WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 |

На правах рукописи

Сизяков Сергей Анатольевич

РАЗРАБОТКА СОСТАВОВ И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК АФОБАЗОЛА


15.00.01 – технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Москва-2009 г

Диссертационная работа выполнена в учреждении Российской академии медицинских наук научно-исследовательском институте фармакологии имени В.В. Закусова РАМН

Научный руководитель:

Доктор фармацевтических наук,

профессор

Алексеев Константин Викторович

Официальные оппоненты:

Доктор фармацевтических наук,

профессор

Демина Наталья Борисовна

Кандидат фармацевтических наук, доцент

Суслина Светлана Николаевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет

Защита состоится « 21» декабря 2009 г в 14 00 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН (117216, г. Москва, ул. Грина, 7) по адресу: 123056, г.Москва, ул. Красина д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР по адресу: 117216, г.Москва, ул. Грина, 7

Автореферат разослан « __ » _______________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Д 006.070.01,

доктор фармацевтических наук

Громакова Алла Ивановна

Актуальность темы

Тревожные расстройства распространены очень широко. Можно выделить 5 основных видов расстройств: паническое, социальное тревожное, обсессивно-компульсивное, посттравматическое стрессовое и генерализованное тревожное расстройство. Суммарный показатель распространенности указанных пяти тревожных расстройств составляет 15%. По данным эпидемиологических исследований на протяжении жизни тревожные состояния развиваются примерно у четверти населения.

На сегодняшний день фармакотерапия играет ведущую роль в терапии тревожных расстройств. Основными группами лекарственных препаратов для лечения тревоги являются: бензодиазепины, антидепрессанты, «малые» нейролептики. Применение лекарств ограничено развивающимися побочными эффектами (дневная сонливость, миорелаксация, атаксия, стойкое нарушение памяти и концентрации внимания), развитием привыкания и лекарственной зависимости, синдромом отмены. Препаратом, лишенным всех этих побочных эффектов, но обладающим высокой эффективностью, является афобазол.

Афобазол является оригинальным препаратом, синтезированным в научно-исследовательском институте фармакологии имени В.В. Закусова РАМН. Афобазол обладает анксиолитическим действием с активирующим компонентом, не сопровождающимся гипноседативными эффектами при отсутствии миорелаксантынх свойств и негативного влияния на показатели памяти и внимания.

Цели и задачи исследования
Целью настоящего исследования явилась разработка состава, технологии лекарственных форм оригинального отечественного анксиолитика небензодиазепинового ряда.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

  • изучить физико-химические и технологические свойства субстанции афобазола и обосновать возможность получения таблетированной лекарственных форм;
  • обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать оптимальные составы таблетированных лекарственных форм афобазола;
  • разработать оптимальный состав и технологию пролонгированных таблеток афобазола; обосновать выбор вспомогательных веществ обеспечивающих необходимую степень пролонгации;
  • исследовать структурно–механические характеристики разработанных лекарственных форм и стабильность в процессе хранения;
  • подобрать условия проведения теста «Растворение» для пролонгированных таблеток афобазола;
  • Разработать нормативную документацию (лабораторные регламенты на производство, ФСП) на таблетированные лекарственные формы.

Научная новизна исследований

В результате проведенных исследований с использованием физико-химических методов разработан и научно обоснован состав таблеток афобазола, получаемых методами влажной грануляции и прямого прессования; подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие весь комплекс необходимых структурно-механических и пролонгирующих свойств таблеток афобазола пролонгированного действия.

С помощью методов оценки технологических показателей изучено влияние вспомогательных веществ, условий таблетирования (в частности, давления прессования) и способа получения таблетируемой массы (метод брикетирования и прямого прессования) на качество таблеток. Установлено, что полученные таблетки и лекарственные формы сравнения, имеют сходные профили растворения.

Впервые для матричных систем на основе Metolose SR, КПН, Карбопол 71 G, Коллидон SR, Пласдон 630 изучено влияние фармацевтических факторов на профиль растворения афобазола из пролонгированных таблеток. На основании проведенных исследований обоснован выбор пленочного покрытия и технология его нанесения, с целью получения таблеток афобазола, обладающих заданным профилем высвобождения.

Определены оптимальные условия и разработана методика анализа на тест «Растворение» таблеток афобазола.

Новизна проведенных исследований по созданию таблетированной лекарственной формы афобазола подтверждена заявкой о выдаче патента «Фармацевтическая композиция на основе афобазола»

Практическая значимость

На основании проведенных исследований разработаны:

  • состав таблеток афобазола полученных методом влажного гранулирования (ФСП-42-0055622105 на «Афобазол, таблетки 5 мг, 10 мг», ОАО «Щелковский витаманный завод»);
  • состав таблеток афобазола полученных методом прямого прессования (проект ФСП 42- на «Афобазол, таблетки 5 мг, 10 мг» ГУ НИИ Фармакологии РАМН им. В.В. Закусова);
  • состав таблеток афобазола полученных методом прямого прессования (проект ФСП 42- на «Афобазол, таблетки 5 мг, 10 мг» ГУ НИИ Фармакологии РАМН им. В.В. Закусова);
  • технология получения «Афобазол, таблетки 5 мг, 10 мг» (лабораторный регламент на производство «Афобазол, таблетки 5 мг, 10 мг», апробированный и масштабированный в производственных условиях ОАО «Щелковский витаманный завод» и ОАО «Фармстандарт-Лекстредства»);
  • . технология получения «Афобазол, таблетки пролонгированные покрытые оболочкой 30 мг» (лабораторный регламент на производство «Афобазол, таблетки пролонгированного действия 30 мг» ГУ НИИ Фармакологии РАМН им. В.В. Закусова.

Основные положения, выносимые на защиту

  • результаты исследований по разработке и теоретическому обоснованию состава, технологии получения «Афобазол, таблетки 5 и 10 мг», «Афобазол таблетки пролонгированного действия 30 мг»;
  • результаты исследования по технологическим параметрам субстанций, гранулятов и полученных лекарственных форм;
  • результаты изучения профилей «растворения» афобазола из разработанных лекарственных форм.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждались на IV международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в ХХI веке» (Москва, 2005 г); на II всероссийском съезде фармацевтических работников (Москва, 2005 г); на ХIII российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006 г.); на 4-ой международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006); на ХIII российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006 г.); на VIII международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007 г); на III съезде фармакологов России «Фармакология практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург 2007 г).

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГУ НИИ Фармакологии им. В.В. Закусова РАМН «Изучение и разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств» (№ государственной регистрации темы 01.2006 06601).

Публикации

По теме диссертационной работы опубликованы 10 работ, в т.ч. 5 статей в журналах рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 173 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 178 источников, в том числе 32 на иностранном языке, приложений. Работа содержит 28 рисунков из них 3 схемы и 4 фотографии, 28 таблиц.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования, представлены научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе на основании обзора данных литературы описаны тревожные расстройства, приведена их классификация, лечение тревожных расстройств, освещены вопросы, касающиеся фармакологического действия афобазола, представлено современное состояние в области таблетированных лекарственных препаратов, в частности, твердых дозированных лекарственных средств пролонгированного действия.

Во второй главе представлена характеристика субстанции афобазола, вспомогательных веществ, использующихся в ходе исследования; методики количественного определения; методики определения физико-химических свойств и технологических характеристик таблетированных масс, методики оценки качества таблеток.

В главе третьей представлены результаты по изучению физико-химических и технологических свойств субстанции афобазола двух производителей «Эррегиере С.п.А.», Италия и ФГУП «Центр по химии лекарственных средств, Россия; изложены ход и результаты экспериментальных исследований по выбору состава и технологии изготовления таблеток афобазола методом влажной грануляции и методом прямого прессования. Изучено влияние давления прессования и остаточной влажности на качество таблеток, представлены технологические схемы производства таблеток афобазола методом влажной грануляции и методом прямого прессования. Проведена оценка качества полученных образцов. Изложены результаты проведения теста «Растворение» таблеток афобазола, полученных двумя методами, доказана их фармацевтическая эквивалентность Изучена стабильность при хранении таблеток афобазола в течении 2лет и 6месяцев по следующим показателям: внешний вид, подлинность, средняя масса таблеток, растворение, посторонние примеси, однородность дозирования, микробиологическая чистота, количественное определение.

В четвертой главе представлены результаты экспериментальных исследований по разработке состава и технологии ядер матричных таблеток афобазола, полученных методом брикетирования. Осуществлен выбор вспомогательных веществ, изучены физико-химические и технологические свойства таблеточных масс, получены модельные ядра таблеток афобазола. Изучена кинетика процесса растворения афобазола из модельных образцов на основе гипромеллозы и интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля (КПН) в фосфатном буфере и в солянокислой среде.

В данной главе также изложены результаты изучения физико-химических и технологических свойств таблеточных масс и ядер таблеток, полученных методом прямого прессования. Изучена кинетика процесса растворения афобазола из модельных образцов на основе коллидона в фосфатном буфере и в солянокислой среде. Установлена необходимость покрытия таблеток желудочнорезистентной оболочкой.

В главе 4 представлены результаты исследования по выбору оптимальных составов пленочных покрытий для таблеток афобазола пролонгированного действия. На основании изучения прочности на истирание и раздавливание модельных таблеток в качестве пленкообразующих вспомогательных веществ выбраны: колликут МАЕ и Акрил-ИЗ, изложены методики приготовления пленочных покрытий. Даны схема технологического производства таблеток афобазола пролонгированного действия полученных методом брикетирования и методом прямого прессования. Проведена оценка качества модельных образцов, покрытых оболочкой, на основании результатов теста «Растворение», что позволило выявить прямую зависимость между увеличением времени нанесения покрытия и снижением скорости высвобождения. Изучена стабильность при хранении пролонгированных таблеток афобазола, покрытых оболочкой в течение 2лет и 6месяцев.

Основное содержание работы

Характеристика активного фармакологического вещества - афобазола

Объектами исследований являются субстанции афобазола, синтезированные итальянской фирмой Эррегиере и химико-технологической лаборатории опытно-технологического отдела ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН.

Афобазол представляет собой 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио]-бензимидазола дигидрохлорид.

C15H23Cl2N3O2S M.м. 380,34

Афобазол является оригинальным препаратом. В зарубежных фармакопеях не описан.

Субстанция афобазола представляет собой белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок, легко растворимый в воде, растворимый в спирте 95%, мало растворимый в хлороформе [ГФ XI, вып. 1, с. 175]. Температура плавления от 190,0 до 196,0оС (с разложением).

Хранится в защищенном от света месте, при температуре не выше + 25оС, список Б.

Факторами, определяющими поведение субстанции в процесс получения и хранения таблеток, являются их физико-химические, структурные и технологические свойства.

Результаты изучения физико-химических и технологических свойств субстанций афобазола синтезированных разными производителями представлены в таблице 1.

Показатели

Ед. измерения

Pages:     || 2 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»