WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 11 |

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ

ГУ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ

ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА

На правах рукописи

СТЕПАЧЁВА ТАТЬЯНА АЛЕКСАНДРОВНА

«Клинико-иммунологические и нейрогормональные механизмы развития ишемической дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции у больных, перенесших инфаркт миокарда и коронарное шунтирование»

14.00.06 – кардиология

Автореферат диссертации

на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Карпов Р.С.

Томск – 2008

Работа выполнена в ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН

Карпов Ростислав Сергеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Максимов Иван Вадимович

доктор медицинских наук, профессор

Тарасов Николай Иванович

доктор медицинских наук, профессор

Гриднева Татьяна Дмитриевна

Ведущая организация: ФГУ Российский кардиологический

научно-производственный комплекс

Росмедтехнологии РФ, г. Москва.

Защита диссертации состоится октября 2008 года в час на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Автореферат разослан сентября 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Ворожцова И.Н.

1. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что заболеваемость и распространенность ХСН ишемической этиологии неуклонно возрастает (Р.Г. Оганов, 2000; Ю.Н. Беленков и соавт. 2007; В.Ю. Мареев 2007; Л.И Ольбинская, Ж.М. Сизова, 2006). По данным Российского общества специалистов по сердечной недостаточности (СН) в России зарегистрировано не менее 6 млн. больных ХСН и ежегодно добавляется около 0,5 млн. новых случаев, что согласуется с данными зарубежных авторов, которые говорят о надвигающейся “эпидемии ХСН” (J.G.F. Cleland, 1999). Обусловлено это несколькими причинами: увеличением в популяции доли лиц пожилого возраста, эффективным лечением хронических форм ИБС и острого ИМ (более широкое использование современных методов коронарной реваскуляризации и тромболитической терапии), т.е. увеличением выживаемости больных, у которых в последующем может развиться ХСН. Но даже большие достижения в медикаментозном лечении и профилактике ХСН у этих пациентов [прежде всего, при постинфарктной дисфункции ЛЖ, ассоциированной с сопутствующей артериальной гипертонией (АГ), сахарным диабетом II типа, гиперхолестеринемией], полностью не решили проблему выживаемости и прогноз в отдельных группах больных ИБС остается весьма неблагоприятным. При ХСН I ФК ежегодная смертность составляет 1-12%, при II ФК – 20%, при III ФК – 40%, а при IV ФК – 66%.

Современная метаболическая концепция СН, пришедшая на смену гемодинамической, предполагает влияние множества нейрогормональных компенсаторных механизмов, воздействие цитокиновых сигналов, а также сигналов механического растяжения структур сердца, активирующих внутриклеточные механизмы, ведущие к прогрессированию дисфункции миокарда, патологической гипертрофии, ремоделированию и апоптозу клеток (E.J. Eichhort, M.R. Bristow, 1996). Особенности патогенеза ишемического ремоделирования у больных, перенесших ИМ и коронарную реваскуляризацию (в частности, коронарное шунтирование или эндоваскулярное вмешательство), ассоциированные с рецидивами ишемии и манифестацией ХСН, с прогрессированием нейрогормональных и иммунных нарушений, указывают на необходимость своевременной диагностики новых мало изученных факторов риска ИБС. Тесная взаимосвязь избыточной активации цитокинов и РААС системы указывает на целесообразность применения в широкой клинической практике -адреноблокаторов новых поколений (таких как пролонгированная форма метопролола, небиволол и карведилол), обладающих дополнительными фармакологическими эффектами, меньшей частотой побочных проявлений; нейрогормональных модуляторов – иАПФ и блокаторов АТ1-рецепторов (ирбесартана). Все это требует проведения углубленных, хорошо рандомизированных проспективных клинически контролируемых исследований.

Назначение иАПФ (по данным SOLVD исследования и других работ /R. Garg, S. Yusuf, 1995/), -адреноблокаторов (CIBIS II, 1995; MERIT HF, 2001) при мягкой и умеренной СН показало существенное снижение смертности, уменьшение частоты госпитализаций и улучшение качества жизни (B. Greenberg et al., 1995; A. Hjalmarson et al., 2001). Исследования в популяции постинфарктной дисфункции ЛЖ с асимптомной дисфункцией ЛЖ или с умеренными симптомами таковой существенно отличаются от популяции SOLVD. Поэтому контролируемые клинические исследования у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ оправданы и необходимы.

В последнее время появляется все большее число публикаций, посвященных обратимой ишемии миокарда (в частности, оглушению и гибернации миокардоцитов, метаболической адаптации – синдрому ишемического прекондиционирования, синдрому no reflow – невозобновления кровотока), [Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1993; Opie L.H., 1994; Yellon D. M., Rahimtoola S. H., Opie L.H., 1997; Тепляков и соавт., 2003]. Хроническая ишемия миокарда, вызванная стенозирующим коронарным атеросклерозом, всегда сопровождается нарушением аэробного метаболизма миокардиоцитов (Jenning R.B. et al., 1990), поэтому, целью любого фармакологического вмешательства может явиться предотвращение или уменьшение метаболических и функциональных изменений, наблюдающихся во время развития ишемии, переориентация метаболических путей посредством активации или ингибирования регуляторных ферментов (Taegtmayer H., 1994).

Вместе с тем, фактически отсутствуют данные о влиянии ингибиторов -окисления свободных жирных кислот милдроната и триметазидина на перфузию ишемизированого (гибернированого) миокарда у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ и после КШ, ассоциированных с умеренной ХСН.

Таким образом, актуальность обсуждаемой проблемы обусловлена необходимостью дальнейшего углубленного изучения причинно-следственных и патофизиологических взаимосвязей ишемической дисфункции ЛЖ, ЛЖ-СН, нейрогормональной и цитокиновой активации, а также важностью повышения качества диагностики и восстановительного лечения больных, перенесших инфаркт миокарда и коронарную реваскуляризацию.

Цель исследования. Изучить клинико-иммунологические и нейрогормональные механизмы развития ишемической дисфункции ЛЖ и сердечной недостаточности; оценить возможности их медикаментозной коррекции препаратами нового поколения у больных, перенесших ИМ и коронарную реваскуляризацию на фоне АГ и сахарного диабета II типа.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинико-иммунологических нарушений у больных ИБС с ХСН и оценить эффективность использования иммунотропного препарата полиоксидония в комплексном лечении больных ХСН, перенесших ИМ.

2. В процессе длительного (6-, 12-месячного) проспективного наблюдения изучить взаимосвязь нарушений внутрисердечной гемодинамики с активацией цитокинов крови (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8) в инициации и прогрессировании ишемической дисфункции ЛЖ и ХСН. На основе полученных данных определить ранние объективные маркеры неблагоприятных коронарных событий.

3. Изучить влияние 1-,-адреноблокатора карведилола и иАПФ эналаприла на патогенетические механизмы избыточной активации цитокинов при комплексном лечении больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН. Сопоставить антиаритмическую и антиишемическую эффективность карведилола с его воздействием на внутрисердечную гемодинамику и физическую толерантность, а также с дополнительным антиоксидантным и иммуномодулирующим эффектом.

4. Оценить антигипертензивную эффективность, безопасность и влияние на обратимую ишемию миокарда терапии -адреноблокатором доксазозином в комбинации с 1-адреноблокатором атенололом при вторичной профилактике у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, на фоне АГ и сопутствующей доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).

5. Изучить особенности клинических и гемодинамических проявлений ишемической дисфункции ЛЖ, ассоциированной с АГ у больных, перенесших ИМ. Провести сравнительную оценку антиишемической и гемодинамической эффективности и влияние на суточный профиль АД блокаторов АТ1-рецептора ангиотензина II ирбесартана и иАПФ эналаприла.

6. Оптимизировать использование 1-адреноблокаторов нового поколения метопролола сукцината с замедленным высвобож­дением, небиволола - с NO-модулирующим действием для вторичной профилактики ХСН у больных ИБС на фоне сахарного диабета II типа и атерогенной дислипопротеидемии.

7. Оценить антиишемическую и гемодинамическую эффективность, влияние на физическую толерантность и качество жизни ингибиторов -окисления свободных жирных кислот милдроната и триметазидина у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной СН и у больных, перенесших КШ на работающем сердце.

8. На основе комплексных клинико-функциональных и иммуно-биохимических исследований научно обосновать рациональные рекомендации эффективной, безопасной вторичной антиишемической и гемодинамической профилактики у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН.

Научная новизна исследования

Впервые при длительном 6- и 12-месячном проспективном, клинически контролируемом рандомизированном наблюдении за больными, перенесшими крупноочаговый ИМ, ассоциированный с ХСН, представлена комплексная клинико-функциональная характеристика постинфарктной ДФ ЛЖ, ЛЖ-сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца во взаимосвязи с оценкой показателей внутрисердечной гемодинамики, физической толерантности, КЖ в сопоставлении с уровнем системных медиаторов воспаления и структурных характеристик клеток-эффекторов иммунного воспаления. Установлено значение иммунных воспалительных реакций в патогенезе, клинических проявлениях и прогнозе СН у больных ИБС, ассоциированной с СД II типа.

Получены новые научные данные, свидетельствующие о важной роли цитокинов (прежде всего ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8) и аутоиммунных комплексов, аутоантител к кардиолипину в патогенезе ХСН у больных с постинфарктной ДФ сердца: установлено, что высокие показатели цитокинов крови, сопряженные с нарастанием уровня аутоиммунных комплексов, ассоциируются с тяжестью (III-IV ФК по NYHA) СН, с депрессией сократительной способности ЛЖ (ФВ 38-23%), низкой физической толерантностью, ремоделированием сердца и неудовлетворительным прогнозом.

Впервые показана эффективность использования неселективного БАБ с антиоксидантным и антипролиферативным действием карведилола в комбинации с иАПФ эналаприлом и новым иммунотропным препаратом полиоксидонием для коррекции иммунных нарушений, клинической симптоматики СН в комплексной терапии больных, перенесших ИМ. Установлено, что на фоне длительной модулирующей терапии карведилолом и эналаприлом сохраняющиеся повышенные уровни ИЛ-1, 2, 6, 8, ФНО- могут быть маркерами прогнозирования ухудшения течения ХСН у больных ИБС.

В условиях клиники получены новые данные о влиянии иммуноторопного препарата полиоксидония на активность системных и клеточных реакций воспаления у больных ХСН, перенесших ИМ с нарушениями в иммунной системе.

У больных ИБС, ассоциированной с СД, перенесших ИМ, изучена антиишемическая и антигипертензивная эффективность 1-адреноблокатора третьего поколения с дополнительными NO-модулирующими свойствами небиволола в средней дозе 3,9±0,3 мг/сут, в сравнении с метопрололом сукцинатом с замедленным высвобождением (средняя доза 55,4±6,8 мг/сут). Установлено их влияние на динамику миокардиальной недостаточности, качество жизни, а также на показатели липидного спектра крови у пациентов с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН II ФК (по NYHA) и ГБ III стадии.

Изучено влияние тканевой инсулинорезистентности на прогрессирование коронарной недостаточности, а также эффективность применения селективного 1-адреноблокатора небиволола для вторичной профилактики метаболического синдрома при реабилитации больных СД типа II, перенесших ИМ и КШ.

Впервые дана оценка антиишемической, гипотензивной эффективности и безопасности пролонгированного -аденоблокатора нового поколения доксазозина в дозе 4–8 мг/сут в комбинации с 1-адреноблокатором атенололом в дозе 12,5–50 мг/сут, показано их влияние на динамику миокардиальной недостаточности, качество жизни и показатели липидного спектра у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН (ФК II по NYHA) и ГБ III стадии с сопутствующей ДГПЖ.

Предложены научно обоснованные рациональные рекомендации по клиническому применению представителя нового класса препаратов блокаторов AT1-рецепторов ангиотензина II ирбесартана в виде монотерапии в дозе 150±1,2 мг/сут и в комбинации с диуретиком гидрохлортиазидом в дозе 13,4±0,4 мг/сут для коррекции коронарной и миокардиальной недостаточности, предотвращения ремоделирования миокарда ЛЖ, предупреждения прогрессирования ХСН.

Впервые изучена антиишемическая и гемодинамическая эффективность ингибиторов -окисления свободных жирных кислот милдроната и триметазидина у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с умеренной СН и у больных, перенесших КШ. В динамике проведена научная оценка влияния этих препаратов на перфузию миокарда с 99mТс-МИБИ и на эволюцию миокардиальной недостаточности.

Получены новые научные факты о влиянии нового класса лекарственных средств - ингибиторов -окисления жирных кислот милдроната и триметазидина на клиническую картину и функциональные параметры у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, в зависимости от степени выраженности коронарной недостаточности.

Практическая значимость работы

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 11 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»