WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙУНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

СУХОВА

ГалияКеримовна

ИНТЕРМИТТИРУЮЩАЯ(ПЕРИОДИЧЕСКАЯ) ГИПОКСИЯ:ПРИРОДА,НЕКОТОРЫЕ СИСТЕМНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

03.00.13 -физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученойстепени

доктора биологических наук

Санкт-Петербург

2008

Работа выполнена в ФГОУВПО Санкт-Петербургскомгосударственном университете

Научный консультант:

академик РАН Александр ДаниловичНоздрачев

Официальныеоппоненты:

доктор биологическихнаук Нина ПавловнаАлександрова

доктор медицинских наук,профессор Петр ДмитриевичШабанов

доктор биологическихнаук, профессор ЮрийФедотович Пастухов

Ведущееучреждение:

ГУНаучно-исследовательский институтэкспериментальной медициныРАМН

Защита состоится «__»________ 2008 г. в ___ часов

на заседании совета Д212.232.10 по защите докторских и кандидатскихдиссертаций при Санкт-Петербургскомгосударственном университете по адресу:

199034, Санкт-Петербург,Университетская наб., 7/9, ауд. 90.

С диссертацией можноознакомиться в библиотеке им. А.М.ГорькогоСанкт-Петербургского государственногоуниверситета

Автореферат разослан«___» ________ 2008г.

Ученый секретарьсовета

доктор биологическихнаук,

профессор Н.П.Алексеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКАРАБОТЫ

Актуальностьтемы. Изучениегипоксии и еепоследствий для организма занимает важное местосреди проблем современной биологиии медицины.

В исследованиях гипоксическихсостояний традиционнорассматривалисьэффекты постоянной гипоксии, в том числегипобарической. Однако, во многих своих проявленияхгипоксия можетносить эпизодический характер. Болеее того, на начальных этапахсопряженных с гипоксиейзаболеванийона является не постоянной, а интермиттирующей(ИГ) или прерывистой. Особый интересвызывает гипоксия, сопутствующая синдрому обструктивногоапноэ/гипопноэ сна (ОАС), встречающемуся у 2-4 %населения (Yanget al., 1993) ихарактеризующемуся остановками дыхания (апноэ) длительностьюболее 10 секунд с частотой более 15раз в часлибо егоослаблением (гипопноэ) вследствие полного или частичногоколлапсаверхних дыхательных путей во время сна (Guilleminault, 1975; Бреслав, Ноздрачев, 2005,2007).

Связанные спериодическими апноэ хроническаяинтермиттирующая гипоксия и повышенныйуровень свободных кислородных радикаловрассматриваются какфакторы нарушения регуляцииавтономного статуса организма, что ассоциируется с повышенным риском развития артериальнойгипертензии, нарушений ритма сердца,инфаркта миокарда, инсульта и внезапнойсмерти во сне (Hung etal., 1990; Fletcher, 2000; Peppard et al., 2000; Phillips, Somers, 2002). Гипертония являетсянаиболее частым следствием, встречающимсяпочти у 50% людей, страдающих отобструктивного апноэ сна (Law et al., 2002).

Апноэ недоношенных,обструктивные апноэ сна, бронхо-легочнаядисплазия являются причинамиинтермиттирующей гипоксии у детей.Известно, что ранний онтогенезпредставляет собой критической периодразвития с повышенной восприимчивостью квнешним факторам, в том числе, интермиттирующейгипоксии, что может создатьпредпосылки длясердечно-сосудистой патологии взрослогопериода. Однако потенциальная возможностьтаких последствий не была исследована. Данный вопрос тесно связан с изучением влияния ИГна пластичность механизмов регуляциисердечно-сосудистой, а также других висцеральныхсистем организма, что важнодля оценки адаптационных возможностей вусловиях ИГ (Fletcher et al., 1992;Wilcox, 2002;Touyz, 2003, 2004;Zimmerman and Davisson, 2004; Hamilton et al., 2004; Zarubina, Nurmanbetova, Shabanov, 2005; Бреслав иНоздрачев, 2005, 2007).

Важное теоретическоеи практическое значение имеет пониманиепринципов действия ИГ наразличных уровнях от молекулярного доповеденческого в контексте различныхфункциональных систем. Понятно, что такойфактор как оксидантный стресс на уровне организма,вызванный интермиттирующей гипоксией иопосредованный свободно-радикальнымиреакциями, может затрагивать частные и системные механизмы, определяющие функциональную целостность организма. Однако,на сегодняшний день не имеется единогопредставления означении ИГдля состояния различныхвисцеральных систем. Настоящая работа представляетшаг в этомнаправлении и на примереисследования ряда регуляторных механизмовтрех важнейших систем- сердечно-сосудистой,дыхательной (легочно-рецепторные рефлексы)и половой демонстрируетпатогенетическую роль коротко-интервальной ИГ и ее конкретных механизмов.

Цель и задачиисследования.

Цельисследования: Дать концептуальную оценкуроли интермиттирующей гипоксии в механизмах контролявисцеральных функций организма на примересердечно-сосудистой, дыхательной иполовой систем.

Были сформулированыследующие задачи:

  1. Дать оценку последствиямпре- и постнатальнойинтермиттирующей гипоксии для системных механизмов контроля сердечно-сосудистой функциивзрослых крыс(барорефлекторный парасимпатический контроль частоты сердечныхсокращений).
  2. Исследовать влияние постнатальной интермиттирующейгипоксии на симпатические рефлекторные инейроэндокринные механизмысердечно-сосудистогоконтроля (эфферентную активностьпочечного симпатического нерва,обмен катехоламиновнорадреналина и дофамина всимпатических ганглиях, надпочечниках и каротидныхтельцах у крыс Sprague-Dawley).
  3. Исследовать сердечно-сосудистыеэффекты постнатальной интермиттирующей гипоксии в контекстегенетической модели гипертензии (спонтанно гипертензивныекрысы).
  4. Дать оценку ролилегочно-рецепторныхмеханизмов вкардио-респираторных реакциях на оксидантныйстресс исвободно-радикальную активацию.
  5. Исследовать роль интермиттирующейгипоксии для механизмов эректильной функции и паттернов поведенческой сексуальной активности у мышейin vivo c использованием новойавторской телеметрическоймодели.

Научнаяновизна. В работе впервые представленысвидетельства роли перинатальнойинтермиттирующей гипоксии в формированиисердечно-сосудистой патологии взрослых,что имеет особую важность в связи с высокойвстречаемостью нарушений регулярного дыхания иоксигенации крови у новорожденных и детейраннего возраста. Показана рольнеонатальной интермиттирующей гипоксии внарушениях функциональной пластичностимеханизмов сердечно-сосудистого контроля,связанных сдолгосрочными эффектами, затрагивающими барорефлекторныйконтроль сердечного ритма, симпатическийбаро- и хеморефлексы, ремоделированиепроекций блуждающего нерва насердце. Впервые приведенасравнительная оценка эффектовинтермиттирующей и постоянной гипоксии накатехоламинэргические механизмы ипоказано, что хотя оба видагипоксии достоверно повышаютсодержание дофамина и норадреналина вкаротидных тельцах, эффекты интермиттирующейгипоксии являются более слабыми иотсроченными. Данный механизм интермиттирующей гипоксии может лежать в основе усиленногохеморецепторного входа и развития гипертензии (Benot and Lopez Barneo, 1990;Overholt and Prabhakar, 1999). Впервые показано, чтофенотипически выраженные отсроченныеповышения АД, связанные с неонатальнойинтермиттирующей гипоксией, имеют местопри наличии генетическойпредрасположенности к развитиюгипертензии, и что свободные кислородныерадикалы и L-Са2+каналы вовлечены в эти механизмы на раннихэтапах онтогенеза. Миметикисупероксиддисмутазы и блокаторы L-Са2+ каналов,примененные в раннем постнатальномпериоде, могут быть эффективны в планепредотвращения гипертензивныхпоследствий неонатальнойинтермиттирующей гипоксии.

Показано, что одним измеханизмов нарушения барорефлекторнойчувствительности у взрослых крысвследствие ИГ являетсянарушение глутаматэргической трансмиссии свовлечением НМДА рецепторов сердечных моторных нейронов nucleus ambiguus. Впервые продемонстрирована возможность прямой активации легочныхрецепторов свободными кислороднымирадикалами (Н2О2), в ходекоторой повышается центральнаяинспираторная активность, полностьюугнетаетсявозбуждениеэкспираторных мышц и отмечается небольшое повышение АД. Данныеэффекты опосредованыволоконами в блуждающих нервах.

Впервые показано, чтоинтермиттирующая гипоксия нарушаетполовую функцию,демонстрируя широкий диапазонвлияний – отповеденческого до молекулярного уровня.ИГ снижает число спонтанныхэрекций, подавляет психогенные эрекции иизменяет паттерны сексуальногоповедения. ИГзатрудняет расслабление сосудов вэректильной ткани и ее кровенаполнениевследствие повышенияактивности симпатическихвазоконстрикторов, а такжевследствиеподавленияобразования еNOSпротеина, влияющего на продукцию NOи расширениесосудов.Показана положительная роль тадалафила, ингибитора фосфодиэстеразы 5, в терапииэректильной дисфункции, вызванной ИГ.

Теоретическое и практическое значениеработы.Работа носит фундаментально-прикладной характер.Исследования эффектов коротко-интервальной интермиттирующей гипоксии вэкспериментальной модели обструктивного апноэ снавыявило их патогенетическуюнаправленность, что былопоказано на примере трехвисцеральных систем –сердечно-сосудистой(нарушения в механизмах контроля АД), дыхательной(инспираторно-возбуждающие легочныерефлексы при отсутствииадекватного метаболическогообеспечения) и половой(эректильная дисфункция,нарушение психогенных механизмов эрекцийи полового поведения).Эффекты хронической коротко-интервальной ИГ связаны соснижениемпластичности реакций ЦНС ипериферических систем иносят дезадаптивный характер. Применениекислородного профиля, имитирующего нарушения дыхания икислородо-транспортной функции по типуобструктивных апноэ, воспроизводило основныехарактерные признаки синдромаобструктивного апноэ сна – такие какгипертония, сердечная недостаточность,импотенция. Этот фактуказывает на то, что ИГ является ведущимпатогенетическим факторомданного состояния ипревентивные меры по сохранениюфизиологических механизмов функций в первую очередь должныбыть нацелены на коррекцию гипоксического статуса и устранениесвободных кислородных радикалов.

Одним из важных теоретических результатовдиссертационного исследования явилось представление концептуального положения о роликоротко-интервальной интермиттирующейгипоксии в постнатальном программированиисердечно-сосудистой патологии - гипертонии и сердечнойнедостаточности взрослых. Эти эффекты имеютфенотипическое проявление, либообнаруживаются вусловиях острой ИГ и определяются усилением хеморефлексов и симпатическойактивности и снижением ролибарорефлексов и блуждающего нерва вконтроле сердечной деятельности. Результаты исследования позволяютотнести перинатальную периодическуюгипоксию к числу факторов риска раннегопрограммирования сердечно-сосудистойдисфункции. Примененные вработе миметикисупероксиддисмутазы и блокаторы L-Са2+ каналов могут быть эффективны дляпредотвращения гипертензивныхпоследствий неонатальной ИГ. Возможность долгосрочных последствий ИГ детскоговозраста нужно учитывать при анамнезе сердечно-сосудистыхзаболеваний у взрослых с целью правильнойдиагностики, выбора методов лечения и/илипрофилактики.

Во второй части работы приоценке ролилегочных рецепторов в кардиореспираторных реакциях вусловияхсвободно-радикальной активации ииспользовании брадикинина было установлено, что афферентные импульсы отрецепторов легких могут проводиться всоставе блуждающих нервови других, несвязянных с вагусом, висцеральныхафферентов. Принадлежностьчувствительных волокон к определенномупроводнику определяет исоответствующие эфферентные компонентырефлекторных ответов. Эти факты расширяют представлениеоб афферентной системе легких и вносят вкладвтеориюфизиологии дыхания.

В третьей части работыпоказано, что ИГ,оксидантный стресс и свободныерадикалы являются важнейшей причинойэректильной дисфункции, что может иметьпрямое отношение к механизмам импотенции умужчин при синдроме обструктивного апноэсна. Учитывая, что психогенные механизмы эрекций чувствительны кИГ,отсутствие либидо и недооцененностьпроблемы является одним из факторов, усложняющихдиагностику нарушенийсексуальнойсферы приоксидантном стрессе.

Многосторонностьпоследствий интермиттирующей гипоксииуказывает на необходимость комплексногоподхода и оценки терапевтическихвмешательств при коррекции связанных синтермиттирующейгипоксией состояний.

В работепродемонстрирована применимость антиоксидантной терапии и блокады L-Са2+ каналов вцелях минимизации или устраниясвязанных с ИГ проблемдисфункций в ряде висцеральныхсистем.

Положения, выносимые назащиту:

  1. Хроническаякоротко-интервальная интермиттирующаягипоксия изменяетструктурно-функциональныехарактеристики автономных рефлекторныхмеханизмов контроля сердечно-сосудистойфункции.
  2. Неонатальнаяинтермиттирующая гипоксия являетсяфактором программирования нарушениймеханизмов контроля артериальногодавления у взрослыхкрыс.
  3. Свободно-радикальные реакциипри оксидантном стрессе стимулируют рецепторный аппарат легкихи вызываютрефлекторные изменениядыхания и повышение АДпосредствомсистемыблуждающих нервов.
  4. Интермиттирующая гипоксия является фактором нарушенияэректильной функции и паттерна половойактивности у мышей.

Апробация работы. Experimental Biology Meeting, Washington DC, 1999; ALA/ATSInternational Conference, San Diego, CA 1999; Experimental Biology Meeting,Orlando, FL, 2001; Experimental Biology Meeting, San-Diego, CA, 2000;Experimental Biology Meeting, San Diego, CA, 2000; XXXIV InternationalCongress of Physiological Sciences, Wellington, New Zealand, 2001;16th APSS Meeting, 2002;SFN Meeting, Washington, DC, 2002; 33rd SFN Meeting, 2003, New Orleans, LA; 34th SFN Meeting, San Diego, CA, 2004;18th APSS Meeting,Philadelphia, PA, 2004; Experimental BiologyMeeting, Washington, DC, 2004; XXXV InternationalCongress of Physiological Sciences, APS Meeting, San Diego, CA, 2005; SFNMeeting, Washington, DC, 2005; 19th APSS Meeting, 2005; VI Всероссийскаяконференция с международнымучастием“Механизмы функционированиявисцеральныхсистем”,CПб, 2008.

Исследования поддержаны персональным грантом National Institutes of Health USA/ National Research Service Award (2001-2004)СуховойГ.К.

Публикации. По теме диссертацииопубликовано39 работ, включающих 14 статей из списка,рекомендованного ВАК.

Объем и структурадиссертации. Диссертация состоит из общеговведения; описания основных методов (Глава1); девяти глав результатовсобственных исследований (Главы2-10), каждая из которых включаетлитературную справку, описаниеиспользованных методических приемов,результаты, обсуждение и краткое резюме.Работа заключается одиннадцатью общимивыводами и списком литературы, состоящимиз 416 литературных источников. Работаизложена на 330 страницах, содержит 67 рисунков и 10 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫИССЛЕДОВАНИЯ

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»