WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 |

Адаптация структуры поведения к смене режима подкрепления

Нет эффекта

Социальное познание

Тест социального различения

Ухудшение социального различения

1 – когнитивные функции, выделенные в рамках проекта MATRICS (http://www.matrics.ucla.edu/matrics-battery-core.pdf) как наиболее характерные для больных шизофренией

2 - Bakshi and Beyer, 1995

Рис. 1. Влияние изменения продолжительности стимула на аккуратность (А) и среднее число пропусков (Б) в двухпедальном тесте оценки внимания у крыс, получавших во время раннего постнатального периода фенциклидин или изотонический раствор NaCl. * обозначены статистически значимое отличие крыс, получавших фенциклидин, от контрольных (P<0,05, дисперсионный анализ).

Результаты проведенных экспериментов позволяют предположить наличие у крыс, получавших во время критического периода формирования ЦНС неконкурентные антагонисты глутаматных рецепторов NMDA-подтипа, гиперактивной мезолимбической нейропередачи, повышенной эмоциональной лабильности, а также нарушений краткосрочной памяти и социального различения. Таким образом, предложенная модель отражает важные характеристики патогенеза шизофрении и может быть использована для доклинической оценки новых препаратов с прогнозируемой антипсихотической активностью, а также средств прокогнитивной терапии.

Прокогнитивные эффекты никотина

Одной из ключевых нейрофизиологических характеристик шизофрении являются дефекты механизмов, регулирующих восприятие и обработку внешних раздражителей. Эти дефекты выражаются в сенсорной перегрузке ЦНС, связанной с избыточными получением, обработкой и хранением информации. Исследования на людях и животных доказывают, что никотин играет важную роль в регуляции этих процессов (Min et al., 2001; Jacobsen et al., 2005; Levin, 1997).

В тесте обучения на основе вторичного подкрепления было исследовано влияние никотина на поведение животных, зависящее от функциональной активности базальных ганглиев. В этих экспериментах сначала в течение 7 дней формировали ассоциативную связь между условным стимулом и пищей, после чего оценивали выработку новой инструментальной реакции, подкрепляемой условным стимулом. Данные проведенных экспериментов показывают, что никотин улучшает этот тип обучения. Вероятный механизм действия связан с влиянием никотина на Н-холинорецепторы, расположенные в черном веществе (Janhunen and Ahtee, 2007). Их активация приводит к увеличению активности дофаминергических нейронов черного вещества. Аксоны этих нейронов формируют проекцию, которая идет из черного вещества в полосатое тело – один из важнейших центров, задействованных в этом типе памяти.

Рис. 2. Влияние никотина на обучение на основе вторичного подкрепления. В качестве подкрепления использовали предъявление комплекса условных стимулов (зажигание лампочек внутри кормушки, выключение света в экспериментальной камере и звуковой сигнал), ранее ассоциированного с получением пищи. Данные представлены как среднее (M±m) количества выглядываний в «активное» отверстие оперантной камеры. * отмечены статистически значимые отличия по сравнению с группой животных, получавших растворитель вместо никотина (P<0,05 по тесту Даннетта).

Эффекты никотина на различные виды когнитивной деятельности были также оценены на крысах, получавших антагонисты глутаматных рецепторов NMDA-подтипа во время критического периода формирования ЦНС. Прокогнитивные свойства никотина были выявлены в тесте социального различения. В основе этого метода лежит анализ социального взаимодействия между взрослой крысой и двумя молодыми крысами, одна из которых находилась вместе со взрослой в установке «открытое поле» в течение всех 30 минут теста, а вторая – только последние пять минут. Никотин в исследованном диапазоне доз увеличивал время взаимодействия с вторыми оппонентами и уменьшал время взаимодействия с первыми. Вероятно, эффекты в тесте социального различения связаны с увеличением дофаминергической нейропередачи в префронтальной коре – важном отделе ЦНС, активно вовлеченном в выполнение когнитивных функций.

Рис. 3. Влияние никотина на время взаимодействия со вторыми (А) или первыми оппонентами (Б) у крыс, получавших во время раннего постнатального периода фенциклидин или изотонический раствор NaCl. Данные представлены как среднее (M±m). Звездочками обозначены статистически значимые различия между группами (P<0,05). N=14.

Рис. 4. Влияние введения никотина в дозах 0,1, 0,2 и 0,4 мг/кг на процент «правильного» выбора у животных, получавших во время раннего постнатального периода фенциклидин. N=9 * обозначены статистически значимое снижение процента «правильного выбора» при продолжительности задержки 16 секунд (P<0,05, тест Даннета).

Современные концепции патогенеза шизофрении рассматривают это заболевание как перегрузку ЦНС из-за повышенной значимости внешних и внутренних стимулов (Kapur, 2003). Эта гипотеза объясняет кажущееся несоответствие данных эксперимента с отсроченным подкреплением предполагаемому прокогнитивному действию никотина. Результаты настоящего эксперимента указывают на ухудшение краткосрочной памяти после введения никотина в дозах 0,2 и 0,4 мг/кг у крыс, получавших антагонисты глутаматных рецепторов NMDA-подтипа во время раннего постнатального периода. Такой эффект никотина скорее всего связан с гиперкогнитивным состоянием, вызванным постнатальным введением фенциклидина. Такое предположение подтверждают и данные об усиленной функции внимания у этих животных. Введение антагонистов глутаматных рецепторов во время критического периода формирования ЦНС приводит к гиперактивности структур, отвечающих за обработку текущей информации, что проявляется нарушениями краткосрочной памяти и внимания в условиях увеличения объема поступающей информации и повышения «когнитивной» нагрузки (например, при повышении задержки подкрепления). Таким образом, использованная экспериментальная модель позволяет выявить прокогнитивные эффекты никотина, создавая предпосылки для парадоксального ухудшения краткосрочной памяти.

Моделирование синдрома дефицита внимания и гиперактивности

Было обнаружено, что введение высокоаффинных блокаторов глутаматных рецепторов NMDA-подтипа во время раннего постнатального периода приводит к повышению импульсивности взрослых крыс. Это доказывают результаты теста оценки адаптации структуры поведения к изменению режима подкрепления, а также данные двухпедального теста для оценки внимания. Так было показано, что введение фенциклидина во время раннего постнатального периода привело к увеличению числа преждевременных нажатий в двухпедальном тесте, а введение MK-801 вызвало уменьшение интервала между получением подкрепления и следующим нажатием на педаль. Результаты проведенных исследований соответствуют гипотезе Арвида Карлссона о том, что повышенная импульсивность, характерная для больных синдромом дефицита внимания и гиперактивности, связана с понижением глутаматергической нейропередачи в головном мозге (Carlsson, 2001).

Важную роль глутаматергической системы в регуляции импульсивности подтверждают результаты анализа эффектов канальных блокаторов глутаматных рецепторов NMDA-подтипа мемантина и MK-801 в тесте выбора между большим и малым подкреплением у спонтанно гипертензивных крыс и животных линии Вистар-Киото. Крысы линии Вистар-Киото оказались более чувствительны к эффектам антагонистов глутаматных рецепторов NMDA-подтипа, чем спонтанно гипертензивные животные, для которых, по данным литературы, характерна повышенная импульсивность (Berger and Sagvolden, 1998; Sagvolden et al., 1992; Evenden and Meyerson, 1999; Bull et al., 2000; Wultz and Sagvolden, 1992). Эти различия можно объяснить нарушением глутаматергической нейропередачи у животных с повышенной импульсивностью.

Противоимпульсивное действие никотина

В литературе существует много доказательств того, что никотин повышает внимание и уменьшает импульсивность при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (Potter and Newhouse, 2004; Poltavski and Petros, 2006; Levin et al., 1996, 2000, 2001; Levin and Rezvani, 2000). Кроме того, известно, что частота курения среди больных СДВГ выше, чем у здоровых людей (Pormerlau et al., 1995). Возможное объяснение этого феномена – противоимпульсивные свойста никотина.

Для проверки этого предположения эффекты никотина оценивали с помощью нескольких методик, оценивающих импульсивность: реакция выбора между большим и малым подкреплением, тест «самоформирования» нажатия на педаль, тест адаптации структуры поведения к смене режима подкрепления.

В тесте выбора между большим и малым подкреплением крысы выбирают между двумя педалями, одна из которых была ассоциирована с большим, но отсроченным, а вторая - с меньшим, но немедленным подкреплением.

Рис. 5. Влияние никотина на вероятность выбора большего подкрепления в тесте выбора между малым и большим подкреплением. Перед тестом вводили никотин (0,1-0,4 мг/кг) или его растворитель. Данные представлены как процент выбора большого подкрепления (М±m). * отмечены статистически значимые отличия никотина от растворителя (P<0,05).

В тесте выработки условнорефлекторной реакции нажатия на педаль за пятисекундным предъявлением выдвигающейся педали следовало получение пищевой пеллеты независимо от поведения животного.

Рис. 6. Влияние никотина на выработку условнорефлекторной реакции нажатия на педаль. Данные представлены как среднее (M±m) количество нажатий на педаль оперантной камеры за двадцать пять минут. Контрольной группе животных пищевое подкрепление предоставляли независимо от появления педали в оперантной камере. Звездочкой отмечено статистически значимое отличие экспериментальных групп от контрольной (P<0,05, тест Даннетта).

Использованные в данной работе методы можно разделить на несколько типов в зависимости от оцениваемого аспекта импульсивности: «импульсивный выбор» и «импульсивное действие» (поведенческое растормаживание) (Evenden, 1999). Тест выбора между большим и малым подкреплением оценивает «импульсивный выбор», а «самоформирование» навыка нажатия на педаль и тест адаптации структуры поведения к смене режима подкрепления - «импульсивное действие». Результаты проведенных экспериментов показывают, что никотин увеличивал процент выбора большого подкрепления и блокировал «самоформирование» оперантной реакции нажатия на педаль. Следовательно, никотин снижает импульсивность всех типов. Таким образом, результаты проведенных экспериментов подтверждают гипотезу о том, что распространенность курения среди больных СДВГ может быть связана с «самотерапией» никотином.

Препараты, используемые в клинической практике для лечения СДВГ (амфетамин и метилфенидат), уменьшают «импульсивный выбор», увеличивая «импульсивное действие» (Lin et al., 1999; Olausson et al., 2000). Следовательно, никотин может иметь преимущества перед традиционными средствами лечения СДВГ.

ВЫВОДЫ

1) Блокада NMDA-рецепторов в раннем постнатальном периоде у крыс повышает чувствительность к дофаминергическим психостимуляторам у взрослых животных, что проявляется увеличением локомоторной активности животных после введения апоморфина и амфетамина.

2) Введение фенциклидина во время раннего постнатального периода приводит к возникновению эмоциональной лабильности у взрослых животных, что следует из результатов теста негативного контраста.

3) Блокада NMDA-рецепторов в раннем постнатальном периоде вызывает когнитивные нарушения, проявляющиеся у взрослых животных, на что указывают результаты тестов социального различения и кратковременной памяти у крыс.

4) Блокада NMDA-рецепторов в раннем постнатальном периоде вызывает повышение импульсивности, что доказывается результатами двухпедального теста для оценки внимания и теста адаптации микроструктуры поведения к смене режима подкрепления.

5) Никотин (0,2-0,4 мг/кг подкожно) улучшает когнитивные функции у крыс, что выявляют результаты анализа влияния на обучение на основе вторичного подкрепления и данные теста социального различения

6) Никотин (0,2-0,4 мг/кг подкожно) уменьшает импульсивность как в методиках, оценивающих «имульсивное действие», так и тестах, проверяющих «импульсивный выбор» животных, что следует из результатов оценки поведения животных при выборе между малым и большим подкреплением и выработки условнорефлекторной реакции нажатия на педаль.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты работы можно использовать для доклинической оценки новых препаратов с прогнозируемой антипсихотической активностью. Рекомендуется продолжить исследование холинергических и глутаматергических механизмов когнитивных нарушений, характерных для больных шизофренией и синдромом дефицита внимания и гиперактивности, с целью разработки новых средств прокогнитивной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Pages:     | 1 || 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»