WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 |

Относительно благоприятное течение п/о периода – II-ая подгруппа, имело место в 14 случаях (31,0%). Ранний п/о период в большинстве случаев (13 из 14) протекал аналогично таковому в I-ой подгруппе. В 9 случаях (64,2%) спустя 1-3 месяца после операции отмечено развитие персистирующей эрозии трансплантата. Особенностью данного состояния было отсутствие воспалительной реакции, васкуляризации, отека и помутнения трансплантата. В 3 случаях из 9 в те же сроки была также выявлена дисплазия эпителия конъюнктивы верхнего века. Участок дисплазии удаляли путем скарификации. После 2-3 манипуляций с интервалом в 2 недели ороговевающий эпителий на конъюнктиве исчезал. Восстановление эпителия трансплантата у этих пациентов происходило под терапевтической МКЛ в течение 7-10 дней. После завершения эпителизации в проекции эрозии оставалось легкое субэпителиальное помутнение, не вызвавшее значительного ухудшения зрения. В 6 из 9 случаев персистирующая эрозия развилась на фоне остаточной рубцовой деформации век, синдрома сухого глаза, усугубившегося субклиническим лагофтальмом. У этих пациентов была произведена латерально-медиальная или срединная кровавая блефарорафия (по 3 случая). Эпителизация завершалась через 7-14 дней.

Длительность курса ЦсА во этой подгруппе колебалась от 3,5 месяцев до 9 месяцев. В 3-х случаях, спустя 2-5 месяцев после операции, активная васкуляризация трансплантата после снижения дозировки на 50-100 мг потребовала увеличения дозировки до 5 мг/кг и усиления стероидной терапии. Однако, после постепенной отмены препарата (к 9 месяцам после операции) васкуляризация вновь нарастала. В остальных 11 случаях дозировку ЦсА постепенно снижали после купирования осложнений (персистирующей эрозии, дисплазии эпителия с 3 мг/кг на 50 мг каждые 3 недели) под иммунологическим контролем.

Таким образом, характерным для II-ой подгруппы было ареактивное течение п/о периода, сохранение прозрачности трансплантата (в 13 из 14 случаев), отсутствие клинических признаков реакции отторжения или осложнений, связанных с ней, в течение всего срока наблюдения; развитие персистирующей эрозии трансплантата на фоне патологии конъюнктивы верхнего века или субклинического лагофтальма.

Наши клинические наблюдения не выявили достоверной причинной связи между наблюдавшимися в этой подгруппе п/о осложнениями и развитием реакции отторжения трансплантата и непосредственным иммунологическим конфликтом донор-реципиент. Вместе с тем, мы не исключаем того, что нарушения иммунного статуса, имевшие место до и/или после кератопластики, как и активизация хронических инфекций на фоне иммуносупрессивной терапии, могли при неадекватной коррекции дозировки препарата способствовать развитию описанных выше осложнений, а также и повышать риск развития болезни и/или реакции отторжения трансплантата в отдаленные сроки. Подтверждение этого предположения явилось одной из задач при анализе результатов длительного клинико-иммунологического мониторинга.

В III-ю подгруппу, с абсолютно неблагоприятным течением (16 глаз, 35,0%), вошли 13 оперированных нами пациентов и 3 пациента, поступивших на консервативное лечение с уже развившейся (в сроки от 3 месяцев – 1 случай до 9 месяцев – 2 случая после операции) реакцией отторжения донорского трансплантата. П/о течение у больных этой подгруппы в сравнении со II-ой, отличалось высокой частотой случаев (11 из 13) персистенции или рецидива эпителиальных дефектов трансплантата на фоне умеренной воспалительной реакции; развитием отека и васкуляризации трансплантата, помутнением трансплантата спустя 1-4 месяца после операции. В большинстве случаев симптоматическое консервативное лечение оказывало стабильный положительный эффект с эпителизацией трансплантата в течение 2-3 недель. Однако, в отличии от II-ой подгруппы, в процессе эпителизации нарастала васкуляризация, отек, трансплантат терял прозрачность. Наряду с этим имели место и случаи (4 из 11) активной васкуляризации собственной стромы и роговичного трансплантата с первых дней после операции, на фоне активной стероидной терапии и применения ЦсА, в результате через 1-3 месяца формировалось васкуляризированное бельмо с длительным сохранением воспалительной реакции (до 6 и более месяцев после операции).

В III-ей подгруппе в большинстве случаев (13 из 16) длительность приема ЦсА не превышала 3,5 месяцев после операции, так как к этому сроку отрицательный результат кератопластики (мутное приживление) был очевиден и дальнейший прием препарата мы полагали нецелесообразным.

В целом, у пациентов III-ей подгруппы применение ЦсА в сочетании с противовоспалительной, стероидной терапией при рецидивах персистирующей эрозии трансплантата не оказывало значительного положительного эффекта. Следует подчеркнуть, что и случаев классической реакции отторжения, лизиса или гибели трансплантата, т.е. осложнений, требовавших дополнительных хирургических вмешательств, отмечено не было. Этот факт свидетельствует о положительном лечебном эффекте препарата, однако недостаточном для сохранения прозрачности трансплантата, что свидетельствует о необходимости дальнейших исследований по разработке дифференцированной тактики иммуносупрессивного лечения с применением ЦсА. Положительного клинического эффекта при использовании ЦсА у пациентов с уже развившейся реакцией отторжения нами не выявлено, что потребовало проведения повторной сквозной кератопластики.

Таким образом, включение в схему иммуносупрессивной терапии ЦсА позволило оптимизировать лечение больных группы кератопластика высокого риска. Это проявилось прежде всего более благоприятным характером течения п/о периода в первые месяцы после кератопластики, уменьшением воспалительной реакции, устранением риска развития классической реакции отторжения. В целом, полученные результаты согласуются с широким признанием ЦсА в качестве препарата выбора в трансплантологии. Однако, несмотря на явный положительный лечебный эффект, статистически достоверно подтвердить достигнутые результаты, при сравнении с иммуносупрессией без ЦсА, нам не удалось, возможно, из-за использования относительно низких доз, в частности, в сравнении со схемой J.C.Hill (1998 г), который применял более высокие дозы в первые недели после операции, и достиг успеха у большего числа прооперированных больных. Однако, это предположение представляется спорным, т.к. по данным А.А. Каспарова и И.В. Аладинской (2002г.), на рекомендации которых мы ориентировались, дозы препарата – 3 мг/кг веса пациента (применявшиеся нами) были весьма эффективны. Все эти вопросы требовали дальнейшего изучения и определили актуальность длительного клинико-иммунологического мониторинга.

Иммунологический контроль иммуносупрессивной терапии с

применением ЦcА и подходы к оптимизации лечения.

Анализ результатов клинико-иммунологического мониторинга показал, что успешный исход кератопластики (I-ая подгруппа) ассоциировался с активной выработкой в раннем п/о периоде цитокинов, регулирующих воспаление (ИФН, ФНО, ИЛ1, ИЛ4, ИЛ10), хемотаксис (ИЛ8, ИЛ1), развитие иммунного ответа на тканевые и инфекционные антигены (ИЛ2, ИФН), и постепенным подавлением в ходе лечения провоспалительных медиаторов, часто при сохранении умеренной продукции ИЛ2 и ИФН (рис.1), что сочеталось с быстрым и устойчивым подавлением закономерного (для первых недель после операции) иммунного ответа на антигены роговицы (рис.2), сравнительно быстрым исчезновением серологических маркеров активации герпетической инфекции (субклинической, преимущественно – ВПГ I типа), выявлявшихся на фоне исходных дозировок ЦсА (рис.3). Полученные результаты свидетельствуют о том, что использованная схема терапии была адекватна клинической и иммунологической (при «умеренном» (60,0%) или «гиперреактивном» (30,0%) типах иммунограмм) ситуации (рис.4), позволяла предупредить нежелательное усиление секреции провоспалительных цитокинов и аутоиммунных реакций, без резкого подавления защитных, в частности – противоинфекционных и участвуюших в репаративном процессе факторов, что в целом способствовало благоприятным исходам лечения.

Относительно благоприятное течение п/о периода (II-ая подгруппа) характеризовалось не только быстрым развитием, но и перманентностью аутоиммунных реакций, несмотря на проводимую комплексную иммуносупрессивную терапию. В этой подгруппе, особенно при наличии персистирующей эрозии роговицы, на фоне лечения часто обнаруживались серологические маркеры активации инфекций, причем не только ВПГ I, но и ВПГ II и ЦМВ. По-видимому, выраженные тканеспецифические и вирус-индуцированные реакции могли явиться как причиной, так и следствием явного цитокинового дисбаланса: стойкой или периодической гиперпродукции ИЛ2 и/или ИФН, а также ИЛ8, ИЛ1, ФНО и/или ИЛ4, ИЛ10; в ряде случаев отмечалось сначала ослабление выработки ИЛ2 и/или ИФН («гипореактивность» – 46,0%), а затем, по мере снижения дозы ЦсА, тенденция к сочетанному усилению секреции цитокинов («гиперреактивность») или селективному повышению уровней ИФН, по-видимому вирус-индуцированному. Усиление стероидной терапии в сочетании с повышением дозы ЦсА в случаях «гиперреактивности» и осторожный подход к ее снижению, но с обязательным учетом риска обострения хронических инфекций и соответствующим прикрытием, способствовало оптимизации лечебного эффекта. В целом, применение иммуносупрессии у «гиперреактивных» больных вполне обосновано, но, по нашему мнению, должно контролироваться не только по показателям аутоиммунизации, что часто имеет место в практике (РТМЛ ), но и по уровням цитокинов, включая как ИЛ2 и ИФН, так и соотношение про- и противовоспалительных медиаторов.

III-я подруппа больных, с неблагоприятным исходом кератопластики, охарактеризована как иммунологически «гипореактивная» – 89% в подгруппе. Основанием для этого послужило длительное подавление практически всех изучавшихся звеньев иммунитета: прежде всего цитокиновая ареактивность, а также минимальные уровни «защитных» IgG-антител к ВПГ и отсутствие (или быстрое исчезновение) антител к ранним неструктурным вирусным антигенам, хотя полностью исключить субклиническую активацию хронических инфекций в этой подгруппе невозможно, особенно при наличии таких косвенных признаков как выявление их серологических маркеров до операции или тенденция к выработке ИФН. Характерно, что почти у половины из этой подгруппы больных не развивался и клеточный ответ на антигены роговицы, что явно не соответствовало тяжести клинической картины. Надо полагать, что в такой ситуации продолжение активной стероидной терапии в сочетании с ЦсА приводило к глубокому дефициту факторов (иммуномедиаторов, антител), участвующих в репаративном процессе и защите от инфекций, что не способствуeт благоприятному исходу даже в тех случаях, когда удается подавить аутоиммуннные реакции. Это позволяет объяснить неэффективность и считать необоснованным продолжение активной стероидной терапии в сочетании с ЦсА у «гипореактивных» пациентов. Высокая частота встречаемости (46,6% – в целом по всей группе) и особые трудности лечения определяют актуальность дальнейших исследований, направленных на разработку оптимальной тактики п/о ведения таких больных.

Результаты сравнительного анализа послужили основой для разработки конкретных показаний к применению иммуносупрессивной терапии (стероиды в сочетании с ЦсА) при кератопластике высокого риска. Определяющим критерием, независимо от срока обследования, является выраженный иммунный ответ на антигены роговицы («торможение» в РТМЛ), особенно при усилении его в динамике п/о наблюдения. Вместе с тем, учитывая вероятность «гипореактивности», в том числе – тканеспецифической, представляется необходимым параллельный контроль цитокинового статуса, особенно в раннем п/о периоде (2-3-я недели), позволяющий определять выраженность иммунного ответа на хирургическую травму. При этом наиболее информативно определение уровней ИЛ2 и ИФН, т.е. именно тех цитокинов, с подавлением которых прежде всего связывается действие ЦсА.

Результативность обследования больных до кератопластики невысока, так как ограничивается возможностью выявления лишь исходно «гиперреактивных» пациентов, которым очевидно показан ЦсА. Следует отметить, что при поствоспалительных бельмах «гиперреактивность» наблюдалась достоверно чаще (р=0,026), чем при посттравматических; причем в основном она отмечалась при повторных операциях большого объема и при поэтапном хирургическом лечении. Среди пациентов с двусторонними ожогами глаз «гиперреактивных» лиц практически не было. Как показал ретроспективный анализ, у них преобладала «гипореактивность»; причем после рекератопластики она отмечалась несколько чаще, чем после первой пересадки роговицы. Выявить «гипореактивность» и, соответственно – противопоказание к назначению ЦсА, до операции с помощью тестов in vitro фактически невозможно.

Исходя из этих положений, мы считаем патогенетически обоснованным назначение активной стероидной терапии в сочетании с ЦсА всем больным группы кератопластика высокого риска. Причём, схема лечения должна корригироваться в ходе мониторинга.

В тех случаях, когда через 1,5 месяца сохраняется «положительная» реакция на антигены роговицы в РТМЛ («торможение») и высокие или умеренные уровни ИЛ2 и ИФН (200-1000 и более пкг/мл), и стабильно низкий или волнообразный показатель концентрации ЦсА в крови (Т0), доза ЦсА должна увеличиваться. Если в этот период отмечается ослабление ответа на роговицу (норма или «стимуляция» в РТМЛ) и тенденция к снижению уровней ИЛ2 и ИФН при стабильных показателях (Т0) порядка 100 нг/мл, доза ЦсА может постепенно снижаться, согласно выбранной схеме. Нормализация аутоиммунитета и продукции цитокинов к 3-6 месяцам, подтверждает обоснованность выбранной схемы лечения.

При отсутствии к 3-6 месяцам ответа на антигены роговицы в РТМЛ и секреции ИЛ2 и ИФН, а также ФНО и/или ИЛ1 (ниже чувствительности теста) в раннем п/о периоде (2-3-я недели), продолжение активной системной иммуносупрессии является нецелесообразным.

Во всех случаях следует учитывать риск обострения хронических инфекций на фоне иммуносупрессивной терапии. Однако, подходы к их целенаправленной профилактике с учетом особенностей иммунологического реагирования, не разработаны.

Результаты клинико-иммунологического мониторинга при благоприятном

(I подгруппа), относительно благоприятном (II подгруппа) и неблагоприятном (III подгруппа) характере течения п/о периода.

Рис. 1. Продукция ИЛ2 и ИФН. Рис. 2. РТМЛ в ответ на антигены

роговицы «торможение».

Рис. 3. Серологические маркеры герпес- Рис. 4. Типы иммунограмм в разных

вирусных инфекций. клинических подгруппах.

Pages:     | 1 | 2 || 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»