WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 |

Рис.10. Латентные периодыдля садок (С), интромиссий

(И), эякуляции и индексИ/(С+И), измеренные вовремя контактных тестов с самками.

К – контроль(нормоксия), ИГ – интермиттирующая гипоксия;Тадалафил был использован в дозе 0.014 мг/25гвеса тела; n=6/группу.* - P<0.001 ИГ и ИГ+ тадалафил; † - ИГ иК. ИГ=8 недель.

сексуальнойактивности (Рис.11). Тадалафил,примененный в этом тесте, существенноее повышал (Рис. 11).

Рис. 11.Эффекты хронической периодическойгипоксии и тадалафила на число пиковдавления (80-120 мм рт.ст. идлительностью 0.4-0.5 с),зарегистри-рованных у самцов мышей в bulbus penis прибесконтактных тестах с самками.

Одной из важных причинухудшения эректильной функции быловлияние ИГ на функцию эндотелия сосудовполового члена, где было обнаружено снижение еNOS-протеина, что снижалопродукциюNO и нарушало вазодилятацию икровенаполнение полового члена (Рис. 12). Повышениеактивности симпатических нервных волокон,показанное при ИГ, также способствуетвазоконстрикции и снижению эректильнойфункции.

Рис. 12. Влияниехронической интермиттирующей гипоксии насодержание изоформ NO-синтазы в эректильной тканимыши.

А -Примеры иммуноблота для контрольной (К)мыши и мыши после 8 недель ИГ. Дляколичественной стандартизации проб былиспользован -актин и моноклональные антитела. В- Количественная оценкаиммунореактивности в эректильной ткани,полученной от мышей, находившихся вусловиях нормоксии и периодическойгипоксии. Иммунореактивность выражена всредних денситометрических единицах,откорректированных по -актину(относительные единицы); eNOS(эндотелиальная NO-синтаза) - пустые столбики, nNOS (нейрональнаяNO-синтаза -серые столбики, iNOS (индуцируемая NO-синтаза) - черныестолбики. К - контроль (нормоксия); ИГ-интермиттирующая гипоксия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Интермиттирующая гипоксия являетсяфактором, сопутствующим обструктивномуапноэ сна и другим нарушениям дыхания,которые могут встречаться в онтогенезе вразные его периоды. Нарушения дыханияво сне связывают с сердечно-сосудистой патологией,наиболее частыми проявлениями которойявляются системная артериальнаягипертония, ишемическая болезнь сердца, сердечнаянедостаточность. В целях моделированиянарушенийдыхания по типу периодическогообструктивного апноэ былапредложена модель, основанная на использовании интермиттирующей, илипрерывистой, коротко-интервальной гипоксии (Fletcher,1992). Данная модель былаприменена в настоящемисследовании с цельюизучения последствий ИГдля функциональныххарактеристик висцеральныхсистем на примере сердечно-сосудистой,дыхательной (легочно-рецепторная функция)и половой.

Результаты исследованийпоказали, что влияния коротко-интервальнойинтермиттирующей гипоксии носятдисфункциональный и дезадаптивныйхарактер, способствуя инициированиюхронических перманентных изменений вразличных звеньях механизмов регуляциивисцеральных систем организма.

В работе исследовалисьвопросы влияния ИГ на пластичность механизмов контролявисцеральных функций,которые рассматривались, втом числе, и вонтогенетическом аспекте.Средиизучаемых вопросов были долгосрочные последствия пренатальной и постнатальнойИГ и возможность программированиясердечно-сосудистой патологии взрослого периода. Исследования,проведенные на крысах, подвергавшихся30-дневному воздействию ИГв раннемпостнатальном периоде,показали ряд нарушений контролясердечно-сосудистой функции, которые уже в возрасте 3.5-5 мес,соответствовали показателям более старых животных (18-20 мес). Барорефлекторнаячувствительность, как интегральный показательстатуса механизмов регуляциисердечно-сосудистой функции, был снижен уживотных с постнатальной ИГ на 50%, причемэти изменения носилиперманентный характер.Снижение барорефлекторнойчувствительностимоглообъясняться изменениями вразличных звеньях барорефлекса, в частности, снижением под влиянием ИГчисла эфферентныхпарасимпатических волокон и варикозныхокончаний на ганглионарных клеткахправого предсердия. Другой выявленнойпричиной нарушения механизмов барорефлекса под действиемхронической ИГ явилась гибель части кардиомоторных нейронов в nucleus ambiguous и снижение глутаматергическойтрансмиссии в этом ядре. У крыс,подвергавшихся постнатальной ИГ, отмечалась повышенная индуцируемостьактивности почечногосимпатического нервапри остройИГ, происходившая одновременно соснижениембарорефлекторного контроля симпатическойактивности. Была показанароль усиленного хеморецепторного входа в этихреакциях.Эти факты ясно указывают напро-гипертензивную направленностьмеханизмов коротко-интервальной ИГ.

Однако, следует подчеркнуть, что применение ИГ внеонатальном периоде имело гипертензивныепоследствия только у крыс, с генетическойпредрасположенностью к гипертензивному статусу. Данная реакция успонтанно гипертензивных крыс была обусловленаустойчивым повышением симпатическойактивности в покое и вовремя сна, что выявленопри спектральном анализе вариабельностисердечного ритма. Повышенному уровню гипертензии сопутствовалавыявленнаяэхокардиографически дисфункция левого желудочка.

Оценивая регулирующую рольрецепторов легких в условиях оксидантногостресса важно отметить, чторецепторный аппарат легких при активации его свободнымирадикалами не обнаружил связи с повышением активности в симпатических нервах. Реакциейрецепторов легких являласьопосредованная исключительно блуждающим нервом рефлекторнаястимуляция центральной инспираторнойактивности, угнетениеэкспираторной активности мышц и несильнообозначенная тенденция кгипертензивным эффектам. Такимобразом,можно полагать, что в условиях ИГведущей причиной активациисимпатическойнервной системы остаютсярефлексы скаротидных телец. Действительно, в ходе 18- минутной острой ИГ былопоказано модулированиеактивности в почечном симпатическом нервев соответствии с изменяющейсяактивацией хеморецепторовс последующимдлительным эффектом последействия.

Коротко-интервальнаяинтермиттирующая гипоксияимела выраженные последствия для половойсистемы на уровнях от молекулярного доповеденческого. Одним измеханизмов сниженияэректильной функции у мышей в условиях ИГмогла явиться активация симпатическойнервной системы. Вызываемая повышениемсимпатической активности вазоконстрикциясосудов полового члена усугублялась снижением сосудорасширяющихэффектов поддействием эндотелиальнойNOS,содержание которой в эректильной тканипадало в условиях ИГ. Изменению сексуальногоповедения и эректильнойдифункции могли способствовать такжеизмененияпод влиянием ИГ высшей нервной деятельности,контролирующей эрекции (вчастности психогенные).

Таким образом, на примере исследованныхсистем было показано, что коротко-интервальная ИГ сопровождается комплексомнарушений в функциях висцеральных систем,охватывающим измененияактивности центральной и периферической нервной системы, функциихеморецепторов, состоянии периферическихтканей. Действие ИГ в неонатальном периоде,характеризующемся повышеннойчувствительностью к внешним воздействиям,сопряжено с постнатальнымпрограммированием сердечно-сосудистойпатологии.В целом, показанныенарушения вносят ограничения в нормальноефункционирование организмауменьшая резервные возможности его функций ихарактеризуют коротко-интервальнуюИГ какфактор, снижающий пластичностьвисцеральных функций и ихадаптивные возможности.

ВЫВОДЫ

  1. Хроническая интермиттирующаягипоксия в неонатальном периоде приводит кнарушениямсердечно-сосудистой функции у взрослыхкрыс. Чувствительность барорефлекторногомеханизма контроля частоты сердечныхсокращений в покое приэтом наполовину снижается и не изменяется при последующих применениях остройинтермиттирующей гипоксии. Вто же время, у контрольных животных барорефлекторнаячувствительность при острой гипоксии снижается почти на50%.
  2. Нейроморфологическиеисследования у крыс, подвергавшихсядействию 30-дневной неонатальнойинтермиттирующей гипоксии, указывают наналичие долгосрочных повреждений вэфферентной иннервации сердца блуждающимнервом. Плотность проекций аксоновблуждающего нерва в интрамуральныхсердечных ганглиях снижается на 17±2%,плотность варикозных терминалей аксоновна ганглионарных клетках составляет 44±3% отобщего их числа у контрольных крыс.
  3. Взрослые крысы, подвергавшиесяинтермиттирующей гипоксии в неонатальном периоде,характеризуются повышенной реактивностьюсимпатическойнервной системы в ответ на стимуляциюхеморецепторов в условиях острой интермиттирующейгипоксии. Повышенная фоноваясимпатическая активность сохраняется после окончания действиягипоксическогостимула. Сочетание повышенной активности в симпатическомпочечном нерве сограничениями барорефлекторного контроляв условиях остройинтермиттирующей гипоксии может приводить в ксверхактивации симпатической нервнойсистемы и гипертензивнымпоследствиям.
  4. Хроническаяинтермиттирующая гипоксия вызываетдегенерацию сердечных моторных нейронов вобласти nucleusambiguus инарушает глутамат-зависимую трансмиссию, чтоможет влиять на снижение чувствительностибарорефлекторного контроля частотысердечных сокращений.
  5. Сравнение эффектовинтермиттирующей и постоянной гипоксиипоказывает, что оба вида гипоксиидостоверно повышают содержание дофамина инорадреналина в каротидных тельцах, но неизменяют их содержания в симпатическихганглиях или надпочечниках. В каротидныхтельцах оба вида гипоксии увеличиваютобщее содержание тирозингидроксилазы,фосфорилирование ее сериновых остатков вположениях 19, 31, 41, а также содержание гуанидин трифосфатциклогидролазы-1. Эффектыпериодической гипоксии накатехоламинэргические механизмыоказываются более слабыми иотставленными во времени, по сравнениюс эффектами постоянной гипоксии.
  6. Взрослые спонтанно гипертензивныекрысы, генетическая модельразвития гипертензии, подвергавшиесядействию периодической гипоксии внеонатальном периоде, характеризутсясущественным повышением артериального давления вовремя бодрствования и отсутствием его снижения вовремя сна. У этих крысобнаруживается патологическоеремоделирование левого желудочкасердца по концентрическомутипу, сопровождающеесяувеличением фракции выброса примерно на20%, достоверным уменьшениемконечно-систолического иконечно-диастолического диаметров,увеличениемтолщины передней и задней стенки левогожелудочка и его относительного размера посравнению с контрольной группой.
  7. Спектральный анализвариабельности сердечного ритма в периодсна (R-R интервалы ЭКГ) успонтанно гипертензивных крыс,подвергавшихся постнатальной интермиттирующейгипоксии, обнаруживает увеличениеотношения мощности низкочастотногосимпатического (НЧ) к высокочастотному вагусному (ВЧ)компоненту -НЧ/ВЧ, указывающие на изменениесимпато-вагусного баланса в сторонуотносительного преобладания в покоесимпатического возбужения, что может определять болеевыраженнуюгипертонию уэтой группы крыс.
  8. Применение нифедипина (блокатораL-Ca2+каналов) и миметика супероксиддисмутазыMnTMPyP пентахлорида успонтанно гипертензивных крыс в периоддействия интермиттирующейгипоксии в неонатальномвозрасте, устраняет вызванные гипоксиейповышения систолического идиастолического давления, что указывает напрямую роль свободных кислородныхрадикалов и L-Ca2+ каналов вмеханизмах неонатальногопрограммирования гипертензивных реакций.
  9. Активная форма кислорода и медиаторвоспаления Н2О2 при введении его впериферический участок легкого уискусственно вентилируемого кролика соткрытой грудной клеткой вызываетопосредованный блуждающим нервом инспираторно-возбуждающийрефлекс с латентнымпериодом около 2 с, угнетает активностьэкспираторных мышц, слабо повышаетартериальное давление. Вотличие от Н2О2, медиаторвоспаления брадикинин при введении влегкое стимулирует двеафферентные системы – всоставе блуждающего нерва ивневагусные висцеральныеаффренты через специфические В1 и В2рецепторы. Типичный эффект невагусных афферентов включает гипотонию, брадикардию, инспираторно и экспираторно-возбуждающие рефлексы сукорочение длительностейвдоха и выдоха ихарактернымвременнымходомдыхательной реакции с максимумом эффектачерез 40 с.
  10. Хроническая интермиттирующаягипоксия нарушает эректильную функцию и половоеповедение мышей, вызываяснижение числа спонтанных эрекций, увеличение латентных периодовполовой активности, угнетение психогенных механизмовполовойактивности,что показанос помощью новой телеметрической моделиin vivo в контактных ибесконтактных тестах ссамками мышей. В числемолекулярных механизмов эректильныхдисфункций при интермиттирующей гипоксии показано снижениееNOS вэректильной ткани. Полученные данныедемонстрируют роль интермиттирующей гипоксии в центральных ипериферических механизмахполовых дисфункций.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕДИССЕРТАЦИИ В ЖУРНАЛАХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХВАК (УКАЗАННЫЕ В SCIENCE CITATION INDEXEXPANDED):

  1. Сухова Г. К.,Ноздрачев А. Д. Неонатальнаяинтермиттирующая гипоксия уско-ряетразвитие возрастных нарушенийбарорефлекторной чувствительности ивариабельности сердечного ритма // ДокладыАН. 2008. Т. 420 №3. С. 421-423.
  2. Soukhova G.K., Ahmed M., Yu J., and Fletcher E.C. Hydrogen peroxide in thelung parenchyma stimulates vagally mediated phrenic activity // Chest. 1999. Vol. 116. P.1365-1368.
  3. Yu J., WangY., Soukhova G., Collins L.C., andFalcone J.C. Excitatory lung reflex may stress inspiratory muscle bysuppressing expiratory muscle activity // J. Appl.Physiol. 2001. Vol. 90. P. 857-864.
  4. Soukhova G., Wang Y., Ahmed M., Walker J.F., Yu J. Bradykinin stimulates respiratory drive by activating pulmonary sympathetic afferents in the rabbit //J. Appl. Physiol. 2003. Vol. 95. P. 241-249.
  5. Wang Y., Soukhova G., Proctor M., Yu J.Bradykinin causes hypotension by activating pulmonary sympathetic afferents inthe rabbit // J. Appl. Physiol. 2003. Vol. 95. P. 233-240.
  6. Hui A.S., Striet J.B., GudelskyG., Soukhova G.K.,Gozal E., Beitner-Johnson D., Guo S.Z., Sachleben Jr. L.R., Haycock J.W.,Gozal D., and Czyzyk-Krzeska M.F. Regulation of catecholamines by sustainedand intermittent hypoxia in neuroendocrine cells and sympathetic neurons //Hypertension. 2003. Vol. 42. P. 1130-1136.
  7. Soukhova-O’Hare G.K., Lei Z.M., Falcone J.C., Barati M.T., Feitelson J.B.A.,Rao Ch.V., Fleming J.T. Bone medullary arterioles from ovariectomized ratshave smaller baseline diameters but normal eNOS expression and NO-mediateddilation // Life Sci-ences. 2005. Vol. 77. P. 1799-1812.
  8. Soukhova-O’Hare G.K., Roberts A.M., Gozal D. Impaired control of renal sympatheticnerve activity following neonatal intermittent hypoxia // Neurosci. Letters. 2006. Vol. 399. P. 181-185.
  9. Soukhova-O’Hare G.K., Cheng Z., Zhang H., Roberts A.M, Gozal D. Postnatalinter-mittent hypoxia alters baroreflex function in adult rats // Am. J. Physiol. 2006. Vol. 290. P.H1157-H1164.
  10. Soukhova-O’Hare G.K., Zhang J.W, Gozal D., Yu J.
    Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»