WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 12 |

На правах рукописи

СОМОНОВА

Оксана Васильевна

ДИАГНОСТИКА НАРУШЕНИЙГЕМОСТАЗА

И ПРИНЦИПЫ ИХ КОРРЕКЦИИПРИ ТРОМБОТИЧЕСКИХ

ОСЛОЖНЕНИЯХ ВОНКОЛОГИИ

14.00.14 – онкология

14.00.46 – клиническаялабораторная

диагностика

А в т о р е ф е р а т

диссертации на соисканиеученой степени

доктора медицинскихнаук

Москва - 2008

Работа выполнена в ГУРоссийский онкологический научный центрим. Н.Н.Блохина Российской академиимедицинских наук

Научныеконсультанты:

доктор медицинских наукГ.Н.Зубрихина

доктор медицинских наук,профессор В.Ю.Сельчук

Официальныеоппоненты:

доктор медицинских наук,профессор А.М. Гарин

доктор медицинских наук,профессор В.В.Долгов

доктор медицинских наук,профессор М.Д Дибиров

Ведущаяорганизация:

ФГУ Московскийнаучно-исследовательский онкологическийинститут им. П.А.Герцена

МЗ Росздрава

Защитасостоится «24» «апреля» 2008г. в «10» часов на заседаниидиссертационного совета (Д.001.17.01) при ГУРоссийский онкологический научный центрим. Н.Н. Блохина РАМН (115478, Москва,Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можноознакомиться в библиотеке

ГУ РОНЦ им. Н.Н.БлохинаРАМН

Автореферат разослан«____» «_____________» 2008 г.

Ученый секретарьДиссертационного совета

д.м.н.,профессорЮ.В.Шишкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКАРАБОТЫ

Актуальность темы

Тромбоэмболическиеосложнения часто развиваются у больныхразличными формами злокачественныхновообразований, а возникновение тромбозазатрудняет дальнейшее лечение больного.Онкологическое заболевание повышает рисктромбоза глубоких вен и тромбоэмболиилегочной артерии в 6 раз (Geerts W.H. et al., 2004;Nicolaides A.N. et al., 2006). От 15% до 35% онкологическихбольных имеют клинически выраженныетромбоэмболические осложнения. Посмертныеисследования показали: среди больных,умерших от рака, частота тромбозадостигает 50% (Prandoni P. et al., 1996; Smorenburg S.M., 1999).При этом онкологические больные сразвившимися тромбоэмболическимиосложнениями имеют смертность в 2-3 разавыше по сравнению с онкологическимибольными без тромбозов (Levine M.N. et al., 2005; ArcelusJ.I., 2007).

Патогенетическиемеханизмы, обусловливающие тромботическиеосложнения у больных со злокачественныминовообразованиями, включают комплексвзаимодействий опухоли, больного и системыгемостаза. Из элементов классическойтриады Вирхова именно гиперкоагуляция,индуцированная опухолевыми клетками,является особенно значимым и определяющимфактором внутрисосудистоготромбообразования у онкологическихбольных (Bromberg M.E., Cappello M., 1999; Schmitt M. et al.,2003).

Риск тромбозовзначительно возрастает при проведениихирургических вмешательств, посколькусистема свертывания крови оказываетсяактивированной во время и после операции(Елизарова А.Л., 1997; White R.H. et al., 2003). Анализисследований, опубликованных как частьсогласительных руководящих положений попрофилактике и лечению венознойтромбоэмболической болезни подруководством Nicolaidas (2006г.) показал, что у 50-60%онкологических больных, подвергающихсяоперациям, развивается тромбоз глубокихвен нижних конечностей, протекающийбессимптомно. Среди больных, не получавшихантитромботической профилактики передоперацией, 1-5% умерли от послеоперационнойтромбоэмболии легочной артерии (Bergmann J.F.,Mouly S., 2002; Kakkar A.K. et al., 2004).

В последние годыпоявляются сообщения об увеличениитромбоэмболических осложнений прииспользовании различных схем химиотерапииу больных злокачественныминовообразованиями (Weitz J.C. et al., 2002; Levine M.N. etal., 2005). Высокий риск тромбоэмболическихосложнений при проведении химиотерапииотмечен у больных опухолямижелудочно-кишечного тракта, поджелудочнойжелезы, женских половых органов. (Kakkar A.K. etal., 1999-2004).

Для профилактикинарушений системы гемостаза и связанных сними тромботических осложнений у больныхзлокачественными новообразованиямипатогенетически обосновано использованиегепарина и его низкомолекулярных форм(Ornstein D.L., Zacharski L.R., 1999). Известно, чтоприменение как нефракционированного, так инизкомолекулярного гепаринов ухирургических больных уменьшает рискразвития ТЭЛА не менее чем на 60% (Mimetic P. et al.,2001; Caprini J.A. et al., 2003). В отличие отнефракционированного гепарина,низкомолекулярные гепарины обладаютвысокой биодоступностью, вводятся 1-2 раза всутки, в меньшей степени вызываюттромбоцитопению и не требуют ежедневноголабораторного контроля (Becker R.C. et al., 2002).

Вместе с тем, в настоящеевремя вопросы профилактики и лечениятромботических осложнений с помощьюнизкомолекулярных гепаринов уонкологических больных изученынедостаточно. Мало изучена системагемостаза и ее взаимосвязь стромботическими осложнениями прихирургическом лечении и, особенно,химиотерапии онкологических больных.Проведены единичные исследования попервичной профилактике тромбозов прихимиотерапии больных злокачественныминовообразованиями. Недостаточноразработаны гемостазиологические факторыриска развития тромботическихосложнений, режимы введениянизкомолекулярных гепаринов.

Цель исследования

Изучение эффективностии безопасности применениянизкомолекулярных гепаринов для коррекциинарушений системы гемостаза и снижениячастоты тромботических осложнений прихирургическом лечении и химиотерапиионкологических больных.

Задачиисследования

1. Изучить влияние НМГ насостояние системы гемостаза и частотутромботических осложнений прихирургическом лечении больныхопухолями опорно-двигательногоаппарата.

2. Изучить влияние НМГ насостояние системы гемостаза и частотутромботических осложнений прихирургическом лечениионкогинекологических больных.

3. Изучить влияние НМГ насостояние системы гемостаза и частотутромботических осложнений уонкологических больных, получающиххимиотерапию.

4. Изучить влияние НМГ насостояние системы гемостаза уонкологических больных с тромбозами,получающих химиотерапию.

5.Выделитьгемостазиологические факторы рискаразвития тромботических осложнений уонкологических больных.

6. Разработать режимывведения НМГ в зависимости от факторовриска.

7. Разработатьпрактические рекомендации по применениюНМГ у онкологических больных.

Научная новизна

Впервые проведенокомплексное исследование основных звеньевсистемы гемостаза по 13 показателям смаркерами внутрисосудистого свертываниякрови при хирургическом лечении ихимиотерапии онкологических больных насовременном методическом уровне.

Показано, что применениенизкомолекулярных гепаринов до операции ив послеоперационном периоде (7-20 дней) убольных опухолями опорно-двигательногоаппарата и онкогинекологических больныхснижает активацию прокоагулянтного итромбоцитарного звеньев системыгемостаза, уровень маркероввнутрисосудистого свертывания крови итромбообразования. Низкомолекулярныегепарины способствуют восстановлениюестественных ингибиторов тромбина иподдерживают защитную функциюфибринолиза, что приводит к снижениютромботических осложнений.

Под влияниемхимиотерапии нарастает интенсивностьвнутрисосудистого свертывания крови ужепосле 1 курса химиотерапии и, усиливаясь к3-4 курсу, влечет за собой риск венозныхтромбозов: 50% всех тромбозов развиваютсяпосле 3-4 курса химиотерапии. Применениенизкомолекулярных гепаринов (клексана,фраксипарина и фрагмина) у онкологическихбольных на фоне химиотерапии снижаетактивацию внутрисосудистого свертываниякрови и частоту тромботических осложнений.

У онкологическихбольных с тромбозами установленавыраженная гиперкоагуляция с признакамиактивного внутрисосудистого свертываниякрови. Определяется существенноеукорочение АЧТВ, высокая концентрацияфибриногена, РКМФ, Д-димера, фактораВиллебранда на фоне резкого сниженияпротеина С и плазминогена. Применениенизкомолекулярных гепаринов уонкологических больных с тромбозами нафоне химиотерапии снижает активациюпрокоагулянтного звена системыгемостаза и уровень маркероввнутрисосудистого свертывания крови. В тоже время, под действием химиотерапиисохраняется низкая антитромбиноваяактивность плазмы, низкий уровеньплазминогена, высокая агрегациятромбоцитов и высокое содержание фактораВиллебранда, что являетсянеблагоприятными прогностическимифакторами и снижает эффективность лечениятромботических осложнений в этой группебольных. Рецидивы венозных тромбозовнаблюдались у 16% больных.

Период тромбоза и ТЭЛАможет сопровождаться развитием подострогодиссеминированного внутрисосудистогосвертывания крови с потреблениемфибриногена, факторов протромбиновогокомплекса, антитромбина III, протеина С,плазминогена, количества тромбоцитов соснижением их агрегационной способности,резким повышением маркероввнутрисосудистого тромбообразования.Применение низкомолекулярных гепариновснижает интенсивность внутрисосудистогосвертывания крови, приводит квосстановлению числа тромбоцитов (иагрегации) и является эффективным иадекватным методом лечения тромбозов иТЭЛА у онкологических больных.

Впервые уонкологических больных оценкаадекватности и безопасности терапиинизкомолекулярными гепаринами былапроведена при помощи определения анти-Xаактивности. Дозы низкомолекулярныхгепаринов, определяемые по концентрациианти-Xа активности в плазме,соответствовали терапевтическомудиапазону значений профилактики (N=0,2-0,4МЕ/мл) и лечения (N=0,5-1МЕ/мл) НМГ. Приназначении профилактических дознизкомолекулярных гепаринов анти-Xаактивность клексана, фраксипарина ифрагмина была одинаковой. При назначениилечебных доз низкомолекулярных гепариновмаксимальный уровень анти-Xа активностинаблюдался при применении клексана.

Практическая значимостьработы

Проведенныеисследования показали, что уонкологических больных до начала леченияимеет место гиперкоагуляция с признакамихронического внутрисосудистогосвертывания крови, которая нарастает впослеоперационном периоде и под влияниемхимиотерапии и играет ведущую роль впатогенезе тромботическихосложнений.

У 17% онкологическихбольных гемостазиологический скрининг невыявляет изменений в системе гемостаза:только расширенное исследование позволяетобнаружить маркеры внутрисосудистогосвертывания крови и тромбообразования(РКМФ, Д-димер, фактор Виллебранда,антитромбин III, протеин С), что даетвозможность выработать тактику назначенияантикоагулянтной терапии.

Низкомолекулярныегепарины являются патогенетическиобоснованным методом профилактики илечения тромботических осложнений:

- у больных опухолямиопорно-двигательного аппарата тромбозы вконтрольной группе развились в 13%случаев, в группе, получающей клексан - в2% случаев;

- у онкогинекологическихбольных тромбозы в контрольной групперазвились в 13% случаях, в группе, получающейфраксипарин –в 6% случаях, в группе, получающей клексан - в5% случаях;

- у онкологическихбольных, получающих химиотерапию, тромбозыв контрольной группе развились в 21% случаевпротив 4% случаев в группе, получающейНМГ;

- у онкологическихбольных с тромбозами применениенизкомолекулярных гепаринов на фонехимиотерапии является адекватным, хотя инедостаточно эффективным методом лечения.Рецидивы венозных тромбозов наблюдались у16% больных;

- у онкологическихбольных с тромбозами и ТЭЛА, развившимисяна фоне подострого диссеминированноговнутрисосудистого свертывания крови,низкомолекулярные гепарины являютсяэффективным методом лечения.

Определение анти-Xаактивности у онкологических больныхпозволило оценить адекватность ибезопасность терапии низкомолекулярнымигепаринами; геморрагических осложнений небыло.

Гемостазиологическиефакторы риска развития тромботическихосложнений, включающие укорочение АЧТВ,повышение концентрации фибриногена,содержания РКМФ, Д-димера, фактораВиллебранда на фоне снижения протеина С иплазминогена, необходимо учитывать приназначении антикоагулянтной терапии длякоррекции нарушений системы гемостаза иснижения тромботических осложнений прихирургическом лечении и химиотерапиионкологических больных.

При оценке степени рискаразвития венозного тромбоза и назначенииНМГ доза подбирается индивидуально взависимости от веса тела, дополнительныхклинических и гемостазиологическихфакторов риска. Показателем эффективностии продолжительности применения НМГявляется снижение уровня маркероввнутрисосудистого свертывания крови (РКМФ,Д-димера, фактора Виллебранда).

Внедрение впрактику.

Результаты настоящегоисследования и основные положениядиссертации использованы в практическойработе клинико-диагностическойлаборатории, клинических отделений ГУ РОНЦим. Н.Н.Блохина РАМН, а также припреподавании на кафедре клиническойбиохимии и лабораторной диагностики ФПДОМГМСУ.

По материаламдиссертации опубликовано 43 работы.

Материалы диссертациидоложены на V Ежегодной РоссийскойОнкологической Конференции, Москва, 2001 г.; IXРоссийском Национальном Конгрессе«Человек и лекарство», Москва, 2002 г.; назаседании Ученого Совета НИИ КО ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, 2003 г.; на заседанииМосковского Онкологического Общества №507от 29 апреля 2004 г.; 2-ой Международнойконференции «Инфекции и сопроводительнаятерапия в онкологии», Москва, 2004 г.;Семинаре пользователей анализатора «СТАкомпакт», Москва, 2005 г.; 3-ой Международнойконференции «Инфекции и сопроводительнаятерапия в онкологии», Москва, 2005 г.;заседании Совета Экспертов по проблемамгемостаза и антитромботическойпрофилактики и терапии, Москва, 2006 г.; 4-ойМеждународной конференции «Инфекции исопроводительная терапия в онкологии»,Москва, 2006 г.; Семинаре пользователейанализатора «СТА компакт» и «СТА эволюшн»,Москва, 2007 г.; 5-ой ежегодной конференции«Инфекции и сопроводительная терапия вонкологии и общей патологии», Москва, 2007 г.;XIV Российском Национальном Конгрессе«Человек и лекарство», Москва, 2007 г.

Апробациядиссертации

Материалы диссертацииапробированы на совместной научнойконференции лабораторииклинико-диагностическойцентрализованного клинико-лабораторногоотдела, хирургического отделения № 1(опухолей опорно-двигательного аппарата),гинекологического отделения, отделенияхимиотерапии и отделения химиотерапии икомбинированного лечения злокачественныхопухолей НИИ Клинической Онкологии ГУРОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 27 июня 2007года.

Объем и структурадиссертации

Диссертация изложенана страницах машинописноготекста и содержит введение, 8 глав,заключение, выводы, практическиерекомендации и список литературы,включающий 37 отечественных и 213 зарубежныхавторов. Диссертация иллюстрирована 62таблицами и 66 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Материалом длянастоящего исследования послужилинаблюдения за 680 онкологическими больными,которые получали лечение в НИИ клиническойонкологии ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН впериод с 2000 г. по 2006 г.

Клиническаяхарактеристика больных опухолями

опорно-двигательногоаппарата.

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 12 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»