WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 |

На правах рукописи

СУХАНОВ

Илья Михайлович

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПРОКОГНИТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ НИКОТИНА

14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

Работа выполнена на кафедре фармакологии ГОУВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Беспалов Антон Юрьевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Петров Александр Николаевич

доктор медицинских наук, профессор

Крауз Владислав Алексеевич

Ведущее учреждение:

НИИ экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится 18 января 2008 года в ХХХ часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.03 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П.Павлова (Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова.

Автореферат разослан “____” _________________ 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

профессор Митрейкин Владимир Филиппович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Эффективность традиционных подходов в терапии шизофрении и синдрома дефицита внимания и гиперактивностью достаточно ограничена, так как ряд симптомов этих заболеваний резистентны к современным средствам терапии. Это определяет высокую актуальность изучения нейрофармакологических основ этих форм психопатологии для поиска новых “мишеней” для фармакологической коррекции состояний психической дезадаптации.

Известно, что курение широко распространено среди больных психическими заболеваниями. Так, в некоторых странах до 90% больных шизофренией курят, в то время как среди здоровых людей курильщики составляют только около 30% (Hughes, 1986; Kelly, 2000). Аналогичная закономерность отмечена и для больных синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (Pormerlau et al., 1995). Это во многом определяет необходимость более пристального изучения свойств важнейшего психоактивного компонента табака - никотина.

Исследования, проведенные за последние годы, продемонстрировали чрезвычайно важное значение когнитивных нарушений, характерных для больных шизофренией, для патогенеза этого заболевания (Sharma and Antonova, 2003). Предполагают, что в основе этих нарушений могут лежать изменения в глутаматергической и холинергической системах ЦНС (Luby et al., 1959; Davies and Beech, 1960; Cohen et al., 1962; Arci et al., 1995; Curzon et al., 1994), играющих важную роль в нейрональной пластичности (Carlsson, 2000).

Экспериментальные и клинические исследования показали, что никотин возможно обладает прокогнитивными свойствами, увеличивает внимание и память (Mirza and Stolerman, 1998; Grilly, 2000; Levin et al., 1990; Levin and Rose, 1995; Levin, 1997). Таким образом, изучение прокогнитивных эффектов никотина как возможной причины широкого распространения курения среди больных шизофренией и СДВГ и как нового направления терапии этих заболеваний является важной и актуальной задачей современной психофармакологии.

Работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы «Разработка эффективных методов и средств профилактики, диагностики и лечения наркологических заболеваний на основе медикобиологических, клинических и медикосоциальных исследований» (Тема договора № 010/055/001 от 10.07.2001: «Изыскание и изучение средств фармакотерапии наркотоксикоманий и алкоголизма в ряду веществ, влияющих на ионные каналы и нейрональные рецепторы»).

Цель настоящей работы состояла в экспериментальном изучении роли прокогнитивных эффектов никотина в широком распространении курения среди больных шизофренией и синдромом дефицита внимания и гиперактивности.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

  1. Экспериментальное моделирование нарушений когнитивных функций (скорость реагирования, внимание, краткосрочная память, интегративная функция, социальное различение).
  2. Изучение прокогнитивных эффектов никотина на «рабочую» память, интегративную функцию ЦНС и социальное различение.
  3. Экспериментальное моделирование различных аспектов импульсивного поведения.
  4. Сравнительный анализ влияния никотина на импульсивный выбор и импульсивное действие.

Научная новизна. Дано экспериментальное обоснование новой экспериментальной модели когнитивных расстройств, основанной на введении высокоаффинных неконкурентных антагонистов глутаматных рецепторов NMDA-подтипа во время раннего постнатального периода. Впервые проведен сравнительный анализ влияния никотина на различные типы когнитивных нарушений. Обоснована гипотеза о вовлечении холинергической системы в когнитивные нарушения, возникающие при шизофрении. Впервые проведен сравнительный анализ влияния никотина на различные виды импульсивности.

Научно-практическая значимость. Полученные данные служат основой для дальнейшего изучения никотина как средства терапии когнитивных нарушений, возникающих при шизофрении и синдроме дефицита внимания и гиперактивности. Практическая ценность исследования состоит в разработке новой поведенческой модели когнитивных нарушений, которая может быть использована для изыскания и изучения средств антипсихотической терапии нового поколения. Также получено экспериментальной подтверждение гипотезы, объясняющей широкою распространенность курения среди больных шизофренией и синдромом дефицита внимания и гиперактивности.

Положения, выносимые на защиту.

1) Блокада глутаматных рецепторов NMDA-подтипа в раннем постнатальном периоде у крыс вызывает отсроченные когнитивные изменения у взрослых животных, которые соответствуют критериям валидности экспериментального моделирования некоторых нейропсихологических нарушений, характерных для патогенеза шизофрении. Разработанная модель отсроченных фармакогенных когнитивных нарушений может быть использована для изыскания и изучения средств антипсихотической терапии нового поколения.

2) Прокогнитивные свойства никотина можно рассматривать как экспериментальное доказательство теории «никотиновой самотерапии» при шизофрении и синдроме дефицита внимания и гиперактивности.

3) Модифицированные экспериментальные модели импульсивности позволяют дифференцировать импульсивное действие от импульсивного выбора, что создает новые возможности изучения механизмов действия психотропных средств, в частности агонистов Н-холинорецепторов, и прогноза их клинической эффективности.

Реализация результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику учебной и исследовательской работы кафедры фармакологии и НИЦ СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены на совместном заседании проблемной комиссии по фармакологии и отдела психофармакологии Института фармакологии им. А.В. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Материалы диссертации были представлены на V, VI и VII научно-практических конференциях “Санкт-Петербургские научные чтения” (С.-Петербург, 2004, 2005 и 2007), юбилейной конференции молодых ученных Северо-Западного региона (С.-Петербург, 2004), Европейском конгрессе по нейропсихологии (Москва, 2005).

По результатам исследования опубликовано 8 работ.

Структура работы. Диссертация изложена на 131 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и библиографического указателя. Работа проиллюстрирована 3 таблицами и 22 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Эксперименты выполнены на самцах крыс линии Вистар массой 250-300 г (питомник «Рапполово», Ленинградская область и «Janvier», Франция), на самцах крыс линии Вистар-Киото массой и самцах спонтанно гипертензивных крыс массой 300-350 г (полученных из питомника «Колтуши»). В ряде экспериментов были использовано потомство от беременных самок, поступивших из питомника «Janvier». На 7-й, 9-й и 11-й дни крысята получали внутрибрюшинно 10 мг/кг фенциклидина, 0,1 мг/кг MK-801 (экспериментальные группы) или физиологический раствор (контрольные группы). Эксперименты начинали после того, как крысы достигали десятинедельного возраста.

(+)Никотина битартрат растворяли в фосфатном буфере (рН 7,4). Остальные использованные в работе вещества растворяли в изотоническом растворе NaCl: d-амфетамин (фенамин), фенциклидин (фенилциклогексилпиперидин), (+)MK-801 (дизоцилпин; (+)-5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо-[a,d]-циклогептен-5,10-имина малеат).

Результаты экспериментов обрабатывали с помощью пакетов статистических программ SPSS (версия 14; США) и SAS (версия 8.02; SAS Institute, США). Статистическую достоверность действия веществ и его дозозависимость оценивали с помощью одно-, двух- и многофакторного дисперсионного анализа (градуальный учет), адаптированного для ситуаций с повторными измерениями и с разным размером групп. При проведении дисперсионного анализа с повторными измерениями сначала применяли тест Мочли для проверки условия сферичности, в случае несоблюдения которого вводили поправку Хьюн-Фельдта для степеней свободы. Межгрупповые сравнения (тесты Тьюки, Даннетта, Бонферрони) проводили только при условии, что достоверный результат был выявлен процедурой дисперсионного анализа.

Модель когнитивных нарушений, основанная на введении во время раннего постнатального периода высокоаффинных конкурентных антагонистов глутаматных рецепторов NMDA-подтипа

Неконкурентные высокоаффинные блокаторы глутаматных рецепторов NMDA-подтипа, такие как MK-801, фенциклидин и кетамин, вызывают нарушения внимания и памяти у лабораторных животных (Krystal et al., 1994; Malhotra et al., 1996). Известно также, что фенциклидин и MK-801 даже при однократном введении приводят к ухудшению симптомов заболевания у больных шизофренией (Itil et al., 1967), и способствуют развитию поведенческих и когнитивных нарушений у здоровых людей (Davies and Beech, 1960; Cohen et al., 1962).

Одна из теорий, объясняющих развитие шизофрении, связывает ее патогенез с нарушением формирования нервной системы. Поэтому большой интерес представляют экспериментальные модели, в основе которых лежит введение фармакологических агентов во время раннего постнатального периода. Считается, что у крыс развитие ЦНС в течение первых 2 недель после рождения примерно соответствует развитию нервной системы во время третьего триместра внутриутробного развития у людей. Этот период считается одним из критических для формирования нервной системы (Clancy et al., 2001). Ввиду того, что глутаматные рецепторы NMDA-подтипа активно вовлечены в процессы нейрональной пластичности (Stanton, 1994), их блокада во время раннего постнатального периода может вызвать патологические изменения в ЦНС, которые проявятся уже во взрослом организме (Andersen and Pouzet, 2004; Brooks et al., 1997; Wang et al., 2001).

В настоящем исследовании было обнаружено, что введение антагонистов глутаматных рецепторов NMDA-подтипа во время раннего постнатального периода приводит к значимо большему увеличению двигательной активности в ответ на введение психостимуляторов типа апоморфина или амфетамина. Известно, что такие изменения положительно коррелируют с повышенной реактивностью мезолимбических дофаминергических проекций (Zhuang et al., 2000). Аналогичные изменения традиционно рассматривают как важное звено патогенеза положительных симптомов шизофрении.

Блокада NMDA-подтипа во время раннего постнатального периода приводила также с достоверному усилению феномена негативного контраста, который проявлялся в виде чрезмерного уменьшения потребления слабоконцентрированного (4%) раствора сахарозы после нескольких дней потребления высококонцентрированного (32%). В основе этих изменений вероятнее всего лежит пониженная активность дофаминергической передачи в префронтальной коре, вызванная введением фенциклидина (Jentsch et al., 1997, Jentsch et al., 1997). Следовательно, усиление негативного контраста может быть связано с возникновением у крыс, получавших фенциклидин, «гипофронтальности», с которой связывают патогенез негативных симптомов шизофрении.

В настоящее время помимо позитивных и негативных симптомов все большее внимание уделяется роли когнитивных нарушений в патогенезе шизофрении. Результаты экспериментов, которые оценивали влияние введения антагонистов глутаматных рецепторов NMDA-подтипа во время раннего постанатального периода на когнитивные категории, выделенные в рамках проекта MATRIСS, суммированы в таблице 1.

Таблица 1. Влияние высокоаффинных блокаторов глутаматных рецепторов NMDA-подтипа на когнитивные функции

Когнитивная категория1

Название доклинического метода оценки

Эффект раннего постнатального воздействия

Скорость мышления

Двухпедальный тест для оценки внимания

Нет эффекта

Внимание/

вигильность

Двухпедальный тест для оценки внимания

Повышение внимания

Преимпульсное торможение

Снижение преимпульсного торможения2

Краткосрочная память

Задача отсроченного выбора

Снижение краткосрочной памяти

Зрительная память

Тест распознавания нового объекта

Нет данных

Интегративная деятельность ЦНС

Pages:     || 2 | 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»