WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 |
  1. Ультрасонографическое исследование.
  2. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки.
  3. Эзофагогастородуоденоскопия
  4. Фиброларингоскопия.
  5. Радиоизотопное исследование костной и лимфатической систем с обязательным рентгенологическим контролем подозрительных костных очагов.
  6. Трепанобиопсия и аспирация костного мозга.
  7. Электрокардиограмма, эхокардиография, спирометрия.
  8. По показаниям выполнялись: фиброколоноскопия, бронхоскопия, компьютерная томография и/или магнитно-резонансная томография брюшной полости, грудной клетки, малого таза и головного мозга.

При оценке эффективности лечения противоопухолевой терапии ДВКЛ были использованы стандартные критерии эффективности терапии при НХЛ, рекомендованные Международной рабочей группой (1999г.).

Одновременно, все больные ДВКЛ проходили исследования для выявления маркеров вирусных гепатитов. В качестве скрининг-диагностики проводилось исследование на наличие суммарных антител к вирусу гепатита С и поверхностный антиген вируса гепатита В с помощью иммуноферментного анализа. При их выявлении больным помимо серологического обследования проводилось исследование сыворотки крови с помощью ПЦР-диагностики: качественное и количественное определение ДНК ВГВ и РНК ВГС.

Установление даты и анализ обстоятельств возможного первичного заражения вирусной инфекцией проводилось на основании тщательного изучения эпидемиологического анамнеза (анализ имеющейся медицинской документации и подробный опрос пациента). Оценка клинической картины вирусной инфекции включала в себя анализ эпидемиологического анамнеза, характер жалоб пациентов, данных физикального и лабораторно–инструментального обследований.

Для оценки эффективности отдаленных результатов лечения использовались показатели общей и безрецидивной выживаемости.

Статистическая обработка данных проводилась на компьютере с помощью программы Statistica 7.0. Сравнение двух независимых выборок (опыт-контроль) проводилось с помощью теста Манна-Уитни. Кривые выживаемости строились с помощью методики Каплана-Майера. За уровень достоверности статистических показателей принято p<0,05.

Результаты исследования

Неходжкинские лимфомы – это гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных опухолей, отличающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на лечение и прогнозу [Поддубная И.В., 2007]. Диффузная В-крупноклеточная лимфома – наиболее часто встречающийся и наиболее изученный вариант НХЛ высокой степени злокачественности у взрослых, разнообразный по морфологическим характеристикам, клиническим проявлениям и чувствительности к терапии.

В литературе накоплено большое количество данных о клинической картине диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Однако развитие и течение этого заболевания у больных, инфицированных вирусами гепатита остается малоизученной проблемой.

В нашем исследовании продемонстрировано, что из 41 больного 1-ой группы (ДВКЛ с маркерами ВГС) суммарные антитела к ВГС выявлялись у 88% больных (36/41). Тогда как ПЦР-диагностика выявляла РНК ВГС у 90% больных (37/41), при этом у 3 из 41 больных (8%) она не выполнялась и только у одного больного (2%) ПЦР-диагностика не выявила РНК ВГС в сыворотке крови. Установлено, что у 5 больных (12%) с отрицательными антителами к ВГС, но повышенными биохимическими ферментами, отражающими печеночную функцию (АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ), ПЦР-диагностика выявила РНК ВГС. Это еще раз подчеркивает важную роль ПЦР-диагностики, особенно у больных с характерным клиническим течением, у которых не определяются антитела к ВГС [Рейзис А.Р., 2007].

Анализ больных 2-ой группы (ДВКЛ с маркерами ВГВ) показал, что у 15 из 18 больных (83%) выявлялся HBsAg. Из них ДНК ВГВ была обнаружена у 60% больных (9/15). Примечательно, что у 8 из 9 больных этой подгруппы были выявлены дополнительные иммунологические маркеры (HBeAg, анти-HBc, анти-HBe), говорящие о репликативной фазе. Также обращает на себя внимание тот факт, что у 3 больных с отрицательным HBsAg, но повышенными биохимическими ферментами, отражающими печеночную функцию, ПЦР-диагностика выявила ДНК ВГВ. Таким образом, биохимические показатели являются значимыми для предположения возможного инфицирования вирусами гепатита.

Сбор эпидемиологического анамнеза у больных ДВКЛ с маркерами вирусных гепатитов, продемонстрировал преобладание у больных с маркерами ВГС двух основных источников инфицирования: оперативные вмешательства и применение внутривенных наркотиков - у 60% больных (9/15) с выявленными путями инфицирования (рис. 2).

У больных ДВКЛ с маркерами ВГВ ведущими путями инфицирования были: оперативные вмешательства и переливание компонентов крови - у 63% больных (5/8) с выявленными путями инфицирования (рис. 3).

Следует отметить, что в 63% случаев в 1-ой группе и в 55% случаев во 2-ой группе факторы инфицирования вирусами гепатита не были установлены, по крайней мере, их не удалось связать с известными факторами риска.

Согласно данным литературы у 50-60% больных хроническими вирусными гепатитами в анамнезе не были выявлены факторы риска инфицирования. У оставшихся больных с выявленными факторами риска преобладают следующие пути инфицирования: гемотрансфузии (27-45%), оперативные и другие парентеральные вмешательства (15-31%), инъекционная наркомания (16-25%) [Фёдоров И.Г., 2002; Bellentani S., 2005]. Все эти цифры согласуются с результатами, полученными в нашей работе.

Таким образом, нами было показано, что в основном больные ДВКЛ с маркерами вирусных гепатитов не отличаются по путям инфицирования от больных вирусными гепатитами, что косвенно отражает этиологическую роль вирусной инфекции в развитии ДВКЛ, поскольку не исключает первичную роль инфекции в инициировании онкогенеза, посредством длительной антигенной стимуляции.

При анализе длительности вирусной инфекции нами были получены результаты, свидетельствующие о позднем распознавании вирусного гепатита, уже на стадии хронизации (рис. 4).

Так, у 78% больных (25/32), с известной длительностью вирусной инфекции, от момента диагностирования вирусного гепатита до постановки диагноза ДВКЛ прошло более 5 лет (среднее значение 8,8±5,6 лет). Наши результаты соответствуют данным литературы, свидетельствующим о развитии НХЛ в среднем через 10-15 лет после выявления хронического вирусного гепатита [De Vita S., 2002; Agnello V., 2004; Bellentani S., 2005; Cocco P., 2008].

Таким образом, чем больше продолжительность вирусного гепатита, тем выше риск развития ДВКЛ [Gisbert J.P., 2003; Idilman R., 2004]. Полученные результаты позволяют предположить, что срок инфицирования вирусом гепатита (длительность заболевания) может рассматриваться как один из вероятных факторов риска в многоступенчатом этиопатогенетическом процессе развития ДВКЛ. Это согласуется с другими вирусными инфекциями, например инфекцией вирусом Эпштейн-барра, при которой также показана связь длительности инфекции с развитием опухолевого заболевания [Гурцевич В.Э., 2006; Engels E.A, 2007]. Развитие опухоли объясняется тем, что длительная антигенная стимуляция при вирусной инфекции создает благоприятные условия для трансформации лимфоцитов, повышает их пролиферацию и снижает апоптоз в лимфоидных клетках [Zignego A.L., 2007]. Это объясняет развитие рецидивов болезни у больных ДВКЛ с вирусной инфекцией, получивших полную ремиссию [Visco C., 2006], поскольку этим больным после противоопухолевой терапии не проводилась противовирусная терапия, то можно говорить о сохраняющейся антигенной стимуляции, которая могла привести в дальнейшем к развитию рецидива. Такое предположение возможно, поскольку у некоторых больных с агрессивными лимфомами возврат заболевания может иметь индолентный характер.

На основании длительности вирусной инфекции и встречаемых признаков трансформации ДВКЛ можно сделать предположение о существовании вирус-ассоциированной лимфомы и лимфомы с сопутствующим вирусным гепатитом. Развитие и течение опухоли при этих вариантах разное. Но чтобы говорить уверенно о вирус-ассоциированном заболевании необходимо это доказать, в частности с помощью определения маркеров вирусов гепатита в опухолевой ткани.

По данным различных эпидемиологических исследований, ДВКЛ имеет склонность к раннему поражению экстранодальных зон, причем экстранодальные локализации весьма разнообразны [Бабичева Л.Г., Поддубная И.В., 2006].

В нашей работе поражение селезенки у больных ДВКЛ с маркерами вируса гепатита С было в 37% случаев (15/41), что достоверно (р=0,02) чаще по сравнению с контрольной группой. Тогда как в группе больных ДВКЛ без вирусных маркеров частота поражения селезенки (8%) была схожа с другими литературными данными – 10-20% [Бабичева Л.Г., Поддубная И.В., 2006; Поддубная И.В., 2007].

Наши результаты согласуются с работой С. Visco et al. (2006), в которой показано, что наиболее частой экстранодальной локализацией у больных ДВКЛ с ВГС-инфекцией была селезенка – у 67% больных, на втором месте печень – у 34% больных [Visco C. et al., 2006]. В работе С. Besson (2006) также показана достоверно (р<0,001) более частая встречаемость поражения селезенки у ВГС-инфицированных больных. Высокая частота экстранодального поражения селезенки была отмечена также рядом исследователей у больных ДВКЛ с вирусной инфекцией [Takeshita M., 2005; Takeshita M., 2006; De Renzo A. et al., 2008]. Это косвенным образом отражает участие вируса гепатита С в этиопатогенезе ДВКЛ. Показано, что вирусная инфекция обуславливает длительную вирусную персистенцию не только в печени, но и в селезенке, тем самым, способствуя развитию опухоли в органе.

Важным неспецифическим лабораторным показателем, указывающим на наличие опухолевого заболевания, является фермент лактатдегидрогеназа (ЛДГ). По данным литературы более чем у половины больных ДВКЛ отмечается его повышенный уровень [Поддубная, 2007; ВОЗ 2008; Dunleavy K., 2009]. В нашем исследовании уровень ЛДГ был повышен во всех группах, но чаще всего это видно у больных с маркерами вирусных гепатитов (68%, 67% и 58%, в 1-ой, 2-ой и контрольной группах соответственно). При анализе литературы нами выявлены схожие данные. Так, С. Visco et al. (2006) в своей работе по изучению больных ДВКЛ с ВГС-инфекцией отмечал повышение ЛДГ у 62% больных [Visco C. et al., 2006]. Еще в двух исследованиях больных ДВКЛ с ВГС-инфекцией сообщается о схожих данных: С. Besson et al. (2006) показали повышение ЛДГ у 76% больных; N. Tomita et al. (2003) показали повышение ЛДГ у 77% больных [Besson C. et al., 2006; Tomita N. et al., 2003]. Повышенный уровень ЛДГ у больных ДВКЛ с маркерами вирусных гепатитов формируется из двух составляющих, одна из них связана с наличием вирусного поражения печени, другая наличием лимфомы.

Вследствие этого, применение ЛДГ как маркера опухолевой активности затруднительно у этих больных, т.к. ЛДГ может повышаться из-за печеночных изоформ (ЛДГ-4, ЛДГ-5), которые обычно высвобождаются при гепатите, и тем самым, создают запутывающий эффект (приводя к увеличению суммарного значения ЛДГ). Подтверждает это заключение и тот факт, что ЛДГ чаще всего был повышен у наших больных с высокими значениями печеночных аминотрансфераз. Поэтому, прогностическая ценность международного прогностического индекса, как показателя включающего в себя ЛДГ, у больных ДВКЛ с маркерами вирусных гепатитов не видится достаточной в оценке риска раннего прогрессирования.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома является агрессивным, но потенциально излечимым с помощью полихимиотерапии заболеванием [Поддубная И.В., 2007]. Химиотерапевтический режим R±СНОР рассматривается как «золотой стандарт» в последние годы.

При анализе эффективности лечения первой линии терапии нами показано, что частота полных ремиссий больше у больных ДВКЛ без вирусных маркеров (56%, 67% и 75%, в 1-ой, 2-ой и контрольной группах соответственно) (рис.5). Число частичных ремиссий приблизительно равно (10%, 11% и 8%, в 1-ой, 2-ой и контрольной группах, соответственно). Тем самым общий клинический ответ был хуже у больных ДВКЛ с вирусными маркерами (66%, 78% и 83%, в 1-ой, 2-ой и контрольной группах соответственно). Однако, эти результаты не показали статистической достоверности (p>0,05).

Полученные результаты отражают худший прогноз у больных ДВКЛ с маркерами вирусных гепатитов, особенно это заметно в группе больных ДВКЛ с маркерами ВГС.

Причины плохого ответа на противоопухолевую терапию могут быть объяснены многими причинами. Например, особенностями морфологического варианта, т.к. чаще встречаются признаки трансформации в ДВКЛ, которая является плохим прогностическим признаком [Османов, 2007]. Также плохой ответ был частично связан со снижением доз химиопрепаратов и удлинением интервалов между циклами, т.к. у больных с вирусными маркерами были проявления синдрома печеночного цитолиза и врачи боялись фульминантного течения гепатита, который описан у этих больных в литературе [Vento S., 2002]. Частично плохой ответ можно объяснить малым добавлением ритуксимаба в терапию этих больных, только у 5 больных (12%) 1-ой группы и у одного больного (6%) 2-ой группы, в контрольной группе ритуксимаб использовали у 10 больных (17%). Незначительное назначение ритуксимаба обусловлено было опасностью реактивации вирусной инфекции и развитием фульминантного гепатита, эти случаи описаны в литературе [Dervite I., 2001; Law J.K., 2005; Aksoy, 2007; Yang S.H., 2007]. Также возможно необходимо было интенсифицировать сопроводительную терапию, что делалось только при развитии выраженного синдрома печеночного цитолиза, который способствовал затягиванию перерывов в лечении.

Эффективность повторного лечения заметно ниже первичного. Во многом она зависит от результатов предыдущей терапии, срока наступления рецидива, длительности и полноты ремиссии. При рецидивах, особенно первых, можно получить повторные ремиссии у 70-80% больных, из них у 30-35% - полные. Преодолеть же первичную резистентность довольно трудно: ремиссии удается получить лишь у 1/3 больных и из них лишь в 8-10% случаев – полные [Поддубная И.В., 2007].

По результатам нашей работы эффективность первой линии терапии хуже у больных ДВКЛ с вирусными маркерами, особенно у больных ДВКЛ с маркерами ВГС. Это потребовало назначения второй линии терапии - у 61%, 44% и 46% больных, в 1-ой, 2-ой и контрольной группах соответственно.

Pages:     | 1 || 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»