертациейможно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО«Российский государственный медицинскийуниверситет Росздрава» по адресу: Москва,ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «_____»_____________ 2008 года.

Ученый секретарьдиссертационного совета

доктор медицинских наук,профессор П.Х. Джанашия

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Артериальнаягипертензия (АГ) – одно из наиболее распространенныхсердечно-сосудистых заболеваний, которое,по заключению экспертов ВОЗ, являетсяосновной причиной преждевременнойсердечно-сосудистой смерти [Ezzatti M., 2002]. Этозаболевание приводит не только квозникновению специфических осложнений(поражение органов-мишеней), но ипредставляет собой важнейший фактор рискапрогрессирования атеросклеротическогопоражения артерий. Доказано, чтонеблагоприятных последствий можноизбежать, если поддерживать на достаточнонизком уровне артериальное давление (АД) спомощью антигипертензивного лечения [2007Guidelines for the Management of Arterial Hypertension, 2007]. Однако,чрезмерное снижение АД и нежелательноеметаболическое воздействие отдельныхлекарственных средств или их сочетаниймогут неблагоприятно сказываться нарезультатах антигипертензивного лечения.

В настоящее время дляснижения повышенного АД рекомендуютиспользовать тиазидные мочегонныепрепараты, ингибиторыангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ),блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА),-адреноблокаторы и антагонистыкальция, причем в большинстве случаев длянадлежащего контроля АД требуетсяиспользование комбинации как минимум двухлекарственных средств [Российскиерекомендации по профилактике, диагностикеи лечению АГ, 2004]. Вместе с тем,лекарственные средства, входящие в составсовременных схем антигипертензивнойтерапии, способны оказатьразнонаправленное влияние наметаболические показатели, в результатечего итоговое влияние лечения не всегдаочевидно.

-адреноблокаторы и тиазидныемочегонные (в частности, гидрохлоротиазид -ГХТ) широко применяются для снижения АД убольных АГ. Вместе с тем известно ихнежелательное (потенциальнонеблагоприятное) воздействие науглеводный и липидный обмены, которое присовместном использовании способноусиливаться [Elliott W.J., 2007]. Кроме того, неисключено, что лечение, основанное на-адреноблокаторах, уступаетлечению, основанному наантигипертензивных средствах другихклассов, по выраженности гипотензивногоэффекта и/или степени положительноговоздействия на риск серьезных сосудистыхосложнений [Poulter N.R., 2005, Lindholm L.H., 2005]. Поэтомув настоящее время усиливаются сомнения вцелесообразности широкого применениясочетания -адреноблокаторов и мочегонныхпрепаратов в лечении АГ (в особенности, улиц молодого возраста, пациентов сметаболическим синдромом) [Beevers D.G., 2005, BritishHypertension Society Guidelines, 2006]. Однако, клиническиеисследования -адреноблокаторов, ставшие основойдля таких сомнений, проводились в основномс использованием атенолола. Можно лисделать подобный вывод о других препаратахданной группы, не ясно.

Ряд антигипертензивныхлекарственных средств представляется как,по меньшей мере, метаболически нейтральный(например, антагонисты кальция). Другиегруппы препаратов, по-видимому, способныоказать положительное влияние науглеводный обмен и функцию почек (ИАПФ, БРА)[Opie L.H., 2004, Mancia G., 2006]. Тем не менее, неисключено, что эти эффекты могутуменьшиться при одновременном примененииГХТ.

Таким образом,представляется интересным сопоставитьвлияние трех подходов кантигипертензивной терапии. Во-первых,стоит упомянуть о сочетании ингибиторовренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) и ГХТ, которое кажетсяпривлекательным не только из-за большегогипотензивного действия сочетанияпрепаратов, но и способности уменьшитьнежелательное метаболическое воздействиемочегонного препарата. Помимо этого, частоиспользуется комбинация современныхкардиоселективных -адреноблокаторов и ГХТ, прикоторой, однако, не исключено усилениенежелательного метаболического влияниякаждого из этих лекарственных средств[Lindholm L.H., 2003]. Наконец, необходиморассмотреть комбинацию длительнодействующего антагониста кальция группыдигидропиридина и БРА – сочетание, которое,несмотря на ожидаемое положительноеметаболическое воздействие, можетсоздавать проблемы из-за наложения эффектадвух вазодилататоров.

Кроме того, несмотря намноголетнее изучение, продолжаетоставаться актуальным выявлениеособенностей антигипертензивногодействия лекарственных средств уразличных категорий больных. Накоплениетакой информации дает возможностьсовершенствовать подходы к болеедифференцированному(индивидуализированному) применениюлечения. В недостаточно полной мереохарактеризовано и гуморальное влияниеразличных групп антигипертензивныхпрепаратов. Так, обычно изучаются функцияпочек, липидный и углеводный обмен, в товремя как другие показатели,характеризующие метаболическуюбезопасность, остаются за пределамирассмотрения. Появление новой информацииоб этом аспекте воздействия лекарственныхсредств может способствовать лучшемупониманию механизмов их эффективности идать важные сведения о безопасностилечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Комплексная оценкаэффективности и безопасности современныхсхем антигипертензивного лечения с учетомвлияния на уровень артериального давления,частоту сердечных сокращений, состояниеуглеводного, липидного, минерального ипуринового обменов, функцию почек,гормональный статус и гуморальныйиммунитет.

ЗАДАЧИИССЛЕДОВАНИЯ

  1. Изучитьособенности антигипертензивного эффекта иметаболическую безопасность длительнодействующих ингибиторов РААС, которые принеобходимости сочетаются с ГХТ.
  2. Изучитьособенности антигипертензивного действияи метаболическую безопасностькардиоселективного -адреноблокатора метопролола,который при необходимости сочетается сГХТ.
  3. Изучитьособенности антигипертензивного эффекта иметаболическую безопасность длительнодействующего антагониста кальция группыдигидропиридина лацидипина с возможнымдобавлением БРА телмисартана.
  4. Изучить влияниеингибиторов РААС, которые принеобходимости сочетаются с ГХТ, на функциюэндотелия.
  5. Изучить факторы,связанные с влиянием антигипертензивноголечения на состояние углеводного,липидного, минерального и пуриновогообменов, функцию почек, гормональныйстатус и гуморальный иммунитет.
  6. Разработатьалгоритм выбора комбинированногоантигипертензивного лечения с учетомособенностей гипотензивного эффекта икомплексной оценки безопасности различныхсочетаний лекарственных средств.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведенокомплексное изучение клинико-лабораторнойэффективности и безопасности современныхсхем использования антигипертензивныхсредств (длительно действующие ингибиторыРААС с возможным добавлением ГХТ,кардиоселективный -адреноблокаторметопролол с возможным добавлением ГХТ,длительно действующий антагонист кальциягруппы дигидропиридина с возможнымдобавлением БРА) с учетом их влияния нетолько на уровень АД, углеводный,липидный обмены и функцию почек, но и наминеральный и пуриновый обмены,гормональный статус и гуморальныйиммунитет.

Показано, что изученныеподходы к антигипертензивному лечениюразличаются по особенностям воздействияна величину АД, его суточные изменения,липидный, углеводный обмены и функциюпочек.

Антигипертензивнаятерапия на основе препаратов, блокирующихРААС (ингибиторы АПФ, БРА), оказываетнаиболее выраженный гипотензивный инефропротективный эффект и благоприятновлияет на метаболический профиль.Добавление ГХТ к ингибиторам РААС в случаенедостаточной эффективности лечения неустраняет нефропротективного иположительного метаболического влиянияингибиторов РААС. Показано, что при этомснижается расчетный рисксердечно-сосудистых осложнений,уменьшается число больных сметаболическим синдромом, снижаетсяуровень лептина в крови у женщин, иулучшается функция эндотелия.Продемонстрировано, что, у больных сметаболическим синдромом, по сравнению спациентами без него, данный подход кантигипертензивному лечению способствуетболее выраженному снижению систолическогоАД, уровня глюкозы, микропротеинурии ирасчетного риска сердечно-сосудистойсмерти. Отмечено, что сочетание длительнодействующего антагониста кальция группыдигидропиридина и БРА обладаетнефропротективным действием иблагоприятно воздействует на углеводныйобмен. Показано, что по выраженностиположительного влияния на АД иметаболические нарушения данный подхододинаково эффективен у больных сметаболическим синдромом и без него.

Показано, чтонеблагоприятные метаболическиепоследствия антигипертензивного леченияметопрололом и возможным добавлением ГХТпроявляются уже в ближайшие 1,5-2 месяцатерапии.

Показано, что изученныесхемы антигипертензивного лечения неприводят к существенному изменениюпоказателей минерального и пуриновогообменов, гормонального статуса игуморального иммунитета у больных с АГ,способных повлиять на безопасность.

Выявлено, чтолабораторные показатели, характеризующиефункцию почек, состояние обмена веществ,гормональный статус и гуморальныйиммунитет, сопряжены с величиной ЧСС и АД.Отмечено, что динамика лабораторныхпоказателей на фоне лечения связана как сисходным уровнем ЧСС и АД, так и сособенностями их изменения в процесселечения. Показано, что эта взаимосвязьимеет самостоятельное значение и независит от пола, возраста, массы тела исхемы антигипертензивного лечения.

Продемонстрировано, чтоприменение схемы антигипертензивноголечения “метопролол ± ГХТ” по сравнению с лечением,основанным на ингибиторах РААС илиантагонисте кальция с БРА, сопряжено снеблагоприятным воздействием науглеводный, липидный обмены и функциюпочек. Причем эта связь имеетсамостоятельное значение и не зависит отпола, возраста, массы тела и влияния науровень АД и ЧСС.

ПРАКТИЧЕСКАЯЗНАЧИМОСТЬ

Проведеннаякомплексная оценка клинико-лабораторнойэффективности и безопасности современныхсхем комбинированной антигипертензивнойтерапии дает новые сведения об их влияниина различные виды обмена веществ,гормональный статус и гуморальныйиммунитет.

Показано, что изученныеспособы антигипертензивного леченияразличаются по влиянию на уровень АД, егосуточные изменения, липидный, углеводный,пуриновый обмены и функцию почек, но неоказывают заметного воздействия на другиевиды обмена веществ, гормональный статус игуморальный иммунитет.

Полученные результатымогут использоваться для болеедифференцированного подхода к подборуантигипертензивной терапии у конкретногобольного и способствовать повышениюэффективности и безопасностилечения.

Выявлена взаимосвязьлабораторных показателей и их динамики нафоне антигипертензивного лечения с ЧСС ивеличиной АД, которая не зависела от пола,возраста, массы тела и схемыантигипертензивного лечения. Это можетсвидетельствовать в пользусамостоятельного значения индивидуальныхособенностей изменения ЧСС и АД вреализации метаболических эффектовантигипертензивного лечения и служитьосновой для дальнейшего изучениямеханизмов, лежащих в основе отмеченныхзакономерностей.

ВНЕДРЕНИЕ ВПРАКТИКУ

Результаты работывнедрены в практику ГУ Главногоклинического военного госпиталя ФСБРоссии, ФГУ Государственного научногоцентра лазерной медицины Росздрава игородской клинической больницы № 6Департамента здравоохранения г.Москвы.Результаты исследования используются вучебном процессе кафедры клиническойфармакологии и фармакокинетики ФУВ припроведении образовательных программ ипреподавания клинической фармакологии врамках цикла повышение квалификацииврачей.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ,ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Антигипертензивноелечение больных с АГ I и II степени длительнодействующими ингибиторами РААС иликардиоселективным -адреноблокатором метопрололом свозможным добавлением ГХТ, а такжедлительно действующим антагонистомкальция группы дигидропиридина свозможным добавлением БРА обладаетразличным воздействием на величину АД иего изменения на протяжении суток,состояние липидного, углеводного,пуринового обменов и функцию почек.

Изученные схемыантигипертензивной терапии не приводят ксущественному изменению показателейминерального обмена, гуморальногоиммунитета и гормонального статусабольных с АГ и с этой точки зрениябезопасны.

Подход, при котором вслучае недостаточной эффективностилечения к ингибиторам РААС добавляетсяГХТ, не устраняет нефропротективного иположительного метаболического влиянияингибиторов РААС. При этом снижаетсяожидаемый риск сердечно-сосудистыхосложнений, уменьшается число больных сметаболическим синдромом, улучшаетсяфункция эндотелия. Данная схема леченияуменьшает выраженность подъема АД вутренние часы, но может способствоватьчрезмерному снижению систолического АД вночное время.

Антигипертензивноелечение, основанное на длительнодействующем антагонисте кальция группыдигидропиридина с БРА, не вызываеттахикардии, не оказывает влияния насуточный профиль АД, способствуетулучшению углеводного обмена и уменьшениюмикроальбуминурии.

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 13 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»