WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 8 | 9 || 11 | 12 |

Вирусэлиминирующиесвойства комбинированной терапиигенитального герпеса йодантипирином игенфероном согласно результатамПЦР-диагностики не отличались от эффектовмонотерапии. Это объясняется тем, чтоэлиминацию ВПГ из очагов поражениявызывает -ИФН,входящий в состав генферона. Кроме того,репродукцию вирусов эффективно подавляетацикловир [Халдин А.А. и соавт., 2007].

Лечение больных ГВИгениталий йодантипирином в комбинации сгенфероном вызывало изменения в иммуннойсистеме, аналогичные изменениямрегистрируемым при монотерапиийодантипирином. Это свидетельствует оботсутствии «суммирования»иммуномодулирующих эффектов препаратов ивероятности возникновения побочныхэффектов интерферонотерапии. Кроме того, вкрови больных аритмичной формой герпесачерез 40 сут (при монотерапии через 3 мес отначала лечения) восстанавливалось до нормысодержание лимфоцитов CD16. Это связано спротивовирусным действием генферона,подавляющим репликацию ВПГ, ииммуномодулирующим действиемйодантипирина, что способствуетвосстановлению противовирусногоиммунитета.

Комбинированноеприменение йодантипирина и генферонанормализовало сниженный уровень -, - и -ИФН в сывороткекрови больных аритмичной формой ГВИгениталий (при монотерапии содержаниецитокинов не достигало нормы). Эффектсохранялся вплоть до 3 мес. При генитальномгерпесе монотонного теченияуменьшалась -гиперинтерферонемия, характернаядля монотерапии йодантипирином,возрастала концентрация-ИФН до уровня как прилечении генфероном.

В целом, применениейодантипирина в сочетании с генфероном длялечения больных ГВИ гениталий болееэффективно по сравнению с монотерапиейданными препаратами. Комбинированнуютерапию рационально применять пригенитальном герпесе аритмичного илимонотонного течения.

Таким образом,препараты ИФН и индукторы ИФН оказываюттерапевтическое воздействие на клинику итечение генитального герпеса. Изученныелекарственные средства уменьшаютклинические проявления ГВИ гениталий,оказывают влияние на иммунный статус иуровень цитокинов в крови пациентов.Выраженность клинических и иммунотропныхэффектов препаратов зависит от вариантарецидивирующего процесса (аритмичного,монотонного, стихающего) и характерных длярецидивов нарушений в системепротивовирусного ответа организма.Препараты ИФН в большей степени, чеминдукторы ИФН, оказывают лечебное действиев начальные сроки лечения, но их эффектынепродолжительны и ограничиваютсяпериодом лечения, поэтому не предотвращаютрецидивы заболевания. Индукторы ИФН,напротив, проявляя меньшую клиническуюэффективность в период клиническихпроявлений ГВИ гениталий, оказываютиммуномодулирующее действие, способствуявосстановлению активностипротивовирусной защиты. В результате подвлиянием индукторов ИФН снижается частотарецидивов герпеса гениталий. Результатыисследования обосновали применениекомбинации йодантипирина и генферона длякомплексного лечения ГВИ гениталий, чтопозволило уменьшить выраженностьклинических проявлений заболевания,частоту и тяжесть течения рецидивов.

3.3. Побочные эффектыинтерферонотерапии папилломавирусной

и герпесвируснойинфекций гениталий

При анализерезультатов лечения ПВИ и ГВИ гениталийпрепаратами ИФН и индукторами ИФН выделялинежелательные эффекты, связанные с ихфармакологическим действием(головокружение, слабость, повышениетемпературы тела, озноб), и обусловленныеособенностями путей введении (изжога, больв эпигастрии, тошнота, расстройство стула,зуд в анусе). Йодантипирин и амиксинвызывали раздражение верхних отделовжелудочно-кишечного тракта (8–18% случаев) в связи сприемом этих лекарственных средств внутрь;виферон и генферон вызывали расстройствостула (10–20%) изуд в анусе (2060% случаев) при ректальном введениисуппозиториев, в 830% случаев, особенно при аритмичномтечении ГВИ, вызывали гипертермическуюреакцию до 37,5 °С, оцениваемую как следствиегиперинтерферонемии. Препараты врекомендованных инструкциями поприменению (циклоферон, амиксин, виферон,генферон) и авторском (йодантипирин)режимах приема, а также комбинированнаятерапия генфероном и йодантипирином, невызывали новых (кроме определенныхинструкциями) нежелательных эффектов, чтоподтверждает безвредность изученныхлекарственных средств при ПВИ и ГВИгениталий.

3.4. Обоснование подходовк применению препаратов интерферона ииндукторов интерферона припапилломавирусной и герпесвируснойинфекциях гениталий

3.4.1. Папилломавируснаяинфекция гениталий

Согласно общепринятойклассификации ПВИ гениталий можетпротекать в нескольких формах: латентной (втканях обнаруживается ВПЧ при отсутствииклинических и гистоцитоморфологическихпризнаков инфекции), субклинической (втканях обнаруживаются ДНК ВПЧ, койлоцитози дискератоз без признаков дисплазии иклинических симптомов), клинической(присутствуют остроконечные и плоскиекондиломы, выявляются ДНК ВПЧ, койлоцитоз идискератоз без признаков дисплазии), атакже в форме цервикальнойинтраэпителиальной неоплазии(плоскоклеточные интраэпителиальныенеоплазии) [Роговская И.С. и соавт., 1998;Дубенский В.В. и соавт., 2003; Кубанова А.А. исоавт., 2003]. Результаты исследования невыявили четкой зависимости между клиникойзаболевания и состоянием иммунной системы[АполихинаИ.А., 2002]. Крометого, достоверность результатовцитологического, гистологического иморфологического методов во многомзависит от правильности определенияучастков кожии слизистых оболочек, пораженных ВПЧ, чтопри бессимптомных формах инфекции затрудняетзабор материала.

Анализ результатовклинических наблюдений (более 6 лет,включая сроки проведения данногоисследования) больных с генитальнымикондиломами, вызванными ВПЧнизкоонкогенных типов (6 или 11), позволилнам в дополнение к известной классификацииПВИ выделить варианты течениягенитального кондиломатоза: бессимптомноевирусоносительство, первый эпизодкондиломатоза, рецидивирующийкондиломатоз.

Результаты настоящегоисследования показали, что эти вариантынаиболее полно характеризуют проявлениязаболевания и коррелируют с иммуннымстатусом и содержанием цитокинов в кровипациентов. Более благоприятным попоказателям иммуно- и цитокинограммявляется бессимптомноевирусоносительство, менее – рецидивирующеетечение ПВИ. У пациентов при бессимптомномвирусоносительстве жалобы и внешниепризнаки ПВИ отсутствуют, в кровиповышается уровень ИЛ-2 в 2–3 раза по сравнению споказателями здоровых доноров.Большинство локальных симптомовзаболевания (зуд, жжение в областипоражения, эритема, отечность) наиболеевыражены при впервые выявленных случаяхкондилом и сопровождаются значительнымусилением цитокиновой регуляциииммунитета (рост в крови концентрации-, -, -ИФН,ИЛ-2, ФНО-) иактивацией неспецифическихцитотоксических механизмов Т-клеточногоиммунитета (повышение уровня NK-клеток,лимфоцитов CD8). При рецидивирующем теченииПВИ с менее выраженной (по сравнению склиникой первичного эпизода заболевания)клиникой отмечается тенденция к снижениюсодержания лимфоцитов CD4, CD16 и угнетениюактивности цитокинового регуляторногозвена. Такие нарушения свидетельствуют обадаптации организма к присутствиювозбудителя инфекции [Куртасова Л.М. исоавт., 2003; Лысикова М. и соавт., 2004;Бурместер Г.Р. и соавт., 2007].

Учитываяклинико-иммунологические особенностиустановленных нами типов течения ПВИгениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов,исследование иммунного статуса и уровняцитокинов в крови пациентов следуетсчитать наиболее объективным отражениемстадийности патологического процесса. Всвязи с этим нами был разработаналгоритм ведения пациентов с ПВИгениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов,основанный на клинико-иммунологическойоценке эффективности лечения. Этоталгоритм позволяет корректировать лечениев случае неэффективности первоначальнопримененных препаратов.

Бессимптомноевирусоносительство ВПЧ.Отсутствие клинических проявлений ипризнаков иммунодефицита приВПЧ-положительных результатах ПЦР (какправило, такие пациенты выявляются приобследовании лиц, находившихся в контактес больными генитальным кондиломатозом)свидетельствует о транзиторномносительстве или начальной фазе развитияПВИ. Это, с одной стороны, позволяетпрогнозировать самоизлечение, с другой, неисключает развития клинической формы ПВИ вслучаях воздействия провоцирующихфакторов, снижающих иммунорезистентностьорганизма (переохлаждение, стресс,менструация, курение). При бессимптомномвирусоносительстве ВПЧ показанопрофилактическое назначение препарата ИФНили индуктора ИФН в качестве превентивнойтерапии.

Первый эпизодкондиломатоза гениталий.Данную форму ПВИ гениталий следуетрассматривать как результатпрогрессирования бессимптомноговирусоносительства и дисбаланса в системе«вирус-антивирусная защита» на фонесохранившихся «резервов»противовирусного иммунитета. Рациональнойтактикой ведения пациентов являютсяадекватная (в зависимости от размеров илокализации кондилом, наличияпротивопоказаний) деструктивная терапия содновременной санацией очагов воспаления;местное применение препаратов -ИФН;общеукрепляющая терапия (витамины,антиоксиданты). Отсутствие улучшенияиммунного и интерферонового статуса, либотенденция к снижению содержания в кровилимфоцитов CD16 и -ИФН в течение 3 мес приВПЧ-позитивных результатах ПЦРсвидетельствуют о неэффективностилечения и высокойвероятности перехода в рецидивирующуюформу. Коррекция заключается в назначениииндукторов ИФН на фоне курсового местноголечения препаратами -ИФН.

Рецидивирующий кондиломатоз гениталий. Даннаяформа ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11типов, является результатомпрогрессирования инфекции у больных с нарушенными механизмамипротивовирусного иммунитета. Лечениеданной формы заболевания должно быть продолжительным икомплексным. Тактика ведения пациентоввключает деструкцию кондилом; местное (приограниченных очагах поражения) илисистемное(при большой распространенностикондиломатозного процесса) применениепрепаратов-ИФН содновременным назначением индуктора ИФНна период неменее 2,53мес. Продолжающиеся рецидивы, отсутствиевосстановления иммунного статуса, сохраняющаясядисцитокинемия в течение 3мес свидетельствуют об отсутствии эффективности терапии, чтоявляется показанием к сменетерапии.

3.4.2. Герпесвируснаяинфекция гениталий

Известные в настоящеевремя методы лечения ГВИ не гарантируютабсолютного клинического эффекта из-заперсистенции возбудителя. Неудачииммунокоррекции объясняются такженазначением препаратов без учетаособенностей нарушений в иммунной системе[Самгин М.А. и соавт., 2002]. В настоящее времявыявлена связь между тяжестью течения ГВИ(частота рецидивов, их продолжительность) инарушениями противовирусного иммунитета(соотношение ИЛ-6 и ИЛ-4, CD4/CD8),разработана методологиядифференцированного выбора леченияпростого герпеса, включаяинтерферонотерапию [ПолескоИ.В. и соавт., 2001; Халдин А.А. исоавт., 2006, 2008].

Выявленные в нашемисследовании клинико-иммунологическиеособенности генитального герпеса всоответствии с классификацией В.Н.Гребенюка [1983], основанного наособенностях клинического течениярецидивирующего процесса (аритмичное,монотонное, стихающее), явились основаниемдля разработки рекомендаций по ведениюпациентов с ГВИгениталий.

В ходе лечения и впоследующие сроки наблюдения за больнымиГВИ гениталий нами была выявленазакономерность реакций организма наприменение препаратов ИФН (виферон,генферон) и индукторов ИФН (йодантипирин,циклоферон, амиксин). Так, в результатеинтерферонотерапии генитального герпесааритмичного течения характерклинико-иммунологических проявленийпоследующих рецидивов приобретал признакистихающей ГВИ, при лечении монотоннойформы рецидивирования – стихающей либоаритмичной ГВИ. Неэффективное лечениестихающей и аритмичной форм ГВИ гениталийсопровождалось прогрессированиеминфекции с последующим переходом ввялотекущее, изнуряющее пациентовмонотонное рецидивирование. Такая картинасогласуется с представлением онормализации опосредованных цитокинамимеханизмов регуляции иммунитета в ответ напериодическую активацию ВПГ приэффективном лечении и об их истощении– приотсутствии терапевтического действия[Халдин А.А. и соавт., 2008]. Исходя из этого,целью терапии ГВИгениталий является переводаритмичной и монотонной форм ГВИ встихающую, либо монотонной – в аритмичную и вдальнейшем – встихающую. При отсутствии данного эффекта,либо сохранении прежнего характерарецидивирования лечение должнорассматриваться как неэффективное, чтотребует подбора новых препаратов и режимових назначения (рис. 2).

На основаниирезультатов исследования нами разработаналгоритм интерферонотерапии при ГВИгениталий. В его основу положенрациональный подход к назначениюпрепаратов ИФН и индукторов ИФН,учитывающий характер течения ГВИ иклинико-иммунологические нарушения.Диагностика типа рецидивирующего теченияГВИ гениталийимеет важное значение, так как создаетпредставление об иммунореактивностиорганизма, обеспечивающей противовируснуюзащиту. Диагностику проводят на основаниианамнеза, ретроспективного анализа жалоб,документально зарегистрированных случаевгенитального герпеса и клиническогоосмотра. Окончательное решение о характеререцидивирования ГВИгениталий принимают послеисследования иммунного статуса исодержания цитокинов в крови у пациентов всоответствии с выявленными в нашемисследовании клинико-иммунологическимиособенностями типов течения заболевания.При аритмичном течении генитальногогерпеса на первый план выступают усилениецитотоксических реакций, опосредованныхТ-лимфоцитами (повышение уровня лимфоцитовCD8, снижение иммунорегуляторного индекса),уменьшение в крови количества Т-лимфоцитов(CD3, в том числе популяции CD16), уровня -, -, -ИФН, ИЛ-2 иФНО-. Этосвидетельствует об ослаблениинеспецифического противовирусного ответа,как по механизму «потребления» ввидувысокой активности патологическогопроцесса, так и «истощения» по причинеугнетения функциональной активностимакрофагов, моноцитов, дендритных клеток врезультате цитотоксического действия ВПГ[Наследникова И.О. и соавт., 2005; Борисов И.В.,2007; Хитрик М.Н., 2007]. Для монотонного теченияГВИ гениталий характерно снижениеиммунорегуляторного индекса CD4/CD8,содержания в крови лимфоцитов CD16, -ИФН, ИЛ-2 и ФНО- и повышениеконцентрации -ИФН и ИЛ-10. При стихающем генитальномгерпесе повышен уровень -,-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-.

Генитальный герпесаритмичного течения. Сучетом выраженныхклинико-иммунологических нарушений приаритмичной форме генитального герпесатерапия должна быть продолжительной икомплексной, включать применениепрепаратов ИНФ, индукторов ИФН на фонеспецифической противогерпетическойтерапии. Согласно результатам нашегоисследования целесообразно назначениеинтерферонсодержащего препаратагенферона и индуктора ИФНйодантипирина. Препараты идеальноподходят для купирования выраженнойклинической симптоматики, кроме того,йодантипирин эффективен для профилактикирецидивов.

Pages:     | 1 |   ...   | 8 | 9 || 11 | 12 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»